Bahan aktif: Strontium (strontium ranelate)
OSSEOR 2 g butiran untuk penggantungan oral
Petunjuk Mengapa Osseor digunakan? Untuk apa itu?
OSSEOR adalah ubat yang digunakan untuk merawat osteoporosis yang teruk:
- pada wanita pascamenopause,
- pada lelaki dewasa,
berisiko tinggi patah tulang, yang tidak mungkin menggunakan rawatan alternatif. Pada wanita pascamenopause, strontium ranelate mengurangkan risiko patah tulang belakang dan pinggul.
Osteoporosis
Tubuh secara berterusan menghancurkan tulang lama dan membentuk tulang baru.Dalam kes osteoporosis, tubuh merosakkan lebih banyak tulang daripada yang terbentuk, sehingga secara beransur-ansur kehilangan tulang berlaku dan tulang menjadi lebih kurus dan lebih rapuh, ia berlaku terutama pada wanita setelah menopaus.
Ramai orang dengan osteoporosis tidak mempunyai simptom dan mungkin tidak mengetahui bahawa anda menghidap osteoporosis. Walau bagaimanapun, osteoporosis cenderung kepada patah tulang (patah tulang) terutamanya di tulang belakang, pinggul dan pergelangan tangan.
Bagaimana OSSEOR berfungsi
OSSEOR, yang mengandungi bahan aktif strontium ranelate, tergolong dalam kumpulan ubat yang digunakan untuk merawat penyakit tulang.
OSSEOR mengurangkan pemusnahan tulang dan merangsang pembinaan semula tulang, sehingga mengurangkan risiko patah tulang. Tulang baru yang terbentuk mempunyai kualiti normal.
Kontraindikasi Apabila Osseor tidak boleh digunakan
Jangan ambil OSSEOR
- jika anda alah kepada strontium ranelate atau bahan OSSEOR lain (disenaraikan dalam bahagian 6).
- jika anda pernah atau pernah mengalami trombosis (contohnya, mempengaruhi saluran darah di kaki atau paru-paru).
- jika anda tidak bergerak secara kekal atau untuk jangka masa tertentu, seperti jika anda berada di kerusi roda, atau jika anda berada di tempat tidur atau jika anda perlu menjalani pembedahan atau jika anda dalam pemulihan selepas operasi. Risiko trombosis vena (trombosis di kaki atau paru-paru) mungkin lebih tinggi dengan imobilisasi yang berpanjangan.
- jika anda mengetahui penyakit jantung iskemia, atau penyakit serebrovaskular, misalnya. jika anda telah didiagnosis dengan serangan jantung, strok, atau serangan iskemia sementara (pengurangan sementara aliran darah ke otak; juga dikenal sebagai "stroke mini"), angina, atau penyumbatan saluran darah di jantung atau otak .
- jika anda mempunyai atau mempunyai masalah dengan peredaran darah anda (penyakit arteri perifer) atau jika anda pernah menjalani pembedahan pada arteri di kaki anda.
- jika anda mempunyai tekanan darah tinggi yang tidak dikawal dengan rawatan.
Langkah berjaga-jaga untuk penggunaan Apa yang perlu anda ketahui sebelum mengambil Osseor
Bercakap dengan doktor atau ahli farmasi anda sebelum mengambil OSSEOR:
- jika anda berisiko menghidap penyakit jantung; ini termasuk tekanan darah tinggi, kolesterol tinggi, diabetes, merokok - jika anda berisiko terkena trombosis
- jika anda menghidap penyakit buah pinggang yang teruk.
Doktor anda akan menilai keadaan jantung dan saluran darah anda secara berkala, biasanya setiap 6 hingga 12 bulan, sepanjang tempoh rawatan dengan OSSEOR.
Semasa rawatan, jika berlaku reaksi alergi (seperti pembengkakan muka, lidah atau tekak, kesukaran bernafas atau menelan, ruam kulit), anda harus segera berhenti mengambil OSSEOR dan menghubungi doktor anda (lihat bahagian 4).
Ruam kulit yang berpotensi mengancam nyawa (Stevens-Johnson Syndrome (SJS), nekrolisis epidermis toksik dan reaksi hipersensitiviti teruk (DRESS)) telah dilaporkan dengan penggunaan OSSEOR.
Risiko terbesar kejadian reaksi kulit yang teruk adalah dalam beberapa minggu pertama rawatan untuk sindrom Stevens-Johnson dan nekrolisis epidermis toksik dan umumnya sekitar 3-6 minggu untuk DRESS.
Sekiranya anda mengalami ruam atau gejala kulit yang serius (lihat bahagian 4), berhenti mengambil OSSEOR, segera hubungi doktor anda dan laporkan bahawa anda mengambil ubat ini.
Sekiranya anda pernah mengalami sindrom Stevens-Johnson, nekrolisis epidermis toksik atau DRESS semasa menggunakan OSSEOR, anda tidak boleh memulakan rawatan dengan OSSEOR.
Sekiranya anda berketurunan Asia, berbincanglah dengan doktor anda sebelum mengambil OSSEOR kerana anda mungkin mempunyai risiko reaksi kulit yang lebih tinggi.
Kanak-kanak dan remaja
OSSEOR tidak bertujuan untuk digunakan pada kanak-kanak dan remaja (berumur kurang dari 18 tahun).
Interaksi Dadah atau makanan mana yang boleh mengubah kesan Osseor
Ubat-ubatan lain dan OSSEOR
Beritahu doktor atau ahli farmasi anda jika anda mengambil, baru-baru ini mengambil atau mungkin mengambil ubat lain.
Berhenti mengambil OSSEOR jika anda perlu mengambil tetrasiklin oral seperti doxycycline atau quinolones seperti ciprofloxacin (dua jenis antibiotik). Anda boleh memulakan semula OSSEOR setelah selesai mengambil antibiotik ini. Sekiranya anda tidak pasti, tanya doktor atau ahli farmasi anda. anda mengambil ubat-ubatan yang mengandungi kalsium, biarkan sekurang-kurangnya 2 jam berlalu sebelum mengambil OSSEOR. Sekiranya anda mengambil antasid (ubat-ubatan untuk melegakan pedih ulu hati), ambil sekurang-kurangnya 2 jam setelah mengambil OSSEOR. Sekiranya ini tidak mungkin, pengambilan dua ubat secara serentak boleh diterima.
