Bahan aktif: Asid Zoledronic
Zometa 4 mg serbuk dan pelarut untuk penyelesaian untuk infusi
Mengapa Zometa digunakan? Untuk apa itu?
Bahan aktif Zometa adalah asid zoledronik, yang tergolong dalam kumpulan bahan yang disebut bisphosphonates. Asid Zoledronic berfungsi dengan mengikat tulang dan melambatkan kadar metabolisme. Ia digunakan:
- Untuk mengelakkan komplikasi tulang, seperti patah tulang, pada pesakit dewasa dengan metastasis tulang (penyebaran tumor dari tempat tumor primer ke tulang).
- Untuk mengurangkan jumlah kalsium dalam darah pada pesakit dewasa di mana terlalu tinggi kerana adanya tumor. Tumor dapat mempercepat metabolisme tulang yang normal sehingga pembebasan kalsium dari tulang meningkat.Keadaan ini dikenal sebagai hiperkalsemia neoplastik (TIH).
Kontraindikasi Apabila Zometa tidak boleh digunakan
Ikuti semua arahan yang diberikan oleh doktor anda dengan teliti.
Sebelum memulakan rawatan dengan Zometa, doktor anda akan menjalankan ujian darah dan memeriksa tindak balas anda terhadap rawatan secara berkala.
Zometa tidak boleh diberikan kepada anda:
- sekiranya anda menyusu.
- jika anda alah kepada asid zoledronik, bifosfonat lain (kumpulan bahan yang menjadi milik Zometa) atau mana-mana ramuan lain dari ubat ini
Langkah berjaga-jaga untuk digunakan Apa yang perlu anda ketahui sebelum mengambil Zometa
Bercakap dengan doktor anda sebelum anda diberi Zometa:
- sekiranya anda pernah atau pernah mengalami masalah buah pinggang.
- jika anda mengalami atau mengalami kesakitan, bengkak atau mati rasa di rahang atau rasa berat pada rahang atau kehilangan gigi. Doktor anda mungkin mengesyorkan agar anda menjalani pemeriksaan gigi sebelum memulakan rawatan dengan Zometa.
- jika anda menjalani rawatan pergigian atau akan menjalani pembedahan pergigian, sila beritahu doktor gigi anda bahawa anda sedang dirawat dengan Zometa dan beritahu doktor mengenai rawatan pergigian anda.
Semasa menjalani rawatan dengan Zometa, anda mesti menjaga kebersihan mulut yang baik (termasuk menyikat gigi secara berkala) dan menjalani pemeriksaan gigi secara rutin. Beritahu doktor dan doktor gigi anda dengan segera sekiranya anda mengalami masalah pada mulut atau gigi anda seperti melonggarkan, sakit, bengkak atau luka yang tidak sembuh atau keluar, kerana ini mungkin merupakan tanda keadaan yang disebut osteonecrosis rahang.
Pesakit yang menjalani kemoterapi dan / atau radioterapi, yang mengambil steroid, yang menjalani pembedahan pergigian, yang tidak mendapat rawatan pergigian rutin, yang mempunyai penyakit gusi, yang merokok, atau yang sebelumnya telah dirawat dengan bifosfonat (digunakan untuk merawat atau mencegah penyakit tulang) mempunyai risiko lebih tinggi terkena osteonekrosis rahang.
Pengurangan kadar kalsium darah (hipokalsemia), yang kadang-kadang boleh menyebabkan kekejangan otot, kulit kering, sensasi terbakar, telah dilaporkan pada pesakit yang dirawat dengan Zometa. Kes degupan jantung yang tidak teratur (aritmia jantung), kejang, kekejangan dan pengecutan otot (tetany) akibat hipokalsemia teruk. Dalam beberapa keadaan, hipokalsemia boleh mengancam nyawa. Sekiranya ada yang berlaku kepada anda, beritahu doktor anda dengan segera. Sekiranya terdapat keadaan hipokalsemia yang sudah ada, ia mesti dirawat sebelum memulakan dos pertama Zometa. Anda akan diberi suplemen kalsium dan vitamin D yang mencukupi.
Pesakit berumur 65 tahun ke atas
Zometa boleh diberikan kepada orang yang berumur 65 tahun ke atas. Tidak ada bukti bahawa langkah pencegahan tambahan diperlukan.
Kanak-kanak dan remaja
Zometa tidak digalakkan untuk digunakan pada remaja dan kanak-kanak di bawah usia 18 tahun.
Interaksi Ubat atau makanan mana yang boleh mengubah kesan Zometa
Beritahu doktor anda jika anda mengambil, baru-baru ini mengambil atau mungkin mengambil ubat lain. Sangat penting untuk memberitahu doktor anda jika anda juga mengambil:
- Aminoglikosida (ubat yang digunakan untuk merawat jangkitan teruk), calcitonin (sejenis ubat yang digunakan untuk merawat osteoporosis dan hiperkalsemia pascamenopause), diuretik gelung (sejenis ubat yang digunakan untuk merawat tekanan darah tinggi atau edema) atau ubat lain yang menurunkan kadar kalsium, seperti gabungan zat ini dengan bifosfonat dapat menyebabkan penurunan kepekatan kalsium dalam darah yang besar.
- Thalidomide (ubat yang digunakan untuk merawat jenis barah darah tertentu yang melibatkan tulang) atau ubat lain yang mungkin berbahaya bagi buah pinggang.
- Aclasta (ubat yang selalu mengandungi asid zoledronik dan digunakan untuk merawat osteoporosis dan keadaan tulang bukan barah lain), atau bifosfonat lain, kerana kesan gabungan ubat-ubatan ini apabila diambil bersama dengan Zometa tidak diketahui.
- Ubat anti-angiogenik (digunakan untuk mengubati barah), kerana gabungannya dengan Zometa telah dikaitkan dengan peningkatan risiko osteonekrosis rahang
Amaran Penting untuk mengetahui bahawa:
Kehamilan dan penyusuan
Sekiranya anda hamil, anda tidak boleh diberi Zometa. Beritahu doktor anda jika anda hamil atau mengesyaki kehamilan.
Sekiranya anda menyusu, anda tidak boleh diberi Zometa.
Minta nasihat doktor anda sebelum mengambil ubat semasa mengandung atau jika anda menyusu.
Memandu dan menggunakan mesin
Jarang sekali terdapat kes mengantuk dan mengantuk dengan penggunaan Zometa. Oleh itu, anda harus berhati-hati ketika memandu, mengendalikan mesin atau melakukan aktiviti lain yang memerlukan perhatian penuh.
Dos, Kaedah dan Masa Pentadbiran Cara menggunakan Zometa: Posologi
- Zometa hanya boleh diberikan oleh profesional kesihatan yang terlatih dalam penggunaan bifosfonat secara intravena, iaitu melalui vena.
- Doktor anda akan mengesyorkan agar anda minum air secukupnya sebelum setiap rawatan untuk membantu mencegah dehidrasi.
- Ikut dengan teliti semua arahan lain yang diberikan oleh doktor, ahli farmasi atau jururawat anda.
Berapa banyak ditadbir
- Dos tunggal biasa ialah 4 mg.
- Sekiranya anda mempunyai masalah buah pinggang, doktor anda akan memberi anda dos yang rendah berdasarkan tahap keparahan masalah buah pinggang.
Berapa kerap Zometa diberikan
- Sekiranya anda dirawat untuk pencegahan komplikasi tulang yang disebabkan oleh metastasis tulang, anda akan diberi infus Zometa setiap tiga hingga empat minggu.
- Sekiranya anda dirawat untuk mengurangkan jumlah kalsium dalam darah anda, biasanya anda hanya akan diberi satu infus Zometa.
Bagaimana Zometa diberikan
- Zometa diberikan ke dalam urat sebagai infus yang berlangsung sekurang-kurangnya 15 minit dan harus diberikan sebagai larutan intravena tunggal dalam saluran infus yang berasingan.
Pesakit yang kadar kalsium darahnya tidak terlalu tinggi juga akan diberi suplemen kalsium dan vitamin D, untuk diminum setiap hari.
Overdosis Apa yang perlu dilakukan jika anda mengambil terlalu banyak Zometa
Sekiranya anda diberi dos yang lebih tinggi daripada yang disyorkan, anda harus dipantau dengan teliti oleh doktor anda. Ini kerana anda mungkin mengalami kelainan elektrolit serum (mis. Tahap kalsium, fosforus dan magnesium yang tidak normal) dan / atau perubahan fungsi ginjal, termasuk gangguan buah pinggang yang teruk. Sekiranya tahap kalsium anda turun terlalu rendah, anda mungkin perlu memberi anda suplemen kalsium melalui infus.
