Glivec - Risalah Pakej

Indikasi Kontraindikasi Langkah berjaga-jaga untuk penggunaan Interaksi Amaran Dos dan kaedah penggunaan Kesan Overdosis Kesan Kehidupan Lebih Masa

Bahan aktif: Imatinib

Kapsul keras Glivec 50 mg

Sisipan pakej Glivec tersedia untuk saiz pek:
  • Kapsul keras Glivec 50 mg
  • Kapsul keras Glivec 100 mg

Petunjuk Mengapa Glivec digunakan? Untuk apa itu?

Glivec adalah ubat yang mengandungi bahan aktif yang disebut imatinib. Dalam penyakit yang disenaraikan di bawah ini ubat ini berfungsi dengan menghalang pertumbuhan sel yang tidak normal. Ini termasuk beberapa jenis barah.

Glivec ditunjukkan pada pesakit dewasa dan pediatrik untuk rawatan:

  • Leukemia myeloid kronik (CML). Leukemia adalah barah sel darah putih. Sel darah putih biasanya membantu tubuh melawan jangkitan. Leukemia myeloid kronik adalah bentuk leukemia di mana sel darah putih yang tidak normal (disebut sel myeloid) mula tumbuh di luar kawalan.
  • Leukemia limfoblastik akut positif kromosom Philadelphia (Ph + ALL). Leukemia adalah barah sel darah putih. Sel darah putih biasanya membantu tubuh melawan jangkitan. Leukemia limfoblastik akut adalah bentuk leukemia di mana sel darah putih yang tidak normal (disebut limfoblas) mula tumbuh di luar kawalan. Glivec menghalang pertumbuhan sel-sel ini.

Glivec juga ditunjukkan pada pesakit dewasa untuk rawatan:

  • Penyakit myelodysplastic / myeloproliferative (MDS / MPD). Ini adalah sekumpulan penyakit darah di mana beberapa sel darah mula tumbuh di luar kawalan. Glivec menghalang pertumbuhan sel-sel ini dalam subtipe penyakit ini.
  • Sindrom Hypereosinophilic (HES) dan / atau leukemia eosinofilik kronik (CEL). Mereka adalah penyakit darah di mana sel darah (disebut eosinofil) mula tumbuh di luar kawalan. Glivec menghalang pertumbuhan sel-sel ini dalam subjenis penyakit ini.
  • Tumor stromal gastrointestinal malignan (GIST). GIST adalah neoplasma perut dan usus. Ia berasal dari pertumbuhan sel yang tidak terkawal yang menyokong tisu organ-organ ini.
  • Dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP). DFSP adalah tumor tisu subkutan di mana beberapa sel mula tumbuh di luar kawalan. Glivec menghalang pertumbuhan sel-sel ini.

Sepanjang selebaran selebaran ini, singkatan akan digunakan ketika membincangkan penyakit ini.

Sekiranya anda mempunyai pertanyaan mengenai bagaimana Glivec berfungsi atau mengapa anda diberi Glivec, berjumpa dengan doktor anda.

Kontraindikasi Apabila Glivec tidak boleh digunakan

Glivec hanya akan diresepkan kepada anda oleh doktor yang berpengalaman dalam ubat-ubatan untuk merawat barah darah dan barah pepejal.

Ikuti semua arahan doktor dengan teliti, walaupun mereka berbeza dengan maklumat umum yang terdapat dalam risalah ini.

Jangan ambil Glivec:

  • jika anda alah kepada imatinib atau mana-mana ramuan lain dari ubat ini (disenaraikan dalam bahagian 6).

Sekiranya ini berlaku untuk anda, berjumpa dengan doktor anda tanpa mengambil Glivec.

Sekiranya anda fikir anda mungkin alah tetapi tidak pasti, minta nasihat doktor

Langkah berjaga-jaga untuk penggunaan Apa yang perlu anda ketahui sebelum mengambil Glivec

Bercakap dengan doktor anda sebelum mengambil Glivec:

  • jika anda pernah atau pernah mengalami masalah hati, buah pinggang atau jantung.
  • jika anda mengambil levothyroxine kerana tiroid anda telah dikeluarkan.

Sekiranya ada yang berlaku untuk anda, berjumpa dengan doktor anda sebelum mengambil Glivec.

Semasa rawatan dengan Glivec, beritahu doktor anda dengan segera sekiranya berat badan anda bertambah dengan cepat. Glivec boleh menyebabkan badan anda menahan air (pengekalan cecair yang teruk).

Semasa anda mengambil Glivec, doktor anda perlu memeriksa secara berkala sama ada ubat itu berkesan. Di samping itu, anda akan menjalani ujian darah dan akan ditimbang secara berkala.

Kanak-kanak dan remaja

Glivec juga merupakan rawatan untuk kanak-kanak dengan CML. Tidak ada "pengalaman pada kanak-kanak dengan CML kurang dari 2 tahun. Terdapat pengalaman terhad pada kanak-kanak dengan Ph + ALL dan pengalaman yang sangat terhad pada kanak-kanak dengan MDS / MPD, DFSP, GIST dan HES / CEL."

Sebilangan kanak-kanak dan remaja yang mengambil Glivec mungkin mengalami pertumbuhan yang lebih lambat daripada biasa. Doktor akan memeriksa pertumbuhannya secara berkala.

Interaksi Dadah atau makanan mana yang boleh mengubah kesan Glivec

Beritahu doktor atau ahli farmasi anda jika anda mengambil, baru-baru ini mengambil atau mungkin mengambil ubat lain, termasuk ubat-ubatan yang diperoleh tanpa preskripsi (seperti acetaminophen) dan ubat-ubatan herba (seperti St. John's wort). Beberapa ubat yang boleh mengganggu kesan Glivec semasa diambil bersama. Mereka boleh meningkatkan atau mengurangkan kesan Glivec yang membawa kepada lebih banyak kesan sampingan atau menjadikan Glivec kurang berkesan. Glivec boleh melakukan perkara yang sama dengan ubat lain.

Beritahu doktor anda jika anda menggunakan ubat-ubatan yang mencegah pembekuan darah.