Sekiranya perlu untuk menguji tahap kalsium dalam darah atau air kencing, anda mesti memberitahu makmal bahawa anda mengambil OSSEOR, kerana mungkin mengganggu beberapa kaedah ujian.
OSSEOR dengan makanan dan minuman
Makanan, susu dan turunannya mengurangkan penyerapan strontium ranelate. Adalah disyorkan untuk mengambil OSSEOR dalam selang waktu antara makanan, lebih baik pada waktu tidur, sekurang-kurangnya dua jam setelah mengambil makanan, susu dan derivatif susu. Atau suplemen kalsium.
Amaran Penting untuk mengetahui bahawa:
Kehamilan dan penyusuan
Jangan mengambil OSSEOR semasa mengandung atau semasa anda menyusu. Sekiranya pengambilan secara tidak sengaja semasa mengandung atau menyusu, hentikan pengambilan ubat dengan segera dan maklumkan kepada doktor anda.
Memandu dan menggunakan mesin
OSSEOR tidak mungkin mempengaruhi kemampuan memandu atau menggunakan mesin.
OSSEOR mengandungi aspartam (E951):
Sekiranya anda menghidapi fenilketonuria (gangguan metabolisme yang diwariskan), berjumpa dengan doktor anda sebelum mula mengambil ubat ini.
Dos, Kaedah dan Masa Pentadbiran Cara menggunakan Osseor: Posologi
Rawatan hanya boleh dimulakan oleh doktor yang berpengalaman dalam rawatan osteoporosis.
Sentiasa minum ubat ini sama seperti yang diberitahu oleh doktor atau ahli farmasi anda. Sekiranya ragu-ragu, berjumpa dengan doktor atau ahli farmasi anda.
OSSEOR adalah untuk penggunaan oral. Dos yang disyorkan adalah satu sachet 2g sehari.
Dianjurkan untuk mengambil OSSEOR pada waktu tidur, sebaiknya sekurang-kurangnya 2 jam selepas makan malam. Anda juga boleh tidur sebaik sahaja mengambil OSSEOR jika anda mahu.
Ambil butiran yang terdapat di dalam sachet setelah dimasukkan ke dalam suspensi dalam gelas yang mengandungi sekurang-kurangnya 30 ml air (kira-kira satu pertiga dari gelas standard) (lihat arahan di bawah). OSSEOR boleh berinteraksi dengan susu dan turunannya; oleh itu Penting bahawa OSSEOR hanya dicampurkan dengan air untuk memastikan ubat itu berfungsi dengan betul.
- Tuangkan butiran dari sachet ke dalam gelas;
- Masukkan air;
- Kacau sehingga butiran benar-benar tersebar di dalam air.
Minum segera. Jangan biarkan lebih dari 24 jam berlalu sebelum minum penggantungan. Sekiranya atas sebab tertentu anda tidak dapat mengambil ubat itu dengan segera, ingatlah untuk mencampurkannya semula sebelum minum.
Doktor anda mungkin menasihati anda untuk mengambil suplemen kalsium dan vitamin D sebagai tambahan kepada OSSEOR. Jangan mengambil makanan tambahan kalsium pada waktu tidur, bersamaan dengan OSSEOR.
Doktor anda akan memberitahu anda berapa lama untuk terus mengambil OSSEOR. Rawatan untuk osteoporosis biasanya memerlukan masa yang lama. Penting untuk terus mengambil OSSEOR selagi doktor menetapkannya.
Overdosis Apa yang perlu dilakukan jika anda mengambil terlalu banyak Osseor
Sekiranya anda mengambil lebih banyak OSSEOR daripada yang sepatutnya
Sekiranya anda mengambil lebih banyak sachet OSSEOR daripada yang ditetapkan oleh doktor anda, sila beritahu doktor atau ahli farmasi anda. Mereka mungkin menasihati anda untuk minum susu atau mengambil antasid untuk mengurangkan penyerapan bahan aktif.
Sekiranya anda terlupa mengambil OSSEOR
Jangan mengambil dos berganda untuk menebus dos yang dilupakan. Cukup ambil dos seterusnya pada masa yang ditetapkan.
Sekiranya anda berhenti mengambil OSSEOR
Penting untuk terus mengambil OSSEOR selama yang ditetapkan oleh doktor anda. OSSEOR hanya boleh merawat osteoporosis yang teruk jika diambil secara berterusan. Sekiranya anda mempunyai pertanyaan lebih lanjut mengenai penggunaan ubat ini, tanyakan kepada doktor atau ahli farmasi anda.
Kesan Sampingan Apakah kesan sampingan dari Osseor
Seperti semua ubat, ubat ini boleh menyebabkan kesan sampingan, walaupun tidak semua orang mendapatnya.
Berhenti mengambil OSSEOR dan beritahu doktor anda sekiranya terdapat kesan sampingan berikut:
Biasa (boleh mempengaruhi sehingga 1 dari 10 pesakit):
- Serangan jantung: Sakit mendadak di dada yang boleh meluas ke lengan kiri, rahang, perut, punggung dan / atau bahu. Gejala lain mungkin: loya / muntah, berpeluh, sesak nafas, berdebar-debar, keletihan (melampau) dan / atau pening. Pada pesakit yang berisiko tinggi untuk penyakit jantung, serangan jantung dapat terjadi dengan frekuensi yang sama. Sekiranya anda pesakit berisiko tinggi, doktor anda tidak akan menetapkan OSSEOR.
- Pembekuan darah di urat (trombosis): sakit, kemerahan, bengkak kaki, sakit dada secara tiba-tiba atau kesukaran bernafas.
Jarang (boleh mempengaruhi sehingga 1 dari 1,000 pesakit):
- Tanda-tanda reaksi hipersensitiviti teruk (DRESS): pada mulanya sebagai gejala seperti selesema dan ruam pada wajah, kemudian ruam yang meluas dengan suhu tinggi (tidak biasa), peningkatan tahap enzim hati yang terdapat dalam ujian darah (tidak biasa), meningkatkan jenis putih tertentu sel darah (eosinofilia) (jarang) dan kelenjar getah bening yang membesar (tidak biasa).
Sangat jarang berlaku (boleh mempengaruhi sehingga 1 dari 10,000 pesakit):
- Tanda-tanda ruam kulit yang berpotensi mengancam nyawa (sindrom Stevens-Johnson, nekrolisis epidermis toksik): Pada mulanya sebagai tompok-tompok seperti kemerah-merahan atau tompok-tompok bulat selalunya terdapat lepuh pusat di batang. Tanda-tanda tambahan mungkin termasuk ulserasi mulut, tekak, hidung, alat kelamin dan konjungtivitis (mata bengkak dan merah). Ruam kulit yang berpotensi mengancam nyawa ini sering disertai dengan gejala seperti selesema. Ruam boleh melepuh di seluruh badan atau mengelupas kulit.