Kesan Sampingan Apakah kesan sampingan Zometa
Seperti semua ubat, ubat ini boleh menyebabkan kesan sampingan, walaupun tidak semua orang mendapatnya. Yang paling biasa biasanya ringan dan kemungkinan akan hilang dalam masa yang singkat.
Beritahu doktor anda sekiranya terdapat kesan sampingan serius berikut:
Biasa (boleh mempengaruhi sehingga 1 dari 10 pesakit):
- Kegagalan buah pinggang yang teruk (ini akan dipastikan oleh doktor anda melalui beberapa ujian darah tertentu).
- Tahap kalsium darah rendah.
Tidak biasa (boleh mempengaruhi sehingga 1 dari 100 pesakit):
- Sakit di mulut, gigi dan / atau rahang, bengkak atau penyembuhan luka di dalam mulut atau rahang, pelepasan, mati rasa atau rasa berat pada rahang, atau kehilangan gigi. Menjadi tanda-tanda lesi rahang (osteonecrosis). Sekiranya anda mengalami gejala seperti ini semasa atau selepas menghentikan rawatan dengan Zometa, sila beritahu doktor dan doktor gigi anda dengan segera.
- Irama jantung yang tidak teratur (atrial fibrillation) telah diperhatikan pada pesakit yang dirawat dengan asid zoledronik untuk osteoporosis pascamenopause. Pada masa ini tidak diketahui sama ada asid zoledronik menyebabkan irama jantung yang tidak teratur ini, tetapi anda harus memberitahu doktor anda jika anda mendapat gejala ini selepas anda berada diberi asid zoledronik.
- Reaksi alahan yang teruk: sesak nafas, bengkak terutama pada muka dan tekak.
Jarang (boleh mempengaruhi sehingga 1 dari 1,000 pesakit):
- Akibat daripada tahap kalsium rendah: degupan jantung tidak teratur (aritmia jantung sekunder kepada hipokalsemia).
Sangat jarang berlaku (boleh mempengaruhi sehingga 1 dari 10,000 pesakit):
- Akibat daripada tahap kalsium rendah: kejang, mati rasa dan tetany (sekunder kepada hipokalsemia).
Beritahu doktor anda secepat mungkin jika terdapat kesan sampingan berikut:
Sangat biasa (boleh mempengaruhi lebih daripada 1 dari 10 pesakit):
- Tahap fosfat rendah dalam darah.
Biasa (boleh mempengaruhi sehingga 1 dari 10 pesakit):
- Sakit kepala dan sindrom seperti selesema dengan demam, keletihan, kelemahan, mengantuk, menggigil, dan sakit di tulang, sendi dan / atau otot. Dalam kebanyakan kes, tidak ada rawatan khusus yang diperlukan dan gejala hilang setelah beberapa saat (beberapa jam atau hari).
- Reaksi gastrointestinal, seperti mual dan muntah, serta kehilangan selera makan.
- Konjungtivitis.
- Tahap rendah sel darah merah (anemia).
Tidak biasa (boleh mempengaruhi sehingga 1 dari 100 pesakit):
- Reaksi hipersensitiviti.
- Tekanan darah rendah.
- Sakit dada.
- Reaksi kulit (kemerahan dan bengkak) di tempat infusi, ruam, gatal-gatal.
- Tekanan darah tinggi, sesak nafas, pening, kegelisahan, gangguan tidur, gangguan rasa, gegaran, kesemutan atau mati rasa tangan atau kaki, cirit-birit, sembelit, sakit perut, mulut kering.
- Tahap rendah sel darah putih dan platelet dalam darah.
- Tahap rendah magnesium dan kalium dalam darah. Doktor akan memantau mereka dan mengambil langkah-langkah yang diperlukan.
- Penambahan berat badan.
- Berpeluh bertambah.
- Mengantuk
- Penglihatan kabur, kerosakan mata, kepekaan terhadap cahaya
- Menggigil tiba-tiba dengan pengsan, kelemahan atau runtuh.
- Kesukaran bernafas dengan mengi atau batuk.
- Urtikaria.
Jarang (boleh mempengaruhi sehingga 1 dari 1,000 pesakit):
- Denyutan jantung perlahan.
- Kekeliruan.
- Jarang, patah tulang paha yang tidak biasa mungkin berlaku terutama pada pesakit yang menjalani rawatan jangka panjang untuk osteoporosis. Hubungi doktor anda jika anda mengalami kesakitan, kelemahan atau ketidakselesaan di paha, pinggul atau pangkal paha kerana ini mungkin merupakan petunjuk awal. patah tulang paha.
- Penyakit paru-paru interstitial (keradangan tisu paru-paru).
- Gejala seperti selesema termasuk arthritis dan pembengkakan sendi.
- Kemerahan dan / atau bengkak mata yang menyakitkan.
Sangat jarang berlaku (boleh mempengaruhi sehingga 1 dari 10,000 pesakit):
- Pengsan kerana tekanan darah rendah.
- Kesakitan yang teruk pada tulang, sendi dan / atau otot, kadang-kadang melumpuhkan.
Melaporkan kesan sampingan
Sekiranya anda mendapat kesan sampingan, berbincanglah dengan doktor, ahli farmasi atau jururawat anda. Ini termasuk kemungkinan kesan sampingan yang tidak disenaraikan dalam risalah ini. Anda juga boleh melaporkan kesan sampingan secara langsung melalui sistem pelaporan nasional yang disenaraikan dalam Lampiran V. kesan sampingan yang boleh anda bantu berikan lebih banyak maklumat mengenai keselamatan ubat ini.
Tamat Tempoh dan Pengekalan
Doktor, ahli farmasi atau jururawat anda tahu cara menyimpan Zometa dengan betul (lihat bahagian 6).
Apa yang mengandungi Zometa
- Bahan aktif dalam Zometa adalah asid zoledronik. Satu botol mengandungi 4 mg asid zoledronik, sepadan dengan 4.264 mg asid zoledronik monohidrat.
- Bahan-bahan lain adalah: manitol, natrium sitrat.
Seperti apa Zometa dan kandungan peknya
Zometa dibekalkan sebagai serbuk dalam botol. Satu botol mengandungi 4 mg asid zoledronik.
Setiap bungkus mengandungi botol serbuk dengan ampul 5 ml air untuk suntikan yang akan digunakan untuk melarutkan serbuk.
Zometa dibekalkan dalam pek tunggal yang mengandungi 1 atau 40 botol dan 1 atau 4 ampul masing-masing dan sebagai pelbagai paket yang mengandungi 10 (10x 1 + 1) botol dan ampul.
Tidak semua saiz pek boleh dipasarkan.
MAKLUMAT UNTUK KAKITANGAN KESIHATAN
Cara menyediakan dan mentadbir Zometa
- Untuk menyediakan penyelesaian infusi yang mengandungi 4 mg asid zoledronik, tambahkan, dalam keadaan steril, 5 ml air untuk suntikan, menggunakan botol khas yang disertakan dalam bungkusan produk, ke dalam botol yang mengandungi serbuk Zometa. Kocok botol dengan lembut. larutkan serbuk.
- Cairkan lagi larutan Zometa yang dibentuk semula (5 ml) dengan 100 ml larutan kalsium atau larutan kation divalen lain untuk infusi. Sekiranya dos Zometa yang dikurangkan diperlukan, mula-mula tarik isipadu larutan semula yang sesuai (4 mg / 5 ml) seperti yang ditunjukkan di bawah dan kemudian cairkan lagi dalam 100 ml larutan untuk infus. Untuk mengelakkan ketidaksesuaian yang berpotensi, larutan infusi yang digunakan untuk pengenceran harus 0,9% w / v masin atau 5% w / v larutan glukosa.
Larutan Zometa yang disusun semula tidak boleh dicampurkan dengan larutan yang mengandungi kalsium atau kation divalen lain seperti larutan Ringer laktasi.
Arahan untuk penyediaan Zometa dalam dos yang dikurangkan:
Tarik isipadu larutan semula yang sesuai (4 mg / 5 ml), seperti berikut:
- 4.4 ml untuk dos 3.5 mg
- 4.1 ml untuk dos 3.3 mg
- 3.8 ml untuk dos 3.0 mg
- Untuk kegunaan tunggal sahaja.
Sebarang penyelesaian yang tidak digunakan harus dibuang. Hanya larutan yang jelas, bebas dari zarah yang kelihatan dan tidak berwarna, yang boleh digunakan. Teknik aseptik mesti diikuti semasa penyediaan infus.
- Dari sudut pandang mikrobiologi, larutan infus yang disusun semula dan dicairkan harus digunakan sebaik sahaja dibuka pertama kali. Sekiranya tidak digunakan dengan segera, masa dan keadaan penyimpanan yang digunakan sebelum digunakan adalah tanggungjawab pengguna dan biasanya tidak lebih lama dari 24 jam pada suhu 2 ° C - 8 ° C. Larutan yang didinginkan hendaklah dikembalikan pada suhu bilik sebelum pentadbiran.