Amaran Penting untuk mengetahui bahawa:

Kehamilan. penyusuan dan kesuburan

  • Sekiranya anda hamil atau menyusu, fikir anda mungkin hamil atau merancang untuk mempunyai bayi, minta nasihat doktor anda sebelum mengambil ubat ini.
  • Glivec tidak digalakkan semasa mengandung melainkan jika sangat diperlukan kerana boleh membahayakan bayi. Doktor anda akan membincangkan kemungkinan risiko mengambil Glivec semasa mengandung.
  • Wanita yang mungkin hamil disarankan menggunakan kontraseptif yang berkesan semasa rawatan.
  • Jangan menyusukan bayi semasa dirawat dengan Glivec.
  • Pesakit yang mengambil berat tentang kesuburan mereka semasa dirawat dengan Glivec dinasihatkan untuk berjumpa doktor.

Memandu dan menggunakan mesin

Anda mungkin merasa pening atau mengantuk atau penglihatan kabur semasa mengambil ubat ini. Sekiranya ini berlaku, jangan memandu kenderaan atau menggunakan alat atau mesin sehingga anda merasa sihat kembali.

Dos, Kaedah dan Masa Pentadbiran Cara menggunakan Glivec: Posologi

Doktor anda telah menetapkan Glivec untuk anda kerana anda mempunyai keadaan yang serius. Glivec dapat membantu anda mengatasi keadaan ini.

Walau bagaimanapun, selalu minum ubat ini sama seperti yang diberitahu oleh doktor atau ahli farmasi anda.

Penting untuk anda melakukan ini sehingga doktor atau ahli farmasi memberitahu anda. Sekiranya anda tidak pasti, tanyakan kepada doktor atau ahli farmasi anda. Jangan berhenti menggantung Glivec kecuali jika doktor memberitahu anda. Sekiranya anda tidak dapat mengambil ubat anda seperti yang ditetapkan. berjumpa dengan doktor anda atau merasakan anda tidak lagi memerlukannya, segera hubungi doktor anda.

Berapa banyak Glivec yang perlu diambil

Gunakan pada orang dewasa

Doktor anda akan memberitahu anda berapa banyak kapsul Glivec yang perlu diambil.

- Sekiranya anda dirawat CML:

Bergantung pada keadaan anda, dos permulaan biasa ialah 400 mg atau 600 mg:

  • 400 mg diambil sebagai 8 kapsul sekali sehari
  • 600 mg diambil sebagai 12 kapsul sekali sehari.

- Sekiranya anda dirawat untuk GIST:

Dos permulaan adalah 400 mg, diambil sebagai 8 kapsul sehari sekali.

Untuk CML dan GIST, doktor anda mungkin menetapkan dos yang lebih tinggi atau lebih rendah bergantung pada bagaimana anda bertindak balas terhadap rawatan. Sekiranya dos harian adalah 800 mg (16 kapsul), anda perlu mengambil 8 kapsul pada waktu pagi dan 8 kapsul pada waktu petang.

- Sekiranya anda dirawat untuk Ph + ALL:

Dos permulaan adalah 600 mg untuk diambil sebagai 12 kapsul sekali sehari.

- Sekiranya anda dirawat MSD / MPD:

Dos permulaan adalah 400 mg, diambil sebagai 8 kapsul sekali sehari.

- Sekiranya anda dirawat kerana HES / CLE:

Dos permulaan adalah 100 mg, diambil sebagai 2 kapsul sekali sehari. Doktor anda mungkin memutuskan untuk meningkatkan dos hingga 400 mg, yang akan diambil sebagai 8 kapsul sekali sehari berdasarkan tindak balas anda terhadap rawatan.

- Sekiranya anda dirawat DFSP:

Dosisnya adalah 800 mg sehari (16 kapsul), diambil sebagai 8 kapsul pada waktu pagi dan 8 kapsul pada waktu malam.

Gunakan pada kanak-kanak dan remaja

Doktor anda akan memberitahu anda berapa banyak kapsul Glivec untuk diberikan kepada anak anda. Jumlah Glivec yang diberikan bergantung kepada keadaan anak, berat dan tinggi badannya. Jumlah dos harian tidak boleh melebihi 800 mg pada kanak-kanak dengan CML dan 600 mg pada kanak-kanak dengan Ph + ALL. Rawatan boleh diberikan kepada anak sebagai dos harian tunggal atau, sebagai alternatif, dos harian boleh dibahagikan kepada dua pentadbiran (setengah pada waktu pagi dan setengah pada waktu malam).

Bilakah dan bagaimana mengambil Glivec

  • Ambil Glivec dengan makanan. Ini akan membantu melindungi perut anda semasa mengambil Glivec.
  • Telan kapsul keseluruhan dengan segelas air besar.Jangan buka atau pecahkan kapsul kecuali jika anda sukar menelan (contohnya pada kanak-kanak).
  • Sekiranya anda tidak dapat menelan kapsul, anda boleh membukanya dan menuangkan serbuk ke dalam segelas air pegun atau jus epal.
  • Sekiranya anda hamil atau mungkin hamil dan cuba membuka kapsul, anda harus menguruskan isinya dengan berhati-hati untuk mengelakkan sentuhan kulit dan mata atau penyedutan. Anda harus mencuci tangan sebaik sahaja membuka kapsul.

Berapa lamakah pengambilan Glivec

Terus minum Glivec setiap hari selagi doktor memberitahu anda.

Overdosis Apa yang perlu dilakukan jika anda mengambil terlalu banyak Glivec

Sekiranya anda mengambil lebih banyak Glivec daripada yang sepatutnya

Sekiranya anda tidak sengaja mengambil terlalu banyak kapsul, segera hubungi doktor anda. Anda mungkin memerlukan rawatan perubatan. Bawa kotak ubat itu bersama anda.

Sekiranya anda terlupa mengambil Glivec

  • Sekiranya anda terlupa dos, ambil secepat yang anda ingat. Walau bagaimanapun, jika sudah hampir masanya untuk dos seterusnya, lewati dos yang tidak dijawab.
  • Kemudian teruskan dengan dos biasa anda.
  • Jangan mengambil dos berganda untuk menebus dos yang dilupakan.

Sekiranya anda mempunyai pertanyaan lebih lanjut mengenai penggunaan ubat ini, tanyakan kepada doktor, ahli farmasi atau jururawat anda.

Kesan Sampingan Apakah kesan sampingan dari Glivec

Seperti semua ubat, ubat ini boleh menyebabkan kesan sampingan, walaupun tidak semua orang mendapatnya. Ini biasanya ringan hingga sederhana.