Kesan sampingan lain yang mungkin
Sangat biasa (boleh mempengaruhi lebih dari 1 dari 10 orang): Gatal-gatal, gatal-gatal, ruam kulit, angioedema (seperti bengkak muka, lidah atau tekak, kesukaran bernafas atau menelan), sakit pada tulang, anggota badan, otot dan / atau pada sendi, kekejangan otot.
Biasa: Muntah, sakit perut, refluks, gangguan pencernaan, sembelit, perut kembung, sukar tidur, radang hati (hepatitis), bengkak anggota badan, hiperaktif bronkus (gejala termasuk mengi, sesak nafas dan batuk), peningkatan tahap otot enzim (kreatin fosfokinase). Mual, cirit-birit, sakit kepala, eksim, gangguan ingatan, pengsan, kesemutan, pening, vertigo. Walau bagaimanapun, kesan ini ringan dan sementara, dan biasanya tidak memerlukan penghentian rawatan. Beritahu doktor anda jika ada kesan sampingan ini yang menyusahkan atau berterusan.
Tidak biasa (boleh mempengaruhi hingga 1 dari 100 orang): Kejang, kerengsaan mukosa mulut (seperti ulser mulut dan radang gusi), keguguran rambut, kekeliruan, merasa sakit, mulut kering, kerengsaan kulit.
Jarang: Pengurangan pengeluaran sel darah di sumsum tulang. Sekiranya anda telah menghentikan terapi kerana reaksi hipersensitiviti, anda tidak boleh memulakan semula OSSEOR.
Melaporkan kesan sampingan
Sekiranya anda mendapat kesan sampingan, berbincanglah dengan doktor atau ahli farmasi anda. Ini termasuk kemungkinan kesan sampingan yang tidak disenaraikan dalam risalah ini. Anda juga boleh melaporkan kesan sampingan secara langsung melalui sistem pelaporan nasional yang disenaraikan dalam Lampiran V. Dengan melaporkan kesan sampingan, anda dapat membantu memberikan lebih banyak maklumat mengenai keselamatan ubat ini.
Tamat Tempoh dan Pengekalan
Jauhkan ubat ini dari pandangan dan jangkauan kanak-kanak.
Jangan gunakan ubat ini selepas tarikh luput yang tertera pada kadbod dan sachet setelah perkataan EXP. Tarikh luput merujuk pada hari terakhir bulan itu. Setelah disusun semula dalam air, penggantungannya stabil selama 24 jam.
Walau bagaimanapun, disyorkan untuk meminum suspensi sebaik sahaja disiapkan (lihat bahagian 3). Ubat ini tidak memerlukan syarat penyimpanan khas.
Jangan buang ubat melalui air buangan atau sampah rumah. Tanya ahli farmasi anda bagaimana membuang ubat yang tidak lagi anda gunakan. Ini akan membantu melindungi alam sekitar.
Bentuk komposisi dan farmaseutikal
Apa yang terkandung dalam OSSEOR
- Bahan aktifnya adalah strontium ranelate. Setiap sachet mengandungi 2 g strontium ranelate.
- Bahan-bahan lain adalah aspartam (E 951), maltodextrin, manitol (E 421).
Penerangan tentang rupa OSSEOR dan kandungan peknya
OSSEOR terdapat dalam sachet yang mengandungi butiran kuning untuk penggantungan oral. OSSEOR dibekalkan dalam pek 7, 14, 28, 56, 84 atau 100 sachet. Tidak semua saiz pek boleh dipasarkan.
Risalah Pakej Sumber: AIFA (Badan Perubatan Itali). Kandungan yang diterbitkan pada Januari 2016. Maklumat yang ada mungkin tidak terkini.
Untuk mempunyai akses ke versi paling terkini, disarankan untuk mengakses laman web AIFA (Badan Perubatan Itali). Penafian dan maklumat berguna.
01.0 NAMA PRODUK PERUBATAN
GRANULATE OSSEOR 2G UNTUK PENGGANTUNGAN LISAN
Product Produk ubat tertakluk kepada pemantauan tambahan. Ini akan membolehkan pengenalan maklumat keselamatan baru dengan cepat. Para profesional penjagaan kesihatan diminta untuk melaporkan sebarang reaksi buruk yang disyaki. Lihat bahagian 4.8 untuk maklumat mengenai cara melaporkan reaksi buruk.
02.0 KOMPOSISI KUALITATIF DAN KUANTITATIF
Setiap sachet mengandungi 2 g strontium ranelate.
Eksipien dengan kesan yang diketahui:
setiap sachet juga mengandungi 20 mg aspartam (E 951)
Untuk senarai lengkap eksipien, lihat bahagian 6.1.
03.0 BORANG FARMASI
Butiran untuk penggantungan oral
Butiran kuning
04.0 MAKLUMAT KLINIKAL
04.1 Petunjuk terapeutik
Rawatan osteoporosis yang teruk:
• pada wanita pascamenopause,
• pada lelaki dewasa,
berisiko tinggi patah tulang, yang mana rawatan dengan ubat-ubatan lain yang diluluskan untuk rawatan osteoporosis tidak mungkin berlaku, misalnya, kerana kontraindikasi atau intoleransi.
Pada wanita pascamenopause, strontium ranelate mengurangkan risiko patah tulang belakang dan pinggul (lihat bahagian 5.1).
Keputusan untuk menetapkan strontium ranelate harus berdasarkan penilaian risiko keseluruhan pesakit (lihat bahagian 4.3 dan 4.4).
04.2 Posologi dan kaedah pentadbiran
Rawatan hanya boleh dimulakan oleh doktor yang berpengalaman dalam rawatan osteoporosis.
Dos
Dos yang disyorkan adalah satu sachet 2 g sekali sehari untuk pentadbiran oral.
Kerana sifat keadaan yang dirawat, strontium ranelate bertujuan untuk penggunaan jangka panjang.
Penyerapan strontium ranelate dikurangkan dari makanan, susu dan turunannya dan, oleh itu, OSSEOR harus diberikan di antara waktu makan. Kerana penyerapannya yang perlahan, OSSEOR harus diambil pada waktu tidur, lebih baik sekurang-kurangnya dua jam selepas makan (lihat bahagian 4.5 dan 5.2).