- Penyelesaian yang mengandungi asid zoledronik harus diberikan sebagai infus tunggal yang berlangsung selama 15 minit dalam saluran infus yang berasingan. Status penghidratan pesakit harus dinilai sebelum dan selepas pentadbiran Zometa untuk memastikan mereka terhidrasi dengan secukupnya.
- Kajian yang dilakukan pada garis infus yang berbeza yang terdiri daripada polivinil klorida, polietilena dan polipropilena tidak menunjukkan ketidaksesuaian dengan Zometa.
- Oleh kerana tidak ada data mengenai keserasian Zometa dengan bahan lain yang diberikan secara intravena, Zometa tidak boleh dicampurkan dengan produk dan / atau bahan ubat lain dan mesti selalu diberikan melalui saluran infus yang berasingan.
Cara menyimpan Zometa
- Jauhkan Zometa dari pandangan dan jangkauan kanak-kanak.
- Jangan gunakan Zometa selepas tarikh luput yang dinyatakan pada pek.
- Botol tertutup tidak memerlukan syarat penyimpanan khas.
- Penyelesaian Zometa yang dicairkan untuk infus harus digunakan segera untuk mengelakkan pencemaran mikrobiologi.
Risalah Pakej Sumber: AIFA (Badan Perubatan Itali). Kandungan yang diterbitkan pada Januari 2016. Maklumat yang ada mungkin tidak terkini.
Untuk mempunyai akses ke versi paling terkini, disarankan untuk mengakses laman web AIFA (Badan Perubatan Itali). Penafian dan maklumat berguna.
01.0 NAMA PRODUK PERUBATAN
ZOMETA 4 MG POWDER AND SOLVENT FOR SOLUTION FOR INFUSION
02.0 KOMPOSISI KUALITATIF DAN KUANTITATIF
Satu botol mengandungi 4 mg asid zoledronik, sepadan dengan 4.264 mg asid zoledronik monohidrat.
Untuk senarai lengkap eksipien, lihat bahagian 6.1.
03.0 BORANG FARMASI
Serbuk dan pelarut untuk penyelesaian untuk infusi
Serbuk putih hingga putih dan jernih, pelarut tidak berwarna.
04.0 MAKLUMAT KLINIKAL
04.1 Petunjuk terapeutik
• Pencegahan kejadian berkaitan kerangka (patah patologi, penghancuran tulang belakang, radioterapi atau pembedahan tulang, hiperkalsemia neoplastik) pada pesakit dewasa dengan tumor ganas lanjut yang mempengaruhi tulang.
• Rawatan pesakit dewasa dengan hiperkalsemia neoplastik (TIH).
04.2 Posologi dan kaedah pentadbiran
Zometa hanya boleh diresepkan dan diberikan kepada pesakit oleh profesional kesihatan yang berpengalaman dalam pentadbiran bifosfonat intravena. Pesakit yang diberi Zometa harus diberi risalah bungkusan dan kad peringatan pesakit.
Dos
Pencegahan kejadian berkaitan kerangka pada pesakit dengan tumor ganas maju yang mempengaruhi tulang
Orang dewasa dan orang tua
Dos yang disyorkan dalam pencegahan kejadian berkaitan kerangka pada pesakit dengan keganasan lanjut yang mempengaruhi tulang adalah 4 mg asid zoledronik setiap 3 hingga 4 minggu.
Pesakit juga harus diberi suplemen 500 mg / hari kalsium oral dan 400 IU / hari vitamin D.
Keputusan untuk merawat pesakit dengan metastasis tulang untuk pencegahan kejadian kerangka yang berkaitan mesti mengambil kira bahawa kesan rawatan ditunjukkan dalam 2-3 bulan.
Rawatan TIH
Orang dewasa dan orang tua
Dos yang disyorkan dalam hiperkalsemia (kalsium yang diperbetulkan albumin ≥ 12.0 mg / dL atau 3.0 mmol / L) adalah dos tunggal asid zoledronik 4 mg.
Pesakit dengan kekurangan buah pinggang
TIH:
Pada pesakit TIH yang juga mengalami gangguan ginjal yang teruk, rawatan dengan Zometa hanya harus dipertimbangkan setelah penilaian risiko dan manfaat rawatan. Dalam ujian klinikal, pesakit dengan kreatinin serum> 400 μmol / L atau> 4,5 mg / dL dikeluarkan. Tidak diperlukan penyesuaian dos pada pesakit TIH dengan nilai kreatinin serum
Pencegahan kejadian berkaitan kerangka pada pesakit dengan tumor ganas yang maju:
Pembersihan serum dan kreatinin serum (CLcr) harus ditentukan sebelum memulakan rawatan dengan Zometa pada pesakit dengan pelbagai myeloma atau metastasis tulang dari tumor pepejal. CLcr dikira dari kreatinin serum menggunakan formula Cockcroft-Gault. Zometa tidak digalakkan untuk pesakit yang mengalami gangguan ginjal yang teruk sebelum permulaan terapi, yang ditentukan untuk populasi ini sebagai CLcr 265 μmol / l atau> 3.0 mg / dl.
Pada pesakit dengan metastasis tulang dengan gangguan ginjal ringan hingga sederhana, yang ditetapkan untuk populasi ini sebagai CLcr 30-60 ml / min, dos Zometa berikut disyorkan (lihat juga bahagian 4.4):
* Dos dihitung dengan asumsi target AUC 0,66 (mg • jam / L) (CLcr = 75 mL / min). Dengan pemberian penurunan dos pada pesakit dengan gangguan ginjal, nilai AUC sama dengan yang diperhatikan pada pesakit dengan izin kreatinin 75 ml / min diharapkan dapat dicapai.
Setelah bermulanya terapi, kreatinin serum harus ditentukan sebelum setiap pemberian Zometa dan, sekiranya berlaku fungsi ginjal yang lebih buruk, rawatan harus dihentikan. Dalam kajian klinikal, kemerosotan fungsi ginjal didefinisikan seperti yang dilaporkan berikut:
- Untuk pesakit dengan nilai kreatinin serum awal normal (
• Bagi pesakit dengan nilai kreatinin serum awal yang tidak normal (> 1.4 mg / dL atau> 124 μmol / L), peningkatan 1.0 mg / dL atau 88 μmol / L.
Dalam kajian klinikal, rawatan Zometa dilanjutkan hanya ketika kreatinin kembali ke dalam 10% dari awal (lihat bahagian 4.4). Rawatan dengan Zometa harus dilanjutkan dengan kekuatan yang sama seperti yang digunakan sebelum menghentikan rawatan.
Populasi kanak-kanak
Keselamatan dan keberkesanan asid zoledronik pada kanak-kanak berumur 1 tahun hingga 17 tahun belum terbukti. Data yang ada saat ini dijelaskan di bahagian 5.1 tetapi tidak ada rekomendasi mengenai posologi yang dapat dibuat.
Kaedah pentadbiran
Penggunaan intravena.
Zometa 4 mg serbuk dan pelarut untuk larutan infus, disusun semula dan kemudian dicairkan hingga 100 ml (lihat bahagian 6.6) harus diberikan sebagai infus intravena tunggal tidak kurang dari 15 minit.
Pada pesakit dengan gangguan ginjal ringan atau sederhana, pengurangan dos Zometa disyorkan (lihat bahagian "Posologi" di atas dan bahagian 4.4).
Arahan untuk menyediakan Zometa dalam dos yang dikurangkan
Tarik mengikut keperluan sebilangan larutan yang disusun semula (4 mg / 5 ml) yang sesuai:
- 4.4 ml untuk dos 3.5 mg
- 4.1 ml untuk dos 3.3 mg
• 3.8 ml untuk dos 3.0 mg
Untuk arahan mengenai pemulihan dan pencairan produk ubat sebelum pentadbiran, lihat bahagian 6.6. Kuantiti larutan yang ditarik balik yang dikeluarkan mesti dicairkan dalam 100 ml larutan garam 0.9% w / v steril atau larutan glukosa 5% w / v. Dos harus diberikan sebagai infus intravena tunggal yang berlangsung tidak kurang dari 15 minit.
Penyelesaian Zometa yang disusun semula tidak boleh dicampurkan dengan larutan untuk infusi yang mengandungi kalsium atau kation divalen lain seperti larutan Ringer laktasi, dan mesti diberikan sebagai larutan intravena tunggal dalam saluran infus yang berasingan.
Pesakit harus dihidrasi dengan baik sebelum dan selepas penggunaan Zometa.
04.3 Kontraindikasi
• Hipersensitiviti terhadap bahan aktif, kepada bifosfonat lain atau kepada mana-mana eksipien yang disenaraikan dalam bahagian 6.1
• Menyusui (lihat bahagian 4.6)
04.4 Amaran khas dan langkah berjaga-jaga yang sesuai untuk digunakan
Am
Sebelum penggunaan Zometa, pesakit harus dinilai dengan teliti untuk memastikan mereka terhidrasi dengan secukupnya.