Beberapa kesan sampingan boleh menjadi serius. Beritahu doktor anda dengan segera sekiranya anda mengalami salah satu perkara berikut:

Sangat biasa (boleh mempengaruhi lebih dari 1 dalam 10 orang) atau biasa (boleh mempengaruhi sehingga 1 dari 10 orang):

  • Peningkatan berat badan yang cepat. Glivec boleh menyebabkan badan anda menahan air (pengekalan cecair yang teruk).
  • Tanda-tanda jangkitan seperti demam, menggigil teruk, faringitis atau ulserasi mulut. Glivec dapat mengurangkan jumlah sel darah putih sehingga anda mungkin mendapat jangkitan dengan lebih mudah.
  • Pendarahan atau lebam yang tidak dijangka (apabila ia tidak terluka).

Tidak biasa (boleh mempengaruhi sehingga 1 dari 100 orang) atau jarang (boleh mempengaruhi hingga 1 dari 1.000 orang):

  • Sakit dada, irama jantung yang tidak teratur (tanda-tanda masalah jantung).
  • Batuk, kesukaran bernafas atau pernafasan yang menyakitkan (tanda-tanda masalah paru-paru).
  • Pening kepala, ringan kepala atau pingsan (tanda-tanda tekanan darah rendah).
  • Rasa sakit (loya), hilang selera makan, kencing berwarna gelap, menguning kulit atau mata (tanda-tanda masalah hati).
  • Ruam, kulit merah dengan lepuh di bibir, mata, kulit atau mulut, kulit mengelupas, demam, tompok merah atau ungu yang timbul pada kulit, gatal-gatal, sensasi terbakar, ruam pustular (tanda-tanda masalah kulit).
  • Sakit perut yang teruk, darah dalam muntah, najis atau air kencing, najis hitam (tanda-tanda gangguan gastrousus).
  • Penurunan jumlah air kencing yang ketara, berasa dahaga (tanda-tanda masalah buah pinggang).
  • Rasa sakit (loya) dengan cirit-birit dan muntah, sakit perut atau demam (tanda-tanda masalah usus).
  • Sakit kepala yang teruk, kelemahan atau kelumpuhan anggota badan atau muka, ucapan yang tidak jelas, kehilangan kesedaran secara tiba-tiba (tanda-tanda masalah sistem saraf seperti pendarahan atau pembengkakan di tengkorak / otak).
  • Pucat, rasa letih dan mengi dan kencing berwarna gelap (tanda-tanda nilai sel darah merah rendah).
  • Sakit mata atau kemerosotan penglihatan, pendarahan di mata.
  • Sakit pinggul atau sukar berjalan.
  • Jari atau jari kaki kebas atau sejuk (tanda-tanda sindrom Raynaud).
  • Pembengkakan dan kemerahan kulit secara tiba-tiba (tanda-tanda jangkitan kulit yang disebut selulitis).
  • Masalah pendengaran.
  • Kelemahan otot dan kekejangan otot dengan irama jantung yang tidak normal (tanda-tanda perubahan jumlah kalium dalam darah). ? Lebam (lebam).
  • Sakit perut dengan rasa sakit (loya).
  • Kekejangan otot dengan demam, urin coklat merah, sakit otot atau kelemahan (tanda-tanda masalah otot).
  • Kesakitan pelvis kadang-kadang dengan loya dan muntah, dengan pendarahan vagina yang tidak dijangka, rasa pening atau pingsan kerana tekanan darah rendah (tanda-tanda masalah dengan ovari dan rahim).
  • Mual, sesak nafas, degupan jantung tidak teratur, kencing mendung, keletihan dan / atau ketidakselesaan sendi yang berkaitan dengan hasil ujian makmal yang tidak normal (mis. Kadar kalium, asid urik dan kalsium yang tinggi dan tahap fosforus yang rendah dalam darah).

Tidak diketahui (frekuensi tidak dapat dianggarkan dari data yang tersedia):

  • Gabungan reaksi kulit yang teruk, merasa sakit, demam, peningkatan bilangan sel darah putih tertentu atau menguning kulit atau mata (tanda-tanda penyakit kuning iaitu masalah hati) dengan sesak nafas, sakit dada / ketidakselesaan, penurunan yang ketara dalam pengeluaran air kencing dan rasa dahaga, dll. (tanda-tanda reaksi alahan yang berkaitan dengan rawatan).

Sekiranya anda mengalami kesan yang dinyatakan di atas, sila beritahu doktor anda dengan segera.

Kesan sampingan lain termasuk:

Sangat biasa (boleh mempengaruhi lebih daripada 1 dari 10 orang):

  • Sakit kepala atau rasa letih.
  • Rasa sakit (loya), muntah, cirit-birit atau senak.
  • Ruam.
  • Kekejangan otot atau sakit pada sendi, otot atau tulang.
  • Bengkak misalnya di sekitar pergelangan kaki atau mata bengkak.
  • Penambahan berat badan.

Sekiranya ada yang memberi kesan teruk kepada anda, beritahu doktor anda.

Biasa (boleh mempengaruhi sehingga 1 dari 10 orang):

  • Anoreksia, penurunan berat badan atau rasa yang terganggu.
  • Rasa ringan kepala atau lemah.
  • Gangguan tidur (insomnia).
  • Pelepasan dari mata dengan gatal, kemerahan dan bengkak (konjungtivitis), peningkatan pengoyakan atau penglihatan kabur.
  • Hidung berdarah.
  • Sakit perut atau kembung, kembung perut, pedih ulu hati atau sembelit.
  • Gatal-gatal.
  • Kehilangan atau penipisan rambut yang tidak biasa.
  • Kebas tangan atau kaki.
  • Ulser mulut.
  • Sakit sendi dengan bengkak.
  • Mulut kering, kulit kering atau mata kering.
  • Pengurangan atau peningkatan kepekaan kulit.
  • Kilat panas, menggigil, atau berpeluh malam.

Sekiranya ada yang memberi kesan teruk kepada anda, beritahu doktor anda.

Tidak diketahui (frekuensi tidak dapat dianggarkan dari data yang tersedia):

  • Kemerahan dan / atau pembengkakan telapak tangan dan tapak kaki yang mungkin disertai dengan sensasi kesemutan dan pembakaran yang menyakitkan.
  • Perlahan pertumbuhan pada kanak-kanak dan remaja. Sekiranya ada yang memberi kesan teruk kepada anda, beritahu doktor anda.