Pesakit yang dirawat dengan strontium ranelate harus mengambil suplemen vitamin D dan kalsium jika pengambilan makanan mereka tidak mencukupi.
Pesakit warga tua
Keberkesanan dan keselamatan strontium ranelate telah ditunjukkan dalam sampel besar lelaki dewasa dan wanita pascamenopause dari semua peringkat umur (sehingga 100 tahun semasa dimasukkan) dengan osteoporosis. Tidak diperlukan penyesuaian dos berkaitan dengan usia.
Pesakit dengan kekurangan buah pinggang
Strontium ranelate tidak digalakkan pada pesakit dengan kekurangan buah pinggang yang teruk (pelepasan kreatinin kurang dari 30 ml / min) (lihat bahagian 4.4 dan 5.2). Tidak diperlukan penyesuaian dos pada pesakit dengan kekurangan buah pinggang ringan hingga sederhana (pelepasan kreatinin 30 - 70 ml / min) (lihat bahagian 4.4 dan 5.2).
Pesakit dengan kekurangan hepatik
Tidak diperlukan penyesuaian dos pada pesakit dengan kekurangan hati (lihat bahagian 5.2).
Populasi kanak-kanak
Keselamatan dan keberkesanan OSSEOR pada kanak-kanak berumur di bawah 18 tahun belum dapat dipastikan. Data tidak tersedia.
Kaedah pentadbiran
Untuk penggunaan oral
Butiran sachet harus diambil setelah digantung dalam gelas yang berisi minimum 30 ml air (kira-kira sepertiga dari gelas biasa).
Walaupun kajian penggunaan menunjukkan bahawa strontium ranelate tetap stabil dalam penggantungan selama 24 jam selepas penyediaan, penggantungan tersebut harus diminum sebaik sahaja disiapkan.
04.3 Kontraindikasi
• Hipersensitiviti terhadap bahan aktif atau salah satu daripada eksipien yang disenaraikan dalam bahagian 6.1.
• Tromboembolisme vena semasa atau sebelumnya, termasuk trombosis urat dalam dan emboli paru.
• Imobilisasi sementara atau kekal kerana pembedahan atau tinggal lama di ranjang.
• Sejarah penyakit jantung iskemia, penyakit arteri periferal dan / atau penyakit serebrovaskular yang telah ditetapkan, semasa atau sebelumnya.
• Hipertensi yang tidak terkawal.
04.4 Amaran khas dan langkah berjaga-jaga yang sesuai untuk digunakan
Kejadian jantung iskemia
Dalam analisis gabungan ujian klinikal rawak terkawal plasebo pada pesakit osteoporotik pascamenopause, peningkatan ketara dalam infark miokard diperhatikan pada pesakit yang dirawat dengan OSSEOR berbanding dengan yang dirawat dengan plasebo (lihat bahagian 4.8).
Pesakit harus dinilai untuk risiko kardiovaskular sebelum memulakan rawatan.
Pesakit dengan faktor risiko yang signifikan untuk kejadian kardiovaskular (contohnya hipertensi, hiperlipidemia, diabetes mellitus, merokok) hanya boleh dirawat dengan strontium ranelate setelah dipertimbangkan dengan teliti (lihat bahagian 4.3 dan 4.8).
Semasa rawatan dengan OSSEOR, risiko kardiovaskular ini harus dipantau secara berkala, biasanya setiap 6-12 bulan.
Rawatan harus dihentikan jika pesakit mengalami penyakit jantung iskemia, penyakit arteri periferal, penyakit serebrovaskular atau jika hipertensi tidak dikendalikan (lihat bahagian 4.3).
Tromboemboli vena
Dalam kajian terkawal plasebo fasa III, rawatan dengan strontium ranelate dikaitkan dengan peningkatan kejadian tromboemboli vena (VTE) tahunan, termasuk embolisme paru (lihat bahagian 4.8). Punca kenaikan ini tidak diketahui. OSSEOR dikontraindikasikan pada pesakit dengan tromboemboli vena sebelumnya (lihat bahagian 4.3) dan harus digunakan dengan berhati-hati pada pesakit yang berisiko VTE.
Semasa rawatan pesakit yang berusia lebih dari 80 tahun berisiko VTE, keperluan untuk rawatan lanjutan dengan OSSEOR harus dinilai semula. Rawatan dengan OSSEOR harus dihentikan secepat mungkin sekiranya berlaku penyakit atau keadaan yang menyebabkan imobilisasi (lihat bahagian 4.3) dan langkah pencegahan yang sesuai harus diambil.Terapi tidak boleh dilanjutkan sehingga keadaan yang menyebabkan imobilisasi tidak dapat diselesaikan dan pesakit benar-benar bergerak. Apabila VTE berlaku, OSSEOR harus dihentikan.
Gunakan pada pesakit dengan kekurangan buah pinggang
Sekiranya tidak ada data keselamatan tulang pada pesakit dengan kekurangan buah pinggang yang teruk yang menerima strontium ranelate, OSSEOR tidak digalakkan pada pesakit dengan pelepasan kreatinin kurang dari 30 ml / min. (lihat bahagian 5.2). Sesuai dengan amalan klinikal yang baik, pemantauan fungsi ginjal secara berkala dianjurkan pada pasien dengan gagal ginjal kronik. Kesinambungan terapi OSSEOR pada pesakit yang mengalami kekurangan buah pinggang yang teruk harus dinilai secara individu.
Reaksi kulit
Reaksi kulit yang mengancam nyawa (Stevens-Johnson Syndrome (SJS), nekrolisis epidermis toksik (NET) dan ruam ubat dengan eosinofilia dan gejala sistemik (DRESS)) telah dilaporkan semasa penggunaan OSSEOR.
Pesakit harus dimaklumkan mengenai tanda dan gejala dan dipantau dengan teliti untuk reaksi kulit. Risiko kejadian SJS atau NET paling besar adalah dalam beberapa minggu pertama rawatan dan dalam 3-6 minggu untuk DRESS.
Sekiranya tanda-tanda dan gejala SJS atau NET (mis., Ruam kulit progresif sering dengan lesi lepuh dan mukosa) atau DRESS (mis. Ruam, demam, eosinofilia dan penglibatan sistemik (mis. Adenopati, hepatitis, nefropati dan penyakit paru-paru) berlaku interstisial), rawatan dengan OSSEOR harus dihentikan segera.