Penghidratan berlebihan harus dielakkan pada pesakit yang berisiko mengalami kegagalan jantung.
Semasa terapi dengan Zometa, parameter metabolik normal yang berkaitan dengan hiperkalsemia, seperti kadar kalsium serum, fosfat dan magnesium, harus dipantau secara ketat. Sekiranya hipokalsemia, hipofosfatemia atau hipomagnesaemia berlaku, terapi tambahan jangka pendek mungkin diperlukan. Pesakit dengan hiperkalsemia yang tidak dirawat umumnya mempunyai beberapa tahap gangguan buah pinggang, oleh itu pemantauan berhati-hati terhadap fungsi ginjal harus dipertimbangkan.
Zometa mengandungi bahan aktif yang sama dengan Aclasta (asid zoledronik). Pesakit yang dirawat dengan Zometa tidak boleh dirawat bersamaan dengan Aclasta atau bifosfonat lain, kerana kesan gabungan agen ini tidak diketahui.
Kegagalan buah pinggang
Pesakit dengan TIH dan yang mempunyai tanda-tanda memburuknya fungsi ginjal harus dinilai dengan tepat, mempertimbangkan apakah kemungkinan manfaat rawatan dengan Zometa melebihi risiko.
Keputusan untuk merawat pesakit dengan metastasis tulang untuk pencegahan kejadian yang berkaitan dengan kerangka mesti mengambil kira hakikat bahawa kesan rawatan mulai nyata setelah 2-3 bulan.
Rawatan dengan Zometa dikaitkan dengan laporan gangguan fungsi buah pinggang. Faktor-faktor yang boleh meningkatkan risiko memburuknya fungsi ginjal termasuk dehidrasi, gangguan ginjal yang ada sebelumnya, pelbagai kursus Zometa dan bifosfonat lain serta penggunaan ubat nefrotoksik lain. Walaupun risikonya dikurangkan dengan penggunaan asid zoledronik 4 mg lebih 15 minit, bagaimanapun, fungsi ginjal yang semakin teruk mungkin berlaku. Pemburukan fungsi ginjal, perkembangan kegagalan buah pinggang dan dialisis telah dilaporkan pada pesakit setelah dos pertama atau selepas dos tunggal 4 mg asid zoledronik. Peningkatan kreatinin serum juga dapat dilihat pada beberapa pesakit ketika Zometa diberikan jangka panjang dan pada dos yang disyorkan untuk pencegahan kejadian yang berkaitan dengan kerangka, walaupun kes seperti ini jarang terjadi.
Tahap kreatinin serum pesakit harus dinilai sebelum pemberian setiap dos Zometa. Dianjurkan agar rawatan asid zoledronium dimulakan pada dosis berkurang pada pesakit dengan metastasis tulang dengan gangguan ginjal ringan hingga sederhana. Pada pesakit yang menunjukkan tanda-tanda gangguan ginjal semasa rawatan, rawatan dengan Zometa harus dihentikan. Zometa hanya boleh diset semula apabila nilai kreatinin serum kembali ke dalam 10% dari nilai awal. Rawatan dengan Zometa harus dilanjutkan dengan kekuatan yang sama seperti yang digunakan sebelum menghentikan rawatan.
Memandangkan kemungkinan kesan asid zoledronik pada fungsi ginjal, kekurangan data keselamatan klinikal pada pesakit dengan gangguan ginjal yang teruk (ditentukan dalam ujian klinikal sebagai kreatinin serum ≥ 400 μmol / l atau ≥ 4.5 mg / dl untuk pesakit dengan TIH dan ≥ 265 μmol / L atau ≥ 3.0 mg / dL untuk pesakit dengan barah dan metastasis tulang) pada data awal dan data farmakokinetik terhad pada pesakit dengan gangguan ginjal yang teruk pada peringkat awal (pelepasan kreatinin
Kekurangan hepatik
Oleh kerana data klinikal tersedia pada pesakit dengan gangguan hati yang teruk, tidak mungkin untuk membuat cadangan khusus pada populasi pesakit ini.
Osteonekrosis mandibula / rahang atas
Osteonecrosis rahang telah dilaporkan sebagai kejadian yang tidak biasa dalam ujian klinikal dan pada masa selepas pemasaran pada pesakit yang menerima Zometa.
Permulaan rawatan atau rawatan baru harus ditunda pada pesakit dengan luka tisu lembut terbuka yang tidak sembuh pada rongga mulut, kecuali dalam keadaan kecemasan perubatan.Sebelum memulakan rawatan bifosfonat pada pesakit dengan faktor risiko bersamaan, disyorkan pemeriksaan gigi dengan prosedur pergigian pencegahan yang sesuai dan penilaian risiko manfaat individu.
Faktor risiko berikut harus dipertimbangkan ketika menilai risiko individu terkena osteonekrosis rahang:
• potensi bifosfonat (risiko tertinggi untuk produk dengan potensi yang lebih besar), cara pentadbiran (risiko tertinggi untuk pentadbiran parenteral) dan dos bifosfonat kumulatif.
• barah, penyakit bersama (seperti anemia, koagulopati, jangkitan), merokok.
• terapi bersamaan: kemoterapi, penghambat angiogenesis (lihat bahagian 4.5), radioterapi ke leher dan kepala, kortikosteroid.
• sejarah penyakit gigi, kebersihan mulut yang buruk, penyakit periodontal, prosedur pergigian invasif (misalnya pencabutan gigi) dan gigi palsu yang kurang sesuai.
Semua pesakit harus didorong untuk menjaga kebersihan mulut yang baik, menjalani pemeriksaan gigi secara rutin dan segera melaporkan sebarang gejala mulut seperti mobiliti gigi, sakit, bengkak atau tidak sembuh luka, atau keluar semasa rawatan dengan Zometa. Semasa rawatan, prosedur pergigian invasif hanya boleh dilakukan setelah dipertimbangkan dengan teliti dan dielakkan berdekatan dengan pemberian asid zoledronik. Pada pesakit yang mengalami osteonekrosis rahang semasa terapi bifosfonat, pembedahan pergigian dapat memperburuk keadaan. Bagi pesakit memerlukan pembedahan gigi, tidak ada data yang tersedia untuk menunjukkan bahawa penghentian rawatan bifosfonat mengurangkan risiko osteonekrosis rahang.
Program pengurusan untuk pesakit yang mengalami osteonekrosis rahang harus dibuat dengan kerjasama yang erat antara doktor yang merawat dan doktor gigi atau pakar bedah mulut yang kompeten dalam osteonekrosis rahang. Gangguan sementara untuk rawatan asid zoledronik harus dipertimbangkan sehingga keadaannya sembuh dan faktor risiko bersamaan dapat dikurangkan jika memungkinkan.
Kesakitan muskuloskeletal
Semasa pengalaman selepas pemasaran, sakit tulang dan sendi atau / atau otot yang teruk dan kerap melumpuhkan telah dilaporkan pada pesakit yang dirawat dengan Zometa. Walau bagaimanapun, laporan ini jarang terjadi. Gejala berkisar antara satu hari hingga beberapa bulan. Sebilangan besar pesakit mengalami rawatan "melegakan gejala setelah berhenti". Subkumpulan mengalami kekambuhan gejala ketika menerima rawatan lebih lanjut dengan Zometa atau bifosfonat lain.
Fraktur femur yang tidak normal
Fraktur subtrokanterik dan poros pada tulang paha telah dilaporkan, terutamanya pada pesakit yang menjalani terapi bifosfonat jangka panjang untuk osteoporosis. Fraktur melintang atau serong pendek ini boleh berlaku di mana sahaja di tulang paha dari tepat di bawah trochanter yang lebih rendah hingga di atas garis suprokondylar. berlaku secara spontan atau selepas trauma minimum dan beberapa pesakit mengalami sakit paha atau pangkal paha, yang sering dikaitkan dengan bukti pengimejan patah tulang, minggu atau bulan sebelum patah tulang pinggul berlaku. Keretakan sering dua hala; oleh itu pada pesakit yang dirawat bisfosfonat yang mengalami patah tulang femur, femur kontralateral harus diperiksa. Penyembuhan terhad patah tulang ini juga telah dilaporkan. Pada pesakit dengan patah tulang femoral yang disyaki, pertimbangan harus diberikan kepada penghentian terapi bifosfonat sementara menunggu penilaian pesakit berdasarkan risiko faedah individu.
Semasa rawatan dengan bifosfonat, pesakit harus dinasihatkan untuk melaporkan sakit di paha, pinggul atau pangkal paha dan mana-mana pesakit yang menunjukkan gejala seperti itu harus dinilai untuk patah tulang paha yang tidak lengkap.