Melaporkan kesan sampingan

Sekiranya anda mendapat kesan sampingan, berbincanglah dengan doktor, ahli farmasi atau jururawat anda. Ini termasuk kemungkinan kesan sampingan yang tidak disenaraikan dalam risalah ini. Anda juga boleh melaporkan kesan sampingan secara langsung melalui sistem pelaporan nasional yang disenaraikan dalam Lampiran V. kesan sampingan yang boleh anda bantu berikan lebih banyak maklumat mengenai keselamatan ubat ini.

Tamat Tempoh dan Pengekalan

  • Jauhkan ubat ini dari pandangan dan jangkauan kanak-kanak.
  • Jangan gunakan ubat ini selepas tarikh luput yang tertera di kadbod.
  • Jangan simpan di atas 30 ° C.
  • Simpan dalam bungkusan asal untuk melindungi ubat daripada kelembapan.
  • Jangan gunakan jika bungkusan rosak atau menunjukkan tanda-tanda gangguan.
  • Jangan buang ubat melalui air buangan atau sampah rumah. Tanya ahli farmasi anda bagaimana membuang ubat yang tidak lagi anda gunakan. Ini akan membantu melindungi alam sekitar.

Apa yang mengandungi Glivec

  • Bahan aktif adalah imatinib mesylate. Setiap kapsul Glivec mengandungi 50 mg imatinib (sebagai mesilate).
  • Bahan-bahan lain adalah selulosa mikrokristal, crospovidone, magnesium stearat dan silika koloid anhidrat. Cangkang kapsul terdiri daripada gelatin, besi oksida kuning (E172) dan titanium dioksida (E171). Dakwat percetakan terdiri daripada oksida besi merah (E172), shellac, lesitin kedelai.

Penerangan mengenai penampilan Glivec dan kandungan peknya

Kapsul Glivec 50 mg berwarna kuning muda hingga kuning-oren berwarna dan bertanda "NVR SH". Mereka mengandungi serbuk putih hingga kuning.

Mereka dibekalkan dalam bungkusan 30 kapsul.

Risalah Pakej Sumber: AIFA (Badan Perubatan Itali). Kandungan diterbitkan pada Januari 2016.Maklumat yang ada mungkin tidak terkini.
Untuk mempunyai akses ke versi paling terkini, disarankan untuk mengakses laman web AIFA (Badan Perubatan Itali). Penafian dan maklumat berguna.

Maklumat lebih lanjut mengenai Glivec terdapat di tab "Ringkasan Karakteristik". 01.0 NAMA PRODUK PERUBATAN 02.0 KOMPOSISI KUALITATIF DAN KUANTITATIF 03.0 BENTUK FARMASI 04.0 MAKLUMAT KLINIKAL 04.1 Petunjuk terapeutik 04.2 Posologi dan kaedah pentadbiran 04.3 Kontraindikasi 04.4 Amaran khas dan langkah berjaga-jaga yang sesuai untuk penggunaan 04.5 Interaksi dengan produk ubat lain dan laktasi04.7 Kesan pada keupayaan memandu dan menggunakan mesin04.8 Kesan yang tidak diingini04.9 Overdosis05.0 SIFAT FARMAKOLOGI05.1 Sifat farmakodinamik05.2 Sifat farmakokinetik05.3 Data praklinikal 06.0 FARMAKEUTIKAL MAKLUMAT 06.3 Eksipien 06.2 Ketahanan diri 06.2 Kekurangan diri 06.2 Kekurangan diri 06.2 Kekurangan diri 06.2 Kekurangan diri 06.2 Kekurangan diri 06.2 Kekurangan diri 06.2 Kekurangan diri 06.2 Kekhawatiran 06.2 Ketidakselesaan 06.2 Kekurangan diri 06.2 Kekhawatiran 06.2 Ketidakselesaan 06.2 Kehilangan Diri penyimpanan 06.5 Sifat pembungkusan segera dan kandungan bungkusan 06.6 Arahan untuk digunakan dan dikendalikan 07.0 PEMEGANG SEMUA KEBENARAN "MENEMPAT DI PASARAN08.0 NOMBOR KEBENARAN" MENEMPAT DI PASARAN09.0 TARIKH PR KEBENARAN IMA ATAU PEMBAHARUAN KEBENARAN 10.0 TARIKH ULASAN TEKS 11.0 UNTUK RADIOPharmaceuticals, DATA LENGKAP DOSIMETRI RADIASI DALAMAN 12.0 UNTUK RADIOPharmaceuticals, ARAHAN TERPERINCI TAMBAHAN ATAS PERLINDUNGAN ESTEMPORAN

01.0 NAMA PRODUK PERUBATAN

GLIVEC 50 MG HARD CAPSULES

02.0 KOMPOSISI KUALITATIF DAN KUANTITATIF

Setiap kapsul mengandungi 50 mg imatinib (sebagai mesylate).

Untuk senarai lengkap eksipien, lihat bahagian 6.1.

03.0 BORANG FARMASI

Kapsul keras

Serbuk putih hingga kuning dalam kapsul legap kuning muda hingga kuning-oren, dicetak dengan "NVR SH".

04.0 MAKLUMAT KLINIKAL

04.1 Petunjuk terapeutik

Glivec ditunjukkan untuk rawatan

• pesakit dewasa dan pediatrik dengan kromosom Philadelphia yang baru didiagnosis (bcr-abl) positif (Ph +) leukemia myeloid kronik (CML) yang mana pemindahan sumsum tulang tidak dianggap sebagai rawatan lini pertama.

• pesakit dewasa dan pediatrik dengan fasa kronik Ph + CML setelah kegagalan terapi interferon-alpha, atau krisis fasa atau letupan yang dipercepat.

• pesakit dewasa dan pediatrik dengan leukemia limfoblastik akut positif Philadelphia kromosom yang baru didiagnosis (Ph + ALL) ditambah dengan kemoterapi.

• pesakit dewasa dengan Ph + ALL yang kambuh atau refraktori sebagai monoterapi.

• pesakit dewasa dengan penyakit myelodysplastic / myeloproliferative (MDS / MPD) yang berkaitan dengan penyusunan semula gen reseptor faktor pertumbuhan (PDGFR) yang berasal dari platelet.

• pesakit dewasa dengan sindrom hipereosinofilik maju (HES) dan / atau leukemia eosinofilik kronik (CEL) dengan penyusunan semula FIP1L1-PDGFRa.