Hasil terbaik dalam pengurusan SJS, NET atau DRESS diperolehi berikutan diagnosis awal dan penghentian segera sebarang ubat yang disyaki. Penghentian rawatan awal dikaitkan dengan prognosis yang lebih baik. Gambaran klinikal DRESS diselesaikan dalam kebanyakan kes dengan penghentian rawatan OSSEOR dan permulaan terapi kortikosteroid apabila perlu. Pemulihan mungkin lambat dan dalam beberapa kes kekambuhan sindrom telah dilaporkan setelah penghentian terapi kortikosteroid.
Pada pesakit yang mengalami SJS, NET atau DRESS dengan penggunaan OSSEOR, terapi dengan OSSEOR tidak boleh dimulakan lagi.
Yang lebih tinggi, walaupun masih jarang berlaku, kejadian reaksi hipersensitiviti termasuk ruam kulit, SJS atau NET telah dilaporkan pada pesakit keturunan Asia.
Interaksi dengan ujian makmal
Strontium mengganggu kaedah kolorimetri untuk menentukan kepekatan kalsium dalam darah dan kencing. Oleh itu, dalam amalan klinikal, kaedah spektrometri pelepasan atom plasma yang digabungkan secara induktif atau kaedah spektrometri penyerapan atom mesti digunakan untuk memastikan penilaian kepekatan kalsium darah dan kencing yang tepat.
Eksipien
OSSEOR mengandungi aspartam, sumber fenilalanin, yang boleh membahayakan pesakit dengan fenilketonuria.
04.5 Interaksi dengan produk ubat lain dan bentuk interaksi lain
Makanan, susu dan turunannya, serta produk ubat yang mengandungi kalsium dapat mengurangkan ketersediaan bio strontium ranelate sekitar 60 - 70%. Oleh itu, pentadbiran OSSEOR dan produk ini harus dipisahkan sekurang-kurangnya dua jam (lihat bahagian 4.2 dan 5.2).
Oleh kerana kation divalen dapat membentuk kompleks yang tidak dapat diserap dengan tetrasiklin oral (mis. Doxycycline) dan antibiotik quinolone (mis. Ciprofloxacin) pada tahap gastrointestinal, pemberian bersama strontium ranelate dengan produk ubat ini tidak digalakkan. Sebagai langkah pencegahan, OSSEOR harus dihentikan semasa rawatan dengan tetrasiklin oral atau antibiotik quinolone.
Kajian klinikal dalam vivo pada interaksi ubat telah menunjukkan bahawa pengambilan aluminium dan magnesium hidroksida, dalam dua jam sebelum atau pada masa yang sama dengan strontium ranelate, menyebabkan sedikit penurunan penyerapan strontium ranelate (penurunan 20-25% dalam AUC), sementara penyerapannya tetap tidak berubah ketika antasid diberikan dua jam selepas strontium ranelate. Oleh itu, lebih baik mengambil antasid sekurang-kurangnya dua jam selepas mengambil OSSEOR. Walau bagaimanapun, kerana disyorkan untuk mengambil OSSEOR pada waktu tidur ketika jadual dos ini tidak berlaku. , penggunaan bersama boleh diterima.
Tidak ada interaksi yang diperhatikan dengan suplemen vitamin D oral.
Dalam ujian klinikal, tidak ada interaksi klinikal, atau peningkatan yang signifikan dalam tahap strontium darah, telah ditunjukkan dengan produk perubatan yang, dalam praktik semasa, biasanya diresepkan bersamaan dengan OSSEOR, termasuk: ubat anti-radang bukan steroid (termasuk asid asetilsalisilat) , anilides (seperti paracetamol), penyekat H2 dan perencat pam proton, diuretik, digoxin dan glikosida jantung, nitrat organik dan vasodilator lain untuk penyakit jantung, penyekat saluran kalsium, penyekat beta, perencat ACE, antagonis angiotensin II, selektif beta-2- agonis reseptor adrenergik, antikoagulan oral, perencat agregasi platelet, statin, fibrat dan derivatif benzodiazepin.
04.6 Kehamilan dan penyusuan
Kehamilan
Data dari penggunaan strontium ranelate pada wanita hamil tidak tersedia. Kajian haiwan menunjukkan, pada dos yang tinggi, kesan tulang yang dapat diterbalikkan pada keturunan tikus dan arnab yang dirawat semasa kehamilan (lihat bahagian 5.3). Sekiranya OSSEOR diambil secara tidak sengaja semasa kehamilan, rawatan harus dihentikan.
Masa makan
Data fisiko-kimia menunjukkan perkumuhan strontium ranelate dalam susu ibu. OSSEOR tidak boleh digunakan semasa menyusui.
Kesuburan
Tiada kesan terhadap kesuburan lelaki dan wanita dalam kajian haiwan.
04.7 Kesan terhadap kemampuan memandu dan menggunakan mesin
Strontium ranelate tidak mempunyai atau tidak dapat mempengaruhi kemampuan memandu atau menggunakan mesin.
04.8 Kesan yang tidak diingini
Ringkasan profil keselamatan
OSSEOR telah dikaji dalam ujian klinikal yang melibatkan kira-kira 8,000 orang. Keselamatan jangka panjang dinilai dalam kajian fasa III pada wanita pascamenopause dengan osteoporosis yang dirawat sehingga 60 bulan dengan strontium ranelate 2 g / hari (n = 3,352) atau plasebo (n = 3,317). Umur rata-rata pada masa dimasukkan adalah 75 tahun dan 23% pesakit yang mendaftar adalah antara 80 hingga 100 tahun.
Dalam analisis gabungan percubaan terkawal plasebo secara rawak pada pesakit osteoporotik pascamenopause, reaksi buruk yang paling biasa adalah mual dan cirit-birit, yang biasanya dilaporkan pada permulaan rawatan, tanpa perbezaan yang ketara antara kumpulan pada peringkat kemudian. Penghentian terapi terutamanya disebabkan oleh loya.
Tidak ada perbezaan sifat tindak balas buruk antara kumpulan rawatan, tidak kira sama ada pesakit lebih muda atau lebih tua dari 80 tahun pada masa dimasukkan.