Hipokalsemia
Kes hipokalsemia telah dilaporkan pada pesakit yang dirawat dengan Zometa. Aritmia jantung dan kejadian buruk neurologi (termasuk kejang, hypoesthesia dan tetany) sekunder daripada kes hipokalsemia teruk telah dilaporkan. Kes hipokalsemia teruk yang memerlukan kemasukan ke hospital telah dilaporkan. Dalam beberapa keadaan, hipokalsemia boleh mengancam nyawa (lihat bahagian 4.8). Perhatian khusus disarankan apabila Zometa diberikan dengan produk ubat yang diketahui menyebabkan hipokalsemia, kerana ia mungkin mempunyai kesan sinergis yang mengakibatkan hipokalsemia yang teruk (lihat bahagian 4.5) Kalsium serum harus diukur dan hipokalsemia dirawat sebelum memulakan terapi dengan Zometa. Pesakit harus mendapat suplemen kalsium dan vitamin D yang mencukupi.
04.5 Interaksi dengan produk ubat lain dan bentuk interaksi lain
Dalam kajian klinikal, Zometa diberikan bersamaan dengan ubat antikanker, diuretik, antibiotik dan analgesik yang biasa digunakan, tanpa diamati interaksi yang signifikan secara klinikal. In vitro Asid zoledronic terbukti tidak mengikat protein plasma dan tidak menghalang enzim sitokrom P450 (lihat bahagian 5.2) tetapi tidak ada kajian interaksi klinikal khusus dengan produk ubat lain.
Berhati-hati sangat disarankan jika bifosfonat diberikan dengan aminoglikosida, kalsitonin atau diuretik gelung, kerana produk ubat ini mungkin mempunyai kesan tambahan yang mengakibatkan penurunan kalsium untuk jangka masa yang lebih lama daripada yang diperlukan (lihat bahagian 4.4).
Berhati-hati apabila Zometa diberikan bersama produk ubat nefrotoksik lain yang berpotensi. Perhatikan juga kemungkinan berlakunya hipomagnesaemia semasa rawatan.
Pada pesakit dengan myeloma berganda, risiko disfungsi ginjal dapat meningkat apabila Zometa digunakan dalam kombinasi dengan thalidomide.
Perhatian harus diberikan ketika Zometa diberikan dengan produk ubat anti-angiogenik kerana peningkatan kejadian kes ONJ telah diperhatikan pada pesakit yang dirawat bersamaan dengan produk ubat ini.
04.6 Kehamilan dan penyusuan
Kehamilan
Tidak ada data yang mencukupi dari penggunaan asid zoledron pada wanita hamil. Kajian pembiakan dengan asid zoledron pada haiwan telah menunjukkan ketoksikan pembiakan (lihat bahagian 5.3). Potensi risiko bagi manusia tidak diketahui. Zometa ia tidak boleh digunakan semasa kehamilan potensi melahirkan anak harus dinasihatkan agar tidak hamil.
Kehamilan
Tidak diketahui sama ada asid zoledron diekskresikan dalam susu manusia.Zometa dikontraindikasikan pada wanita yang menyusui (lihat bahagian 4.3).
Kesuburan
Asid Zoledronic dikaji pada tikus untuk kemungkinan kesan buruk terhadap kesuburan ibu bapa dan generasi F1. Ia menunjukkan kesan farmakologi yang sangat jelas yang dianggap berkaitan dengan penghambatan sebatian pada metabolisme kalsium rangka, yang mengakibatkan hipokalsemia pada peripartum, kesan dari kelas bifosfonat, distosia dan penutupan kajian awal. Atas sebab ini, hasil ini menghalang penentuan pasti kesan zoledronik terhadap kesuburan manusia.
04.7 Kesan keupayaan memandu dan menggunakan mesin
Reaksi buruk, seperti pening dan mengantuk, boleh mempengaruhi kemampuan memandu atau menggunakan mesin, oleh itu berhati-hati harus memandu semasa menggunakan dan menggunakan mesin semasa menjalani rawatan dengan Zometa.
04.8 Kesan yang tidak diingini
Ringkasan profil keselamatan
Dalam masa tiga hari selepas pentadbiran Zometa, reaksi fasa akut biasanya dilaporkan, dengan gejala termasuk sakit tulang, demam, keletihan, arthralgia, myalgia, kekakuan dan arthritis yang mengakibatkan pembengkakan sendi; simptom-simptom ini secara amnya dapat diselesaikan dalam beberapa hari (lihat perihal kejadian buruk terpilih).
Berikut ini telah dikenal pasti sebagai risiko penting dengan penggunaan Zometa dalam petunjuk yang diluluskan:
gangguan buah pinggang, osteonekrosis rahang, reaksi fasa akut, hipokalsemia, fibrilasi atrium, anafilaksis dan penyakit paru-paru interstisial. Kekerapan untuk setiap risiko yang dikenal pasti ditunjukkan dalam Jadual 1.
Jadual tindak balas buruk
Reaksi buruk berikut, yang disenaraikan dalam Jadual 1, berasal dari kajian klinikal dan laporan pasca pemasaran berikutan pemberian kronik 4 mg asid zoledronik:
Jadual 1
Reaksi buruk diperingkat urutan frekuensi menurun menggunakan konvensyen berikut: Sangat biasa (≥1 / 10), biasa (≥1 / 100,
Penerangan mengenai tindak balas buruk yang dipilih
Fungsi buah pinggang terjejas
Zometa telah dikaitkan dengan laporan disfungsi buah pinggang. Dalam analisis data keselamatan yang dikumpulkan dari kajian penting Zometa dalam pencegahan kejadian berkaitan kerangka pada pesakit dengan keganasan lanjut yang melibatkan tulang, kekerapan kejadian buruk gangguan ginjal yang disyaki berkaitan dengan penggunaan Zometa (reaksi buruk) adalah berikut: myeloma berganda (3.2%), barah prostat (3.1%), barah payudara (4.3%), barah paru-paru dan tumor pepejal lain (3, 2%). Faktor-faktor yang dapat meningkatkan kemungkinan memburukkan lagi fungsi ginjal termasuklah dehidrasi, gangguan ginjal yang sudah ada sebelumnya, pelbagai kursus Zometa atau bifosfonat lain, serta penggunaan ubat nefrotoksik bersamaan atau masa infusi yang lebih pendek daripada yang disyorkan secara umum. kegagalan buah pinggang dan dialisis telah dilaporkan pada pesakit yang mengikuti dos awal atau dos zoledronik 4 mg tunggal (lihat bahagian 4.4).
Osteonekrosis mandibula / rahang atas
Kes osteonekrosis rahang telah dilaporkan, terutama pada pesakit barah yang dirawat dengan produk ubat-ubatan yang menghalang penyerapan tulang, seperti Zometa (lihat bahagian 4.4). Sebilangan besar pesakit ini juga menerima kemoterapi dan kortikosteroid dan mempunyai bukti jangkitan tempatan, termasuk osteomielitis. Sebilangan besar laporan berkenaan pesakit barah yang menjalani pencabutan gigi atau pembedahan pergigian yang lain.
Fibrilasi atrium
Dalam kajian terkawal 3-rawak, double-blind yang menilai keberkesanan dan keselamatan asid zoledronik 5 mg setahun sekali berbanding plasebo dalam rawatan osteoporosis pascamenopause (OPM), keseluruhan kejadian fibrilasi atrium adalah 2.5% (96 dari 96 3,862) dan 1,9% (75 dari 3,852) pada pesakit yang masing-masing menerima asid zoledronik 5 mg dan plasebo. Kadar kejadian buruk serius fibrilasi atrium masing-masing adalah 1,3% (51 dari 3,862) dan 0,6% (22 dari 3,852). Ketidakseimbangan yang diamati dalam kajian ini tidak diperhatikan dalam kajian lain dengan asid zoledronik, termasuk mereka yang mempunyai Zometa (asid zoledronik) 4 mg setiap 3-4 minggu pada pesakit kanser. Mekanisme yang mendasari peningkatan kejadian fibrilasi atrium dalam kajian tunggal ini tidak diketahui .
Tindak balas fasa akut
Reaksi ubat yang merugikan ini merangkumi pelbagai gejala termasuk demam, mialgia, sakit kepala, sakit di bahagian ekstrem, loya, muntah, cirit-birit, arthralgia dan artritis yang mengakibatkan pembengkakan sendi. Masa untuk memulakan adalah ≤ 3 hari setelah infusi Zometa dan reaksi juga disebut sebagai gejala "selesema seperti selesema" atau "pasca dos".
Fraktur femur atipikal
Reaksi berikut telah dilaporkan semasa pengalaman selepas pemasaran (kekerapan jarang berlaku):
Fraktur subtrokanterik atipikal dan diafyseal pada tulang paha (tindak balas buruk kelas bifosfonat).