Kesan Glivec pada hasil pemindahan sumsum tulang belum ditentukan.

Glivec ditunjukkan untuk

• rawatan pesakit dewasa dengan tumor stromal gastrointestinal malignan yang tidak dapat dirawat dan / atau metastatik (GIST), Kit positif (CD 117).

• rawatan adjuvan pada pesakit dewasa dengan risiko kambuh yang besar setelah reseksi Kit positif GIST (CD 117). Pesakit dengan risiko kambuh yang rendah atau sangat rendah tidak boleh menerima rawatan tambahan.

• rawatan pesakit dewasa dengan dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP) dan pesakit dewasa dengan DFSP kambuh dan / atau metastatik yang tidak layak menjalani pembedahan.

Pada pesakit dewasa dan pediatrik, keberkesanan Glivec didasarkan pada keseluruhan tindak balas hematologi dan sitogenetik dan nilai kelangsungan hidup bebas perkembangan di CML, pada nilai tindak balas hematologi dan sitogenetik dalam Ph + ALL, MDS / MPD, pada nilai tindak balas hematologi pada HES / CLE dan nilai tindak balas objektif pada pesakit dewasa dengan GIST dan DFSP yang tidak dapat dirawat dan / atau metastatik dan kelangsungan hidup bebas kambuh dalam rawatan tambahan GIST. Pengalaman dengan Glivec pada pesakit dengan MDS / MPD yang berkaitan dengan gen PDGFR sangat terhad (lihat bahagian 5.1). Tidak ada ujian klinikal terkawal yang menunjukkan manfaat klinikal atau peningkatan kelangsungan hidup untuk keadaan ini, kecuali yang dilakukan pada CML fasa kronik yang baru didiagnosis.


04.2 Posologi dan kaedah pentadbiran

Terapi harus dimulakan oleh doktor yang berpengalaman dalam merawat pesakit dengan tumor hematologi dan sarkoma ganas, jika sesuai.

Dos yang ditetapkan harus diberikan secara lisan, dengan makan dan dengan segelas air besar untuk mengurangkan risiko kerengsaan gastrousus. 800 mg setiap hari harus diberikan sebanyak 400 mg dua kali sehari, pada waktu pagi dan petang. Bagi pesakit (kanak-kanak) yang tidak dapat menelan kapsul, kandungannya dapat dicairkan dalam segelas air pegun atau jus epal. Oleh kerana kajian pada haiwan telah menunjukkan tanda-tanda ketoksikan pembiakan dan kemungkinan risiko terhadap janin manusia tidak diketahui, wanita yang berpotensi melahirkan anak yang membuka kapsul harus menangani kandungannya dengan berhati-hati dan mengelakkan dari terkena mata atau penyedutan (lihat bahagian 4.6) Tangan harus dibasuh dengan segera setelah mengendalikan kapsul yang dibuka.

Posologi untuk CML pada pesakit dewasa

Bagi pesakit dewasa dengan CML fasa kronik, dos Glivec yang disyorkan adalah 400 mg / hari. CML ditakrifkan sebagai kronik apabila semua kriteria berikut dipenuhi: peletupan darah dan sumsum tulang platelet basofil darah periferal> 100 x 109 / l.

Bagi pesakit dewasa dalam fasa dipercepat, dos Glivec yang disyorkan adalah 600 mg / hari. Fasa dipercepat ditakrifkan dengan adanya salah satu daripada yang berikut: letupan dalam darah atau sumsum tulang ≥15% tetapi

Bagi pesakit dewasa dalam krisis letupan, dos Glivec yang disyorkan adalah 600 mg / hari. Krisis letupan didefinisikan dengan adanya darah atau pelepasan sumsum tulang ≥30% atau oleh penyakit extramedullary selain hepatosplenomegali.

Tempoh rawatan: Dalam kajian klinikal, rawatan Glivec berlanjutan sehingga perkembangan penyakit. Kesan menghentikan rawatan setelah mencapai tindak balas sitogenetik yang lengkap belum dikaji.

Dosis boleh ditingkatkan dari 400 mg menjadi 600 mg atau 800 mg pada pesakit dengan penyakit fasa kronik atau dari 600 mg hingga maksimum 800 mg (diberikan sebagai 400 mg dua kali sehari) pada pesakit dengan penyakit fasa kronik. Krisis dipercepat atau letupan di ketiadaan tindak balas ubat yang teruk dan neutropenia atau trombositopenia teruk yang tidak berkaitan dengan leukemia dalam keadaan berikut:

perkembangan penyakit (pada bila-bila masa); kegagalan memperoleh tindak balas hematologi yang memuaskan setelah sekurang-kurangnya 3 bulan rawatan; kegagalan memperoleh tindak balas sitogenetik selepas 12 bulan rawatan; atau kehilangan tindak balas hematologi dan / atau sitogenetik yang diperoleh sebelumnya. Pesakit harus dipantau dengan teliti untuk peningkatan dos memandangkan potensi peningkatan kejadian reaksi buruk pada dos yang lebih tinggi.

Posologi untuk CML pada pesakit kanak-kanak

Dos untuk pesakit kanak-kanak harus dikira berdasarkan luas permukaan badan (mg / m2).

Dos harian 340 mg / m2 disyorkan untuk kanak-kanak dengan CML fasa kronik dan lanjut (tidak melebihi jumlah dos 800 mg). Jumlah dos harian boleh diambil sebagai dos tunggal atau dibahagikan kepada dua pentadbiran, satu pada waktu pagi dan satu pada waktu petang. Cadangan dos pada masa ini berdasarkan jumlah pesakit pediatrik yang terhad (lihat bahagian 5.1 dan 5.2). Tidak ada data dalam rawatan kanak-kanak di bawah umur 2 tahun.

Adalah mungkin untuk meningkatkan dos harian dari 340 mg / m2 menjadi 570 mg / m2 (tidak melebihi jumlah dos 800 mg) pada populasi pediatrik sekiranya tiada tindak balas ubat yang teruk dan neutropenia atau trombositopenia teruk yang tidak berkaitan dengan leukemia dalam keadaan berikut: perkembangan penyakit (pada bila-bila masa); kegagalan untuk mencapai tindak balas hematologi yang memuaskan setelah sekurang-kurangnya 3 bulan rawatan, kegagalan untuk mencapai tindak balas sitogenetik setelah 12 bulan rawatan; atau kehilangan haematologi dan / atau yang telah diperoleh sebelumnya tindak balas sitogenetik. Pesakit harus dipantau dengan teliti setelah peningkatan dos, memandangkan peningkatan kemungkinan berlakunya tindak balas buruk pada dos yang lebih tinggi.