Jadual tindak balas buruk
Reaksi buruk berikut telah dilaporkan semasa ujian klinikal dan / atau semasa penggunaan strontium ranelate selepas pemasaran. Reaksi buruk disenaraikan di bawah, menggunakan konvensyen berikut: sangat biasa (≥1 / 10); biasa (≥1 / 100,
§ Kekerapan dalam ujian klinikal adalah serupa pada kumpulan ubat dan kumpulan plasebo.
* Dilaporkan jarang berlaku di negara-negara Asia.
# Untuk reaksi buruk yang tidak diperhatikan dalam ujian klinikal, had atas selang keyakinan 95% tidak lebih besar daripada 3 / X dengan X mewakili jumlah sampel keseluruhan dari semua ujian klinikal dan kajian yang berkaitan.
pecahan Muskuloskeletal> 3 kali ganda had atas julat normal. Dalam kebanyakan kes, nilai-nilai ini dinormalisasi secara spontan tanpa perubahan dalam terapi.
Penerangan mengenai tindak balas buruk yang dipilih
Tromboemboli vena
Dalam kajian fasa III, kejadian tahunan tromboembolisme vena (VTE) yang diperhatikan selama 5 tahun adalah lebih kurang 0.7% dengan risiko relatif 1.4 (95% CI = [1.0; 2, 0]) pada pesakit yang dirawat dengan strontium ranelate berbanding plasebo (lihat bahagian 4.4).
Infarksi miokardium
Dalam analisis gabungan ujian klinikal rawak terkawal plasebo pada pesakit osteoporotik pascamenopause, peningkatan ketara dalam infark miokard diperhatikan pada pesakit yang dirawat dengan strontium ranelate berbanding dengan pesakit yang diberi plasebo (1.7% berbanding dengan 1.1%), dengan risiko relatif 1.6 (95% CI = [1.07; 2.38]).
Melaporkan tindak balas buruk yang disyaki
Melaporkan tindak balas buruk yang disyaki berlaku setelah kebenaran produk ubat adalah penting kerana ia memungkinkan pemantauan berterusan terhadap keseimbangan manfaat / risiko produk ubat tersebut.Para profesional kesihatan diminta melaporkan sebarang reaksi buruk yang disyaki melalui sistem pelaporan nasional.
04.9 Overdosis
Gejala
Dalam kajian klinikal yang menilai pemberian berulang 4 g strontium ranelate setiap hari selama lebih dari 25 hari pada wanita pascamenopause yang sihat, toleransi yang baik dijumpai. Pemberian dos tunggal hingga 11 g pada sukarelawan lelaki muda yang sihat tidak menyebabkan gejala tertentu.
Pengurusan
Dari pemerhatian episod overdosis dalam ujian klinikal (hingga 4 g / hari untuk jangka masa maksimum 147 hari) tidak ada kesan yang relevan secara klinikal.
Pemberian susu atau antasid mungkin berguna untuk mengurangkan penyerapan bahan aktif.Jika berlaku overdosis yang besar, kemungkinan mendorong muntah untuk menghilangkan bahan aktif yang tidak diserap dapat dipertimbangkan.
05.0 HARTA FARMAKOLOGI
05.1 Sifat farmakodinamik
Kumpulan farmakoterapi: Dadah untuk rawatan penyakit tulang - Ubat lain yang mempengaruhi struktur tulang dan mineralisasi, kod ATC: M05BX03
Mekanisme tindakan
In vitro, strontium ranelate:
- meningkatkan pembentukan tulang dalam kultur tisu tulang, serta replikasi prekursor osteoblas dan sintesis kolagen dalam kultur sel tulang;
- mengurangkan penyerapan semula tulang dengan mengurangkan pembezaan osteoklas dan aktiviti resorpsi mereka.
Ini menentukan pengimbangan semula perolehan tulang yang menyokong pembentukannya.
Kegiatan strontium ranelate telah ditunjukkan dalam beberapa kajian eksperimental. Khususnya, pada tikus utuh, strontium ranelate meningkatkan jisim tulang trabekular, jumlah dan ketebalan trabecula, yang mengakibatkan peningkatan kekuatan tulang.
Strontium terutamanya diserap pada permukaan kristal, dan hanya pada tahap yang terhad ia menggantikan kalsium dalam kristal apatit pada tulang yang baru terbentuk pada haiwan dan manusia yang dirawat. Strontium ranelate tidak mengubah ciri-ciri kristal tulang. Dalam biopsi tulang iliac crest yang diambil selepas rawatan dengan strontium ranelate 2 g / hari sehingga 60 bulan dalam kajian fasa III, tidak ada kesan buruk terhadap kualiti tulang atau mineralisasi.
Kesan gabungan pengagihan strontium dalam tulang (lihat bahagian 5.2) dan penyerapan sinar-x strontium yang lebih tinggi berbanding kalsium, menyebabkan peningkatan nilai densitometri tulang (BMD), diukur dengan absorptiometri foton sinar-dua ( DXA). Data yang ada menunjukkan bahawa faktor-faktor ini menyumbang kira-kira 50% dari perubahan yang diamati dalam BMD selama 3 tahun rawatan dengan OSSEOR 2 g / hari. Perkara ini harus diambil kira semasa menilai perubahan BMD semasa rawatan dengan OSSEOR. Dalam kajian fasa III, yang menunjukkan keberkesanan rawatan OSSEOR dalam mengurangkan patah tulang, OSSEOR meningkatkan BMD min dari penyertaan sebanyak kira-kira 4% setiap tahun pada vertebra lumbar dan 2% setiap tahun pada tahap vertebra lumbal. Leher femoral, yang mencapai , bergantung pada kajian, masing-masing dari 13 hingga 15% dan dari 5 hingga 6% selepas 3 tahun.
Dalam kajian fasa III, dibandingkan dengan plasebo, penanda biokimia pembentukan tulang (fosfatase alkali spesifik dan propeptida C-terminal prokollagen tipe I) meningkat dan penyerapan tulang (serum C-telopeptide dan pautan silang urin N-telopeptida) menurun dari bulan ketiga hingga tahun ketiga rawatan.
Sebagai tambahan kepada kesan farmakologi utama strontium ranelate, sedikit penurunan tahap kalsium serum dan hormon paratiroid (PTH), peningkatan kepekatan fosforus darah dan aktiviti fosfatase alkali total telah diperhatikan, tanpa akibat klinikal.