Reaksi buruk (ADR) yang berkaitan dengan hipokalsemia
Hipokalsemia adalah risiko penting yang dikenal pasti dengan Zometa dalam petunjuk yang disetujui. Berdasarkan tinjauan kes dari kedua-dua ujian klinikal dan penggunaan selepas pemasaran, ada bukti yang mencukupi untuk menyokong hubungan antara terapi Zometa, kejadian hipokalsemia yang dilaporkan dan perkembangan jantung yang sekunder aritmia Terdapat juga bukti hubungan antara hipokalsemia dan kejadian neurologi sekunder yang dilaporkan dalam kes-kes ini termasuk kejang, hypoesthesia dan tetany (lihat bahagian 4.4).
Melaporkan tindak balas buruk yang disyaki
Melaporkan tindak balas buruk yang disyaki berlaku setelah kebenaran produk ubat adalah penting kerana ia memungkinkan pemantauan berterusan terhadap keseimbangan manfaat / risiko produk ubat tersebut.Para profesional kesihatan diminta melaporkan sebarang reaksi buruk yang disyaki melalui sistem pelaporan nasional.
04.9 Overdosis
Pengalaman klinikal dengan overdosis akut Zometa adalah terhad. Pemberian dos yang salah hingga 48 mg asid zoledronik telah dilaporkan. Pesakit yang telah dirawat dengan dos yang lebih tinggi daripada yang disyorkan (lihat bahagian 4.2) harus dipantau. Dengan berhati-hati seperti buah pinggang gangguan (termasuk kegagalan ginjal) dan kelainan elektrolit serum (termasuk kalsium, fosforus dan magnesium) telah diperhatikan. Sekiranya berlaku hipokalsemia, infus kalsium glukonat harus diberikan seperti yang ditunjukkan secara klinikal.
05.0 HARTA FARMAKOLOGI
05.1 Sifat farmakodinamik
Kumpulan farmakoterapi: Produk ubat untuk rawatan penyakit tulang, bifosfonat, kod ATC: M05BA08.
Asid zoledronic tergolong dalam kelas bifosfonat dan bertindak terutamanya pada tahap tulang.Ia merupakan penghambat penyerapan tulang osteoklastik.
Tindakan selektif bifosfonat pada tisu tulang disebabkan oleh pertaliannya yang tinggi untuk tulang mineral tetapi mekanisme molekul tepat yang menentukan perencatan aktiviti osteoklastik belum diketahui. Kajian jangka panjang pada haiwan menunjukkan bahawa asid zoledronik menghalang penyerapan tulang tanpa merugikan. mempengaruhi pembentukan tulang, mineralisasi atau sifat mekanik.
Selain menjadi penghambat kuat penyerapan tulang, asid zoledron juga memiliki beberapa sifat antikanker yang dapat menyumbang kepada keberkesanan keseluruhannya dalam rawatan metastasis tulang. Sifat berikut telah ditunjukkan dalam kajian praklinikal:
• Langsung: penghambatan penyerapan tulang osteoklas yang, dengan mengubah persekitaran mikro sumsum tulang, menjadikannya kurang sesuai untuk pertumbuhan sel-sel tumor; aktiviti antiangiogenik dan melegakan kesakitan.
• In vitro: perencatan percambahan osteoblas, aktiviti sitostatik dan proapoptosis langsung pada sel tumor, kesan sitostatik sinergis dengan ubat antikanker lain, aktiviti perencatan lekatan dan pencerobohan.
Hasil ujian klinikal dalam pencegahan kejadian berkaitan kerangka pada pesakit dengan tumor ganas maju yang mempengaruhi tulang
Dalam kajian rawak pertama, double-blind, plasebo terkawal, asid zoledronik 4 mg dibandingkan dengan plasebo untuk pencegahan kejadian berkaitan kerangka (SRE) pada pesakit barah prostat dengan metastasis tulang. Asid zoledronik 4 mg mengurangkan secara signifikan peratusan pesakit dengan sekurang-kurangnya satu kejadian berkaitan kerangka (SRE), menunda masa median menjadi SRE pertama sebanyak> 5 bulan, dan mengurangkan kejadian tahunan kejadian> 5 bulan. Laporan pesakit mengenai kerangka Analisis pelbagai peristiwa menunjukkan penurunan 36% risiko terkena SRE pada kumpulan asid zoledronik 4 mg berbanding dengan plasebo. Pesakit yang dirawat dengan asid zoledronik 4 mg melaporkan peningkatan kesakitan yang lebih sedikit daripada pesakit yang dirawat dengan plasebo, dan perbezaannya mencapai kepentingan pada bulan 3, 9, 21 dan 24. Lebih sedikit pesakit yang dirawat dengan asid zoledronik 4 mg melaporkan patah patologi. Kesan rawatan kurang jelas pada pesakit dengan lesi blastik. Hasil keberkesanan ditunjukkan dalam Jadual 2.
Dalam kajian kedua, yang merangkumi tumor pepejal selain daripada kanser payudara atau barah prostat, 4 mg asid zoledronik mengurangkan kadar pesakit SRE dengan ketara, secara signifikan melambatkan masa median menjadi SRE pertama sebanyak> 2 bulan dan mengurangkan nisbah morbiditas rangka. Analisis pelbagai peristiwa menunjukkan pengurangan 30.7% risiko mengembangkan SRE pada kumpulan asid zoledronik 4 mg berbanding dengan plasebo. Hasil keberkesanan ditunjukkan dalam Jadual 3. Jadual 2: Hasil keberkesanan (pesakit kanser prostat yang dirawat dengan terapi hormon)
* Termasuk patah tulang belakang dan bukan vertebra
** Merangkumi semua acara rangka, jumlah keseluruhan dan masa untuk setiap peristiwa semasa kajian
NR Tidak tercapai
NA Tidak berkenaan
Jadual 3: Hasil keberkesanan (tumor pepejal selain kanser payudara atau prostat)
* Termasuk patah tulang belakang dan bukan vertebra
** Merangkumi semua acara rangka, jumlah keseluruhan dan masa untuk setiap peristiwa semasa kajian
NR Tidak tercapai
NA Tidak berkenaan
Dalam kajian fasa III secara rawak, double-blind, asid zoledronik 4 mg dan pamidronate 90 mg yang diberikan setiap 3 hingga 4 minggu dibandingkan pada pesakit dengan myeloma berganda atau barah payudara dengan sekurang-kurangnya satu lesi tulang. Hasilnya menunjukkan bahawa rawatan dengan asid zoledronik 4 mg menghasilkan keberkesanan yang setara dengan yang diperoleh dengan pamidronate 90 mg untuk pencegahan SRE. Analisis pelbagai peristiwa menunjukkan penurunan 16% yang signifikan dalam risiko mengembangkan SRE pada pesakit yang dirawat dengan asid zoledronik 4 mg dibandingkan dengan yang dirawat dengan pamidronate. Hasil keberkesanan ditunjukkan dalam Jadual 4.
Jadual 4: Hasil Keberkesanan (Kanser Payudara dan Pesakit Myeloma Berbilang)
* Termasuk patah tulang belakang dan bukan vertebra
** Merangkumi semua acara rangka, jumlah keseluruhan dan masa untuk setiap peristiwa semasa kajian
NR Tidak tercapai
NA Tidak berkenaan
Asid zoledronic 4 mg juga dikaji pada 228 pesakit dengan metastasis tulang yang didokumentasikan dari barah payudara dalam kajian terkawal double-blind, rawak, plasebo untuk menilai kesan asid zoledronik 4 mg pada nisbah morbiditi rangka (SRE), dikira sebagai jumlah kejadian berkaitan rangka (SRE) (tidak termasuk hiperkalsemia dan diperbaiki untuk patah tulang sebelumnya), dibahagikan dengan jumlah masa risiko. Pesakit mengambil 4 mg asid zoledronik atau plasebo setiap empat minggu selama satu tahun. Pesakit diagihkan secara merata antara kumpulan rawatan asid zoledronik dan plasebo.
Nisbah SRE (peristiwa / orang) tahun adalah 0.628 untuk asid zoledronik dan 1.096 untuk plasebo. Bahagian pesakit dengan sekurang-kurangnya satu SRE (tidak termasuk hiperkalsemia) adalah 29.8% dalam kumpulan rawatan asid zoledronik berbanding dengan 49.6% pada kumpulan plasebo ( Dalam kumpulan rawatan asid zoledronik, masa median untuk permulaan SRE pertama tidak tercapai sepanjang tempoh kajian dan berpanjangan secara signifikan berbanding dengan plasebo (p = 0,007) Analisis pelbagai peristiwa (nisbah risiko = 0,59, p = 0.019) menunjukkan penurunan 41% risiko terkena SRE pada kumpulan asid zoledronik 4 mg berbanding dengan plasebo.