Posologi untuk Ph + SEMUA pada pesakit dewasa

Bagi pesakit dewasa dengan Ph + SEMUA dos Glivec yang disyorkan adalah 600 mg / hari.

Ahli hematologi

pakar dalam pengurusan penyakit ini mesti mengawasi terapi pada semua peringkat rawatan. Jadual rawatan: Berdasarkan data yang ada, Glivec terbukti efektif dan selamat ketika diberikan pada 600 mg / hari dalam kombinasi dengan kemoterapi pada tahap induksi, penggabungan dan pemeliharaan (lihat bahagian 5.1) yang digunakan dalam rawatan pesakit dewasa. Ph + ALL yang baru didiagnosis Tempoh terapi Glivec mungkin berbeza bergantung pada rejimen rawatan yang dipilih, tetapi secara amnya hasil yang lebih baik dapat dicapai dengan pendedahan yang lebih lama kepada Glivec.

Bagi pesakit dewasa dengan Ph + ALL yang kambuh atau refraktori, monoterapi Glivec pada 600 mg / hari selamat, berkesan dan boleh diberikan sehingga perkembangan penyakit.

Posologi untuk Ph + ALL pada pesakit pediatrik

Dos untuk pesakit kanak-kanak harus dikira berdasarkan luas permukaan badan (mg / m2).

Bagi kanak-kanak dengan Ph + SEMUA dos harian yang disyorkan adalah 340 mg / m2 (tidak melebihi jumlah dos 600 mg).

Dos untuk MDS / MPD

Bagi pesakit dewasa dengan MDS / MPD dos Glivec yang disyorkan ialah 400 mg / hari.

Tempoh rawatan: Dalam satu-satunya kajian klinikal yang dilakukan hingga kini, rawatan dengan Glivec dilanjutkan hingga perkembangan penyakit (lihat bahagian 5.1). Pada masa analisis, jangka masa rawatan adalah 47 bulan (24 hari - 60 bulan).

Posologi untuk HES / CLE

Bagi pesakit dewasa dengan HES / CEL, dos Glivec yang disyorkan adalah 100 mg / hari.

Peningkatan dos dari 100 mg hingga 400 mg dapat dipertimbangkan jika tidak ada reaksi ubat yang merugikan jika penilaian menunjukkan tindak balas terapi yang tidak mencukupi.

Rawatan harus diteruskan selagi pesakit terus mendapat manfaat daripadanya.

Posologi untuk GIST

Bagi pesakit dewasa dengan GIST ganas yang tidak dapat dirawat dan / atau metastatik, dos Glivec yang disyorkan adalah 400 mg / hari.

Terdapat data terhad mengenai kesan kenaikan dos dari 400 mg hingga 600 mg atau 800 mg pada pesakit yang mengalami kenaikan dos (lihat bahagian 5.1).

Tempoh rawatan: Dalam ujian klinikal pada pesakit GIST, rawatan Glivec dilanjutkan sehingga perkembangan penyakit. Pada masa analisis, tempoh rawatan rata-rata 7 bulan (7 hari hingga 13 bulan). Kesan menghentikan rawatan setelah tindak balas dicapai belum dikaji.

Bagi pesakit dewasa dengan GIST, selepas reseksi, dos Glivec yang disyorkan untuk rawatan tambahan adalah 400 mg / hari. Tempoh optimum rawatan adjuvan belum ditentukan. Tempoh rawatan dalam kajian klinikal yang menyokong petunjuk ini adalah 36 bulan (lihat bahagian 5.1).

Dos untuk DFSP

Bagi pesakit dewasa dengan DFSP, dos Glivec yang disyorkan adalah 800 mg / hari.

Penyesuaian dos sekiranya berlaku reaksi buruk

Reaksi buruk bukan hematologi

Sekiranya tindak balas buruk bukan hematologi berlaku dengan penggunaan Glivec, rawatan harus ditangguhkan sehingga kejadiannya diselesaikan. Setelah itu, rawatan dapat dilanjutkan dengan sewajarnya, bergantung pada keparahan awal kejadian.

Sekiranya peningkatan tahap bilirubin lebih besar daripada 3 kali tahap IULN "Institutional top limit of normal" atau transaminase hati lebih besar daripada 5 kali had IULN berlaku, Glivec harus ditangguhkan selagi bilirubin telah kembali ke nilai di bawah 1.5 kali had IULN dan tahap transaminase di bawah 2.5 kali daripada had IULN. Rawatan glivec dapat diteruskan dengan pengurangan dos harian.

Pada orang dewasa dos harus dikurangkan dari 400 hingga 300 mg atau dari 600 hingga 400 mg, atau dari 800 mg hingga 600 mg dan pada kanak-kanak dari 340 hingga 260 mg / m2 / hari.

Reaksi buruk hematologi

Pengurangan dos atau penghentian rawatan dianjurkan untuk neutropenia dan trombositopenia yang teruk seperti yang ditunjukkan dalam jadual di bawah.

Penyesuaian dos untuk neutropenia dan trombositopenia:

HES / CEL (dos permulaan 100 mg) ANC 1. Tahan Glivec hingga ANC ≥ 1.5 x 109 / L dan platelet ≥ 75 x 109 / L. 2. Lanjutkan rawatan dengan Glivec pada dos sebelumnya (mis. Sebelum reaksi buruk yang serius). Fasa kronik CML, MDS / MPD dan GIST (dos permulaan 400 mg) HES / CEL (dos 400 mg) ANC 1. Tahan Glivec hingga ANC ≥1,5 x 109 / L dan platelet ≥75 x 109 / L. 2. Lanjutkan rawatan dengan Glivec pada dos sebelumnya (mis. Sebelum reaksi buruk yang serius). 3. Sekiranya berlaku semula ANC CML fasa kronik pediatrik (dos 340 mg / m2) ANC 1. Tahan Glivec hingga ANC ≥1,5 x 109 / L dan platelet ≥75 x 109 / L. 2. Lanjutkan rawatan dengan Glivec pada dos sebelumnya (mis. Sebelum reaksi buruk yang serius). 3. Sekiranya berlaku NCA 2. CML fasa dipercepat dan krisis letupan dan Ph + ALL (dos permulaan 600 mg) aANC 1. Periksa sama ada sitopenia berkaitan dengan leukemia (aspirasi sumsum atau biopsi). 2. Sekiranya sitopenia tidak berkaitan dengan leukemia, kurangkan dos Glivec hingga 400 mg. 3. Sekiranya sitopenia berterusan selama 2 minggu, kurangkan hingga 300 mg. 4. Jika sitopenia berterusan selama 4 minggu dan masih tidak berkaitan dengan leukemia, hentikan Glivec hingga ANC ≥1 x 109 / L dan platelet ≥20 x 109 / L, kemudian mulakan rawatan pada 300 mg. CML fasa dipercepat pediatrik dan krisis letupan (dos permulaan 340 mg / m2) aANC 1. Periksa sama ada sitopenia berkaitan dengan leukemia (aspirasi sumsum tulang atau biopsi). 2. Sekiranya sitopenia tidak berkaitan dengan leukemia, kurangkan dos Glivec menjadi 260 mg / m2. 3. Sekiranya sitopenia berterusan selama 2 minggu, kurangkan lagi hingga 200 mg / m2. 4. Sekiranya sitopenia berterusan selama 4 minggu dan masih tidak berkaitan dengan leukemia, hentikan Glivec hingga ANC ≥1 x 109 / L dan platelet ≥20 x 109 / L, kemudian mulakan rawatan pada 200 mg / m2. DFSP (dos 800 mg) ANC 1. Tahan Glivec hingga ANC ≥1,5 x 109 / L dan platelet ≥75 x 109 / L. 2. Teruskan rawatan dengan Glivec pada 600 mg. 3. Sekiranya berlaku semula ANC ANC = bilangan neutrofil mutlak sakit berlaku selepas sekurang-kurangnya 1 bulan rawatan

Kategori pesakit khas

Penggunaan pediatrik: tidak ada pengalaman pada kanak-kanak dengan CML kurang dari 2 tahun dan pada kanak-kanak dengan Ph + SEMUA berumur kurang dari 1 tahun (lihat bahagian 5.1). Pengalaman pada kanak-kanak dengan MDS / MPD, DFSP, GIST dan dengan HES / LEC adalah sangat terhad.

Keselamatan dan keberkesanan imatinib pada kanak-kanak dengan MDS / MPD, DFSP, GIST dan HES / CEL di bawah usia 18 tahun belum terbukti dalam kajian klinikal. Data yang ada sekarang yang disiarkan diringkaskan dalam bahagian 5.1 tetapi tidak dapat dibuat cadangan mengenai posologi .

Kegagalan hati: imatinib terutamanya dimetabolisme melalui hati. Pesakit dengan disfungsi hepatik ringan, sederhana atau teruk harus diberi dos minimum 400 mg yang disyorkan setiap hari. Dos dapat dikurangkan jika tidak ditoleransi (lihat bahagian 4.4, 4.8 dan 5.2).

Klasifikasi disfungsi hepatik:

Disfungsi hepatik Analisis fungsi hati Ringan Jumlah bilirubin: = 1.5 ULN AST:> ULN (boleh menjadi normal atau ULN) Sederhana Jumlah bilirubin:> 1.5-3.0 ULN AST: mana-mana Serius Jumlah bilirubin:> 3-10 ULN AST: mana-mana

ULN = had atas normal bagi institusi

AST = aspartat aminotransferase

Kegagalan buah pinggang: Pesakit dengan disfungsi ginjal atau menjalani dialisis harus diberi dos minimum 400 mg sehari sebagai dos permulaan. Walau bagaimanapun, berhati-hati disyorkan pada pesakit ini. Dos dapat dikurangkan jika tidak ditoleransi. Sekiranya ditoleransi, dos boleh meningkat kerana kekurangan keberkesanan (lihat bahagian 4.4 dan 5.2).

Orang lebih tua: farmakokinetik imatinib pada orang tua belum dikaji secara khusus. Pada pesakit dewasa, tidak ada perbezaan farmakokinetik yang berkaitan dengan usia yang ketara dalam ujian klinikal yang melibatkan lebih daripada 20% pesakit yang berumur 65 tahun atau lebih.

Tidak memerlukan cadangan dos khusus pada orang tua.


04.3 Kontraindikasi

Hipersensitiviti terhadap bahan aktif atau salah satu daripada eksipien yang disenaraikan dalam bahagian 6.1.


04.4 Amaran khas dan langkah berjaga-jaga yang sesuai untuk digunakan

Apabila Glivec diberikan bersama ubat lain, interaksi ubat mungkin berlaku.

Hati-hati harus diberikan semasa pemberian Glivec dengan inhibitor protease, antikulat azole, beberapa makrolida (lihat bahagian 4.5), substrat CYP3A4 dengan tetingkap terapi yang sempit (mis. Siklosporin, pimozide, tacrolimus, sirolimus, ergotamine, diergotamine, fentanyl, alfentanil, terfenadibin, terfen , docetaxel, quinidine) atau warfarin dan turunan kumarin lain (lihat bahagian 4.5).

Penggunaan bersamaan imatinib dan produk ubat yang menyebabkan CYP3A4 (contohnya dexamethasone, phenytoin, carbamazepine, rifampicin, phenobarbital atauHypericum perforatum, juga dikenali sebagai St. John's Wort) dapat mengurangkan pendedahan kepada Glivec dengan ketara, yang berpotensi meningkatkan risiko kegagalan rawatan.Oleh itu, penggunaan bersamaan dengan pemicu dan imatinib CYP3A4 yang kuat harus dielakkan (lihat bahagian 4.5).

Hipotiroidisme

Kes klinikal hipotiroidisme telah dilaporkan pada pesakit tiroidektomi yang menerima penggantian levothyroxine semasa terapi dengan Glivec (lihat bahagian 4.5). Tahap hormon perangsang tiroid (TSH) harus dipantau dengan teliti pada pesakit tersebut.

Hepatotoksisiti

Metabolisme Glivec terutamanya hepatik, dan hanya 13% perkumuhan berlaku melalui buah pinggang. Pada pesakit dengan disfungsi hepatik (ringan, sederhana atau teruk), ujian darah periferal dan enzim hati harus dipantau dengan teliti (lihat bahagian 4.2, 4.8 dan 5.2 ). Telah didapati bahawa pesakit dengan GIST mungkin mempunyai metastasis hati yang dapat menyebabkan gangguan hati.

Kes kecederaan hati, termasuk kegagalan hati dan nekrosis hati, telah diperhatikan dengan imatinib. Apabila imatinib digabungkan dengan rejimen kemoterapi dosis tinggi, peningkatan reaksi hepatik yang teruk telah dilaporkan. Fungsi hepatik harus dipantau dengan teliti dalam situasi di mana imatinib digabungkan dengan rejimen kemoterapi, juga diketahui berkaitan dengan disfungsi hepatik (lihat bahagian 4.5 dan 4.8).

Pengekalan cecair

Kes penahanan cecair yang teruk (efusi pleura, edema, edema paru, asites, edema dangkal) telah dilaporkan pada kira-kira 2.5% pesakit CML yang baru didiagnosis yang dirawat dengan Glivec. Oleh itu, sangat disarankan untuk menimbang pesakit secara berkala. Peningkatan berat badan yang cepat yang tidak dijangka harus disiasat dengan teliti dan langkah-langkah rawatan dan terapi sokongan yang sesuai diambil sekiranya perlu. Dalam ujian klinikal, terdapat peningkatan kejadian kejadian ini pada orang tua dan mereka yang mempunyai riwayat penyakit jantung sebelumnya. Oleh itu, berhati-hati harus dilakukan pada pesakit dengan disfungsi jantung.

Pesakit dengan penyakit jantung

Pesakit dengan penyakit jantung, faktor risiko kegagalan jantung atau riwayat kegagalan buah pinggang harus dipantau dengan teliti dan semua pesakit dengan tanda-tanda atau gejala yang berkaitan dengan kegagalan jantung atau buah pinggang harus dinilai dan dirawat.

Pada pesakit sindrom hypereosinophilic (HES) dengan penyusupan tersembunyi sel HES di dalam miokardium, kes-kes terpencil kejutan kardiogenik / disfungsi ventrikel kiri telah dikaitkan dengan degranulasi sel HES tidak lama setelah permulaan terapi imatinib. Keadaan ini dilaporkan dapat dibalikkan dengan pemberian steroid sistemik, tindakan sokongan hemodinamik, dan dengan penghentian sementara imatinib. Oleh kerana kejadian jantung yang tidak dilaporkan jarang berlaku dengan imatinib, keseimbangan manfaat / risiko terapi imatinib pada populasi pesakit HES / CEL harus dipertimbangkan dengan teliti sebelum memulakan rawatan.

Penyakit myelodysplastic / myeloproliferative dengan penyusunan semula gen PDGFR mungkin dikaitkan dengan peningkatan tahap eosinofil. Oleh itu, pada pesakit dengan HES / CEL dan pada pesakit dengan MDS / MPD yang berkaitan dengan tahap eosinofil yang tinggi, penilaian oleh pakar kardiologi, melakukan echocardiogram dan penentuan troponin serum harus dipertimbangkan sebelum penggunaan imatinib. Salah satu dari keduanya keluar norma, pada awal terapi, pemeriksaan berkala pakar kardiologi dan penggunaan profilaksis steroid sistemik (1-2 mg / kg) harus dipertimbangkan selama satu hingga dua minggu bersamaan dengan "permulaan terapi.

Pendarahan gastrousus

Dalam kajian pada pesakit dengan GIST yang tidak dapat dirawat dan / atau metastatik, kedua-dua pendarahan gastrointestinal dan intra-tumor dilaporkan (lihat bahagian 4.8). Berdasarkan data yang ada, tidak ada faktor predisposisi (seperti ukuran tumor, lokasi tumor, perubahan pembekuan) yang telah mengidentifikasi bahawa pesakit dengan GIST berisiko lebih tinggi untuk kedua-dua jenis pendarahan. Oleh kerana peningkatan vaskularitas dan kecenderungan pendarahan adalah sebahagian daripada sifat dan kursus klinikal GIST, amalan dan prosedur perubatan biasa untuk memantau dan merawat pendarahan harus diadopsi untuk semua pesakit.

Sindrom lisis tumor

Kerana kemungkinan terjadinya Sindrom Tumor Lysis (TLS), pembetulan kekeringan yang signifikan secara klinikal dan rawatan tahap asid urik yang tinggi disarankan sebelum memulakan Glivec (lihat bahagian 4.8).

Analisis makmal

Semasa terapi dengan Glivec, lakukan pengiraan darah lengkap secara berkala. Rawatan pesakit CML dengan Glivec telah dikaitkan dengan neutropenia atau trombositopenia. Walau bagaimanapun, kejadian sitopenias ini mungkin berkaitan dengan tahap penyakit yang dirawat dan lebih sering terjadi pada pesakit dengan CML fasa dipercepat atau krisis letupan daripada pada pesakit dengan CML fasa kronik. Rawatan dengan Glivec dapat dihentikan atau dosisnya dikurangi seperti yang disarankan pada bagian 4.2.

Fungsi hati (transaminase, bilirubin, alkali fosfatase) harus dipantau secara berkala pada pesakit yang dirawat dengan Glivec.

Pada pesakit dengan fungsi ginjal yang terganggu, pendedahan plasma imatinib nampak lebih tinggi daripada yang diperhatikan pada pesakit dengan fungsi ginjal normal, mungkin disebabkan oleh peningkatan kadar glikoprotein asid alpha (AGP) plasma, protein yang mengikat imatinib, pada pesakit ini Pasien dengan gangguan ginjal harus diberikan dosis permulaan terendah. Pasien dengan gangguan ginjal yang teruk harus dirawat dengan berhati-hati. Dos boleh dikurangkan jika tidak ditoleransi (lihat bahagian 4.2 dan 5.2).

Populasi kanak-kanak

Kes-kes penundaan pertumbuhan telah dilaporkan pada kanak-kanak dan pra-remaja yang dirawat dengan imatinib. Kesan jangka panjang rawatan berpanjangan dengan imatinib terhadap pertumbuhan pada kanak-kanak tidak diketahui. Oleh itu, pemantauan pertumbuhan yang berhati-hati pada kanak-kanak yang menerima imatinib disyorkan (lihat bahagian 4.8).


04.5 Interaksi dengan produk ubat lain dan bentuk interaksi lain

Bahan aktif yang boleh meningkatkan kepekatan plasma imatinib:

Bahan yang menghambat aktiviti isoenzim sitokrom P450 CYP3A4 (contohnya, perencat protease