Keberkesanan klinikal
Osteoporosis didefinisikan sebagai BMD tulang belakang atau pinggul yang merupakan 2.5 atau lebih sisihan piawai lebih rendah daripada nilai min pada populasi normal muda. Beberapa faktor risiko dikaitkan dengan osteoporosis pascamenopause, termasuk jisim tulang rendah, kepadatan mineral tulang rendah, menopaus awal, merokok, dan riwayat keluarga osteoporosis. Akibat klinikal osteoporosis adalah patah tulang. Risiko patah tulang meningkat apabila bilangan faktor risiko meningkat.
Rawatan osteoporosis pascamenopause
Program kajian untuk menilai pengurangan patah tulang dengan OSSEOR terdiri daripada dua kajian terkawal plasebo fasa III: kajian SOTI dan kajian TROPOS. Kajian SOTI melibatkan 1.649 wanita pascamenopause dengan osteoporosis yang didokumentasikan (BMD lumbal rendah dan patah tulang belakang yang lazim) dan usia rata-rata 70 tahun. Kajian TROPOS melibatkan 5,091 wanita pascamenopause dengan osteoporosis (BMD leher femoral rendah dan sekurang-kurangnya satu patah tulang pada lebih daripada separuh pesakit) dan usia rata-rata 77 tahun. Bersama-sama, kajian SOTI dan TROPOS mendaftarkan 1,556 pesakit yang berusia lebih dari 80 tahun pada masa inklusi (23,1% daripada populasi kajian). Dalam kedua-dua kajian, selain terapi (2 g / hari strontium atau plasebo), pesakit mengambil makanan tambahan kalsium dan vitamin D yang mencukupi.
OSSEOR mengurangkan risiko relatif patah tulang belakang baru sebanyak 41% selama 3 tahun rawatan dalam kajian SOTI (jadual 1). Kesannya ketara bermula pada tahun pertama. Manfaat serupa ditunjukkan pada wanita dengan pelbagai patah tulang semasa pendaftaran. Berkenaan dengan fraktur vertebra klinikal (didefinisikan sebagai patah tulang yang berkaitan dengan sakit belakang dan / atau penurunan ketinggian badan sekurang-kurangnya 1 cm), risiko relatif dikurangkan sebanyak 38%. OSSEOR juga mengurangkan jumlah pesakit dengan "ketinggian badan yang berkurang" sekurang-kurangnya 1 cm berbanding plasebo. Penilaian kualiti hidup menggunakan skala QUALIOST tertentu, serta skor persepsi kesihatan umum dari skala SF-36 umum, menunjukkan faedah OSSEOR, berbanding plasebo.
Keberkesanan OSSEOR dalam mengurangkan risiko patah tulang belakang baru disahkan oleh kajian TROPOS, bahkan untuk pesakit osteoporotik tanpa patah kerapuhan, pada saat dimasukkan.
Analisis bersama terhadap kajian SOTI dan TROPOS menunjukkan bahawa, pada pesakit yang berusia lebih dari 80 tahun pada masa dimasukkan, OSSEOR mengurangkan risiko relatif patah tulang belakang baru sebanyak 32% selama 3 tahun rawatan (kejadian 19, 1% dengan strontium ranelate vs 26.5% dengan plasebo).
Dalam satu analisis selepasnya pesakit dalam kajian SOTI dan TROPOS dengan BMD vertebra lumbal dan / atau leher femoral pada rentang osteopenik pada masa kemasukan dan tanpa patah tulang biasa, tetapi dengan sekurang-kurangnya satu faktor risiko fraktur tambahan (N = 176), OSSEOR mengurangkan risiko fraktur vertebra pertama sebanyak 72% selama 3 tahun (kejadian fraktur vertebra 3.6% dengan strontium ranelate vs 12.0% dengan plasebo).
Analisis selepasnya dilakukan dalam subkumpulan pesakit TROPOS yang mempunyai kepentingan perubatan tertentu dan berisiko tinggi patah tulang [didefinisikan sebagai pesakit dengan leher femoral BMD T-skor ≤-3 SD (julat pengeluar yang sesuai dengan -2.4 SD menurut NHANES III) dan " umur> 74 tahun (n = 1,977, iaitu 40% daripada populasi kajian TROPOS)].
Dalam kumpulan ini, selama 3 tahun rawatan, OSSEOR mengurangkan risiko patah tulang pinggul sebanyak 36% berbanding plasebo (jadual 2).
Rawatan osteoporosis pada lelaki
Keberkesanan OSSEOR ditunjukkan pada lelaki dengan osteoporosis dalam kajian 2 tahun buta, terkawal plasebo, dengan analisis utama yang dilakukan setelah satu tahun pada 243 pesakit (populasi Niat untuk merawat, 161 pesakit yang dirawat dengan strontium ranelate) berisiko tinggi mengalami patah tulang (usia rata-rata 72,7 tahun; min BMD lumbal dengan skor -T -2,6; 28% patah tulang belakang yang lazim).
Semua pesakit mendapat makanan tambahan kalsium (1000 mg) dan vitamin D (800 IU) setiap hari.
Peningkatan secara signifikan dalam nilai BMD diperhatikan seawal 6 bulan dari awal rawatan dengan OSSEOR berbanding plasebo.
Peningkatan yang signifikan secara statistik dalam nilai BMD tulang belakang lumbal diperhatikan dalam tempoh 12 bulan, kriteria keberkesanan utama (E (SE) = 5.32%; 95% CI = [3.86; 6.79]: p menopaus.
Peningkatan yang signifikan secara statistik pada BMD leher femoral dan nilai BMD femur total diperhatikan (hlm
Populasi kanak-kanak
Agensi Ubat-ubatan Eropah telah mengetepikan kewajiban untuk menyerahkan hasil kajian dengan OSSEOR di semua subset populasi pediatrik dalam osteoporosis (lihat bahagian 4.2 untuk maklumat mengenai penggunaan pediatrik).
05.2 "Sifat farmakokinetik
Strontium ranelate terdiri daripada 2 atom strontium stabil dan molekul asid ranelic, komponen organik yang mewakili kompromi terbaik, dari segi berat molekul, farmakokinetik dan penerimaan produk ubat. Farmakokinetik strontium dan asam ranelik dinilai pada sukarelawan lelaki muda yang sihat, pada wanita pascamenopause yang sihat dan, semasa rawatan jangka panjang, pada lelaki dengan osteoporosis dan pada wanita dengan osteoporosis pascamenopause, termasuk orang tua.
Penyerapan, pengedaran, pengikatan asid ranelik dengan protein plasma adalah rendah kerana kekutuban yang tinggi. Tidak ada pengumpulan asid ranelik dan bukti metabolisme pada haiwan dan manusia.