Dalam kumpulan rawatan asid zoledronik, terdapat peningkatan yang signifikan secara statistik dalam skor kesakitan (dinilai oleh soal selidik Brief Pain Inventory (BPI)) bermula pada minggu ke-4 dan untuk semua penilaian berikutnya yang dibuat semasa kajian dibandingkan dengan plasebo. Untuk asid zoledronik skor kesakitan secara konsisten di bawah garis dasar dan pengurangan kesakitan dikaitkan dengan kecenderungan penurunan skor terapi kesakitan.
Hasil ujian klinikal dalam rawatan TIH
Kajian klinikal pada hiperkalsemia neoplastik (TIH) menunjukkan bahawa kesan asid zoledronik dicirikan oleh penurunan kalsium dan perkumuhan kalsium kencing. Dalam kajian penemuan dos fasa I pada pasien dengan hiperkalsemia neoplastik ringan hingga sederhana (TIH), dos efektif yang diuji adalah sekitar 1,2-2,5 mg.
Untuk mengesahkan kesan asid zoledronik 4 mg dibandingkan dengan pamidronate pada dos 90 mg, hasil dua ujian klinikal multisenter "penting" pada pesakit dengan TIH dikumpulkan untuk "analisis yang telah ditentukan. Asid" zoledron pada 8 mg , menunjukkan normalisasi kepekatan kalsium serum yang lebih cepat pada hari ke-4 dan, pada 4 mg dan 8 mg, pada hari ke 7. Kadar tindak balas berikut diperhatikan:
Jadual 5: Peratusan pesakit yang menunjukkan tindak balas lengkap, (sehari) dalam kajian gabungan di TIH
Masa median untuk normalisasi kalsium adalah 4 hari. Masa median untuk kambuh (peningkatan baru dalam albumin serum kalsium yang diperbaiki ≥ 2.9 mmol / l) berkisar antara 30 hingga 40 hari pada pesakit yang dirawat dengan asid zoledronik berbanding 17 hari pada pesakit yang dirawat dengan pamidronate 90 mg (p: 0.001 untuk dos 4 mg dan 0.007 untuk dos 8 mg). Tidak ada perbezaan yang signifikan secara statistik antara dua dos asid zoledronik yang berbeza.
Dalam ujian klinikal, 69 pesakit yang kambuh atau mengalami refractory untuk rawatan awal (dos 4 mg, 8 mg asam zoledronik atau 90 mg pamidronate) selanjutnya dirawat dengan 8 mg asam zoledronik. Respon terhadap rawatan pada pesakit ini adalah sekitar 52%. Oleh kerana pesakit ini dirawat dengan dos 8 mg saja, tidak ada data yang tersedia untuk memungkinkan perbandingan dengan dos 4 mg.
Dalam kajian klinikal pada pesakit dengan hiperkalsemia neoplastik (TIH), profil keselamatan keseluruhan antara ketiga-tiga kumpulan rawatan (asid zoledronik 4 mg dan 8 mg dan pamidronate 90 mg) serupa dalam jenis dan keparahannya.
Populasi kanak-kanak
Hasil kajian klinikal dalam rawatan osteogenesis imperfecta yang teruk, pada pesakit kanak-kanak dari 1 hingga 17 tahun
Kesan infus intravena asid zoledronik dalam rawatan pesakit kanak-kanak (berumur 1 hingga 17 tahun) dengan osteogenesis imperfecta teruk (jenis I, III dan IV) dibandingkan dengan infus intravena pamidronate, dalam kajian antarabangsa., Multisentre, secara rawak , label terbuka dengan 74 dan 76 pesakit di setiap kumpulan rawatan, masing-masing. Tempoh rawatan kajian adalah 12 bulan, didahului dengan masa pemeriksaan 4-9 minggu di mana suplemen vitamin D dan kalsium diberikan sekurang-kurangnya 2 minggu. Dalam program klinikal, pesakit berusia 1 hingga 3 tahun menerima 0,025 mg / kg asid zoledronik (hingga satu dos maksimum 0,35 mg) setiap 3 bulan dan pesakit berusia 3 hingga 17 tahun menerima 0,05 mg / kg asid zoledronik (hingga dos tunggal maksimum 0.83 mg) setiap 3 bulan. Kajian lanjutan dilakukan untuk menilai profil keselamatan umum dan ginjal jangka panjang asid zoledronik yang diberikan sekali atau dua kali setahun, selama 12 bulan tambahan, pada kanak-kanak yang telah genap satu tahun. Rawatan dengan asid zoledronik atau pamidronate dalam kajian utama .
Titik akhir utama kajian adalah perubahan peratus dari garis dasar kepadatan mineral tulang belakang lumbar (BMD) setelah 12 bulan rawatan. Kesan rawatan yang diharapkan pada BMD adalah serupa, tetapi reka bentuk kajian tidak cukup kuat untuk membuktikan keberkesanan rendah asid zoledronik. Khususnya, tidak ada bukti yang jelas mengenai keberkesanan kejadian fraktur atau kesakitan. Kejadian buruk dengan patah tulang panjang di bahagian bawah kaki dilaporkan pada kira-kira 24% (femur) dan 14% (tibia) pesakit dengan osteogenesis imperfecta teruk yang dirawat dengan asid zoledronik, berbanding 12% dan 5% pesakit yang dirawat. Dengan pamidronate, tanpa mengira jenis penyakit dan hubungan kausal, tetapi kejadian keseluruhan patah tulang dapat dibandingkan antara pesakit yang dirawat dengan asid zoledronik dan pamidronate: 43% (32/74) vs 41% (31/76). Penafsiran risiko patah tulang menjadi sukar oleh fakta bahawa patah tulang adalah kejadian biasa pada pesakit dengan osteogenesis imperfecta yang teruk sebagai sebahagian daripada proses penyakit.
Jenis tindak balas buruk yang diamati pada populasi ini adalah serupa dengan yang sebelumnya diperhatikan pada orang dewasa dengan keganasan lanjut yang melibatkan tulang (lihat bahagian 4.8). Reaksi buruk, berdasarkan urutan kekerapan, ditunjukkan dalam Jadual 6. Reaksi buruk dikelaskan mengikut berikutan konvensyen: sangat biasa (≥1 / 10), biasa (≥1 / 100,
Jadual 6: Reaksi buruk yang diperhatikan pada pesakit kanak-kanak dengan osteogenesis imperfecta 1 yang teruk
1 Kejadian buruk yang berlaku dengan kekerapan
Pada pesakit kanak-kanak dengan osteogenesis imperfecta yang teruk, asid zoledronik, dibandingkan dengan pamidronate, nampaknya dikaitkan dengan risiko reaksi fasa akut, hipokalsemia dan takikardia yang tidak dapat dijelaskan, tetapi perbezaan ini dikurangkan setelah infus berikutnya.
Agensi Ubat-ubatan Eropah telah mengetepikan kewajiban untuk menyerahkan hasil kajian dengan asid zoledronik di semua subkumpulan populasi pediatrik untuk rawatan hiperkalsemia neoplastik dan pencegahan kejadian berkaitan kerangka pada pesakit yang terjejas. Dari tumor ganas maju yang melibatkan tulang (lihat bahagian 4.2 untuk maklumat mengenai penggunaan pediatrik).
05.2 Sifat farmakokinetik
Kajian farmakokinetik setelah infus intravena tunggal dan berulang 5 dan 15 minit sebanyak 2, 4, 8 dan 16 mg asid zoledron pada 64 pesakit dengan metastasis tulang telah menunjukkan hasil berikut tanpa mengira dos.
Setelah memulakan infus asid zoledronik, kepekatan plasma asid zoledronik meningkat dengan cepat, memuncak pada akhir tempoh infusi, diikuti dengan penurunan kepekatan yang cepat
Asid zoledronik, yang diberikan secara intravena, dihilangkan mengikut proses yang berlaku dalam tiga fasa: penghilangan ubat yang cepat dari peredaran sistemik, dengan kursus biphasic, dengan separuh hayat plasma (t½α) 0,24 dan (t½β) 1 , 87 jam, diikuti dengan fasa penghapusan lambat dengan waktu paruh penghapusan terminal (t½γ) 146 jam. Tidak ada pengumpulan asid zoledronik dalam plasma setelah beberapa dos diberikan setiap 28 hari. Asid zoledronic tidak dimetabolisme dan diekskresikan tidak berubah melalui buah pinggang. Setelah 24 jam pertama, 39 ± 16% dari dos yang diberikan terdapat dalam air kencing, sementara selebihnya terutama terikat pada tisu tulang. Sebilangan besar dilepaskan dari tisu tulang. perlahan-lahan ke dalam peredaran sistemik dan kemudian dihilangkan melalui buah pinggang. Pelepasan badan adalah 5.04 ± 2.5 l / jam, tanpa mengira dos dan tidak dipengaruhi oleh jantina, umur, bangsa dan berat badan. Peningkatan masa infusi 5 hingga 15 minit menghasilkan 30 % penurunan kepekatan asid zoledronik pada akhir infus tetapi tidak mengubah kawasan di bawah lengkung (kepekatan plasma berbanding masa).
Seperti bisfosfonat lain, kebolehubahan antara pesakit dalam parameter farmakokinetik untuk asid zoledronik adalah tinggi.
Tidak ada data farmakokinetik yang tersedia untuk asid zoledronik pada pesakit dengan hiperkalsemia atau pada pesakit dengan kekurangan hati. In vitro, asid zoledronik tidak menghalang enzim sitokrom P450 manusia, tidak menunjukkan biotransformasi dan sejumlah najis dalam kajian haiwan, menyokong fakta bahawa tidak ada peranan yang relevan untuk fungsi hati dalam farmakokinetik asid zoledronik.
Pelepasan asid zoledronik ginjal berkorelasi dengan pelepasan kreatinin, menyumbang pelepasan ginjal 75 ± 33% pelepasan kreatinin, yang rata-rata 84 ± 29 ml / min (julat 22 hingga 143 ml / min) pada 64 pesakit kanser yang dikaji. Analisis populasi menunjukkan bahawa bagi pesakit dengan pelepasan kreatinin 20 ml / min (gangguan buah pinggang yang teruk), atau 50 ml / min (gangguan buah pinggang sederhana), pelepasan yang sesuai yang diramalkan untuk asid zoledronik harus bersamaan 37% atau 72% daripada pesakit dengan pelepasan kreatinin 84 ml / min. Hanya data farmakokinetik terhad yang tersedia pada pesakit dengan gangguan buah pinggang yang teruk (pelepasan kreatinin
Dalam kajian in vitro, asid zoledronik menunjukkan pertalian rendah untuk komponen sel darah manusia, dengan kadar kepekatan plasma rata-rata 0,59% pada julat 30 ng / mL hingga 5000 ng / mL. Pengikatan protein plasma rendah, dengan pecahan bebas antara 60% pada 2 ng / mL hingga 77% pada 2000 ng / mL asid zoledronik.
Kategori pesakit khas
Pesakit kanak-kanak
Data farmakokinetik terhad pada kanak-kanak dengan osteogenesis imperfecta yang teruk menunjukkan bahawa farmakokinetik asid zoledronik pada kanak-kanak berumur 3 hingga 17 tahun adalah serupa dengan orang dewasa apabila mempertimbangkan tahap dos yang sama (mg / kg)., Berat badan, jantina dan pelepasan kreatinin nampaknya tidak mempengaruhi pendedahan sistemik asid zoledronik.
05.3 Data keselamatan praklinikal
Ketoksikan akut
Dos maksimum yang tidak mematikan untuk pemberian intravena tunggal ialah 10 mg / kg berat badan pada tikus dan 0.6 mg / kg pada tikus.
Ketoksikan subkronik dan kronik
Toleransi asid zoledronik adalah baik selepas pemberian subkutan pada tikus dan pemberian intravena pada anjing pada dos hingga 0,02 mg / kg / hari selama 4 minggu. mg / kg setiap 2-3 hari pada anjing sehingga 52 minggu boleh diterima dengan baik.
Penemuan yang paling kerap dilakukan dalam kajian dos berulang adalah peningkatan tisu tulang spongy dalam metafisis tulang panjang pada haiwan yang berkembang pada kira-kira semua dos, yang mencerminkan aktiviti farmakologi produk pada penyerapan tulang.
Margin keselamatan untuk kesan ginjal terbukti kecil dalam kajian jangka panjang pada haiwan pada dos parenteral berulang tetapi kumulatif tidak ada tahap kejadian buruk (NOAEL) setiap dos tunggal (1,6 mg / kg) dan kajian pelbagai dos sehingga satu bulan ( 0,06-0,6 mg / kg / hari) tidak menunjukkan akibat ginjal pada dos yang setara dengan atau melebihi dos maksimum terapi pada manusia. Pemberian berulang kumpulan dos jangka panjang dalam dos terapeutik maksimum yang digunakan pada manusia untuk asid zoledronik menghasilkan kesan toksik pada organ lain termasuk saluran gastrointestinal, hati, limpa dan paru-paru, serta di tempat suntikan.
Kajian ketoksikan fungsi pembiakan
Asid zoledronik terbukti teratogenik pada tikus setelah pemberian dosis subkutan ≥ 0,2 mg / kg. Ketoksikan ibu diperhatikan pada arnab walaupun tidak ada kesan teratogenik atau foetotoksik. Pada dos terendah yang diuji pada tikus (0, 01 mg / berat badan) dystocia diperhatikan.
Mutagenesis dan karsinogenesis
Dalam ujian mutagenisiti yang dilakukan, asid zoledronik terbukti tidak mempunyai kesan mutagenik atau potensi karsinogenik.
06.0 MAKLUMAT FARMASI
06.1 Eksipien
Botol serbuk: Mannitol
Natrium sitrat
Botol pelarut: Air untuk suntikan
06.2 Ketidaksesuaian
Untuk mengelakkan ketidaksesuaian yang berpotensi, larutan Zometa yang disusun semula mesti dicairkan dengan salin 0,9% w / v atau larutan glukosa 5% w / v.
Produk ubat ini tidak boleh dicampurkan dengan larutan untuk infusi yang mengandungi kalsium atau kation divalen lain seperti larutan Ringer laktasi, dan mesti diberikan sebagai larutan intravena tunggal dalam saluran infus yang berasingan.
06.3 Tempoh sah
3 tahun.
Selepas penyusunan semula dan pencairan: Dari sudut pandang mikrobiologi, larutan yang disusun semula dan dicairkan untuk infus harus digunakan dengan segera. Sekiranya tidak digunakan dengan segera, masa dan keadaan penyimpanan yang digunakan sebelum digunakan adalah tanggungjawab pengguna dan biasanya tidak lebih lama daripada 24 jam pada suhu 2 C - 8 C. Larutan yang didinginkan harus dibawa ke suhu persekitaran sebelum pentadbiran.
06.4 Langkah berjaga-jaga khas untuk penyimpanan
Ubat ini tidak memerlukan syarat penyimpanan khas.
Untuk keadaan penyimpanan larutan yang disusun semula untuk infusi, lihat bahagian 6.3.
06.5 Sifat pembungkusan segera dan kandungan bungkusan
Botol serbuk: Botol kaca tidak berwarna 6 ml, kaca kelas hidrolitik jenis I (Ph. Eur.).
Botol pelarut: Botol kaca tidak berwarna 5ml.
Pek tunggal yang mengandungi masing-masing 1 atau 4 botol dan 1 atau 4 ampul air untuk suntikan.
Multipak berisi 10 (10 bungkus 1 + 1) botol dan ampul air untuk suntikan.
Tidak semua saiz pek boleh dipasarkan.
06.6 Arahan penggunaan dan pengendalian
Serbuk mesti disusun semula dalam 5 ml air untuk suntikan menggunakan botol khas yang disertakan dalam bungkusan produk. Pembubaran serbuk mesti lengkap sebelum mengambil larutan untuk pencairan selanjutnya. Jumlah larutan yang disusun semula perlu dicairkan lebih lanjut dalam 100 ml larutan bebas kalsium untuk infus (larutan glukosa 0,9% w / v atau larutan glukosa 5% w / v).
Maklumat tambahan mengenai penanganan Zometa, termasuk panduan mengenai penyediaan dosis yang dikurangkan, diberikan dalam bahagian 4.2.
Teknik aseptik mesti diikuti semasa penyediaan infus. Untuk penggunaan tunggal sahaja.
Hanya larutan yang jelas, bebas dari zarah yang kelihatan dan tidak berwarna, yang boleh digunakan.
Para profesional penjagaan kesihatan harus dinasihatkan untuk tidak membuang Zometa yang tidak digunakan melalui sistem sampah isi rumah.
Ubat dan sisa yang tidak digunakan dari ubat ini mesti dibuang sesuai dengan peraturan setempat.
07.0 PEMEGANG KEBENARAN PEMASARAN
Novartis Europharm Limited
Taman Perniagaan Frimley
Camberley GU16 7SR
UK
08.0 NOMBOR KEBENARAN PEMASARAN
EU / 1/01 / 176 / 001-003
035263033
035263019
035263021
09.0 TARIKH KEBENARAN ATAU PEMBAHARUAN KEBENARAN
Tarikh kebenaran pertama: 20.03.2001
Tarikh pembaharuan terkini: 20.03.2006
10.0 TARIKH SEMAKAN TEKS
D.CCE Julai 2015