Penyerapan
Ketersediaan bio mutlak strontium adalah 25% (julat 19-27%) selepas dos oral 2 g strontium ranelate. Kepekatan plasma maksimum dicapai 3-5 jam selepas dos tunggal 2 g.
Keadaan stabil dicapai setelah 2 minggu rawatan. Pengambilan strontium ranelate dengan kalsium atau makanan mengurangkan ketersediaan bio strontium sekitar 60 - 70%, berbanding dengan pemberian 3 jam selepas makan. Oleh kerana penyerapan strontium yang agak perlahan, pengambilan makanan dan kalsium sebelum dan sesudah mengambil OSSEOR harus dielakkan . Suplemen vitamin D oral tidak mengganggu pendedahan strontium.
Pembahagian
Strontium mempunyai isipadu pengedaran kira-kira 1 l / kg. Pengikatan strontium dengan protein plasma manusia rendah (25%) dan strontium mempunyai "pertalian tinggi untuk tisu tulang. Pengukuran kepekatan strontium dalam biopsi tulang iliaka crest pada pesakit yang dirawat sehingga 60 bulan dengan 2 g / hari strontium ranelate , menunjukkan bahawa kepekatan strontium dalam tulang dapat mencapai dataran tinggi setelah kira-kira 3 tahun rawatan Tidak ada data pesakit yang menunjukkan kinetik penghapusan strontium dari tulang setelah penghentian.
Biotransformasi
Sebagai kation divalent, strontium tidak dimetabolisme. Strontium ranelate tidak menghalang kompleks enzim sitokrom P450.
Penghapusan
Penghapusan strontium tidak bergantung pada masa dan dos. Waktu hayat strontium yang berkesan adalah kira-kira 60 jam. Ekskresi strontium berlaku melalui buah pinggang dan saluran gastrointestinal.Kelepasan plasma kira-kira 12 ml / min (CV 22%) dan pelepasan ginjalnya kira-kira 7 ml / min (CV 28%).
Farmakokinetik pada populasi tertentu
Pesakit warga tua
Data farmakokinetik populasi menunjukkan tidak ada hubungan antara usia dan pelepasan strontium pada populasi sasaran.
Kegagalan buah pinggang
Pada pesakit dengan gangguan ginjal sederhana hingga sederhana (pelepasan kreatinin 30-70 mL / min), pelepasan strontium menurun apabila pelepasan kreatinin menurun (kira-kira 30% penurunan dalam jarak pelepasan kreatinin 30 hingga 70 ml / min); ini menyebabkan peningkatan dalam tahap strontium plasma. Dalam kajian fasa III, 85% pesakit mempunyai pelepasan kreatinin antara 30 dan 70 ml / min, 6% kurang dari 30 ml / min untuk dimasukkan dan rata-rata pelepasan kreatinin adalah 50 ml / min. Oleh itu, tidak diperlukan penyesuaian dos pada pesakit dengan gangguan ginjal sederhana hingga sederhana. Tidak ada data farmakokinetik pada pesakit dengan gangguan ginjal yang teruk (pelepasan kreatinin
Kekurangan hepatik
Tidak ada data farmakokinetik pada pesakit dengan kekurangan hati.Oleh kerana sifat farmakokinetik strontium, tidak ada kesan yang diharapkan.
05.3 Data keselamatan praklinikal
Data bukan klinikal tidak menunjukkan bahaya khusus bagi manusia berdasarkan kajian konvensional mengenai farmakologi keselamatan, genotoksisiti, potensi karsinogenik.
Pada tikus, pemberian oral kronik strontium ranelate dosis tinggi mengakibatkan kelainan tulang dan gigi, yang terdiri terutamanya daripada patah tulang spontan dan mineralisasi yang tertunda, dapat diterbalikkan setelah penghentian rawatan. Kesan ini didapati dengan tahap strontium pada tulang 2-3 kali lebih tinggi daripada tahap yang dilihat pada manusia setelah rawatan berlangsung sehingga 3 tahun. Data mengenai pengumpulan rangka strontium ranelate dalam pendedahan jangka panjang adalah terhad.
Kajian ketoksikan perkembangan telah menyebabkan keabnormalan tulang dan gigi pada keturunan tikus dan arnab (contohnya tunduk tulang panjang dan tulang rusuk bergelombang). Kesan-kesan ini dapat dibalikkan 8 minggu setelah menghentikan rawatan.
Penilaian Risiko Alam Sekitar (ERA)
Penilaian risiko persekitaran strontium ranelate dilakukan sesuai dengan garis panduan Eropah yang berkaitan dengan ERA.
Strontium ranelate tidak menimbulkan risiko kepada alam sekitar.
06.0 MAKLUMAT FARMASI
06.1 Eksipien
Aspartame (E951)
Maltodextrin
Mannitol (E421)
06.2 Ketidaksesuaian
Tidak relevan.
06.3 Tempoh sah
- 3 tahun.
- Setelah disusun semula di dalam air, suspensi stabil selama 24 jam. Walau bagaimanapun, disyorkan untuk meminum suspensi segera setelah penyediaan (lihat bahagian 4.2).
06.4 Langkah berjaga-jaga khas untuk penyimpanan
Ubat ini tidak memerlukan syarat penyimpanan khas.
Untuk keadaan penyimpanan selepas penggantian semula produk ubat, lihat bahagian 6.3.
06.5 Sifat pembungkusan segera dan kandungan bungkusan
Beg kertas / polietilena / aluminium / polietilena.
Pek
Pakej 7, 14, 28, 56, 84 atau 100 sachet.
Tidak semua saiz pek boleh dipasarkan.
06.6 Arahan penggunaan dan pengendalian
Tiada arahan khas.
07.0 PEMEGANG KEBENARAN PEMASARAN
PENYELIA LABORATOIRES
50, rue Carnot
92284 Suresnes cedex
Perancis
08.0 NOMBOR KEBENARAN PEMASARAN
EU / 1/04/287/001
EU / 1/04/287/002
EU / 1/04/287/003
EU / 1/04/287/004
EU / 1/04/287/005
EU / 1/04/287/006
036588061
036588022
036588034
036588046
036588010
036588059
09.0 TARIKH KEBENARAN ATAU PEMBAHARUAN KEBENARAN
Tarikh kebenaran pertama: 21 September 2004
Tarikh pembaharuan terkini: 21 September 2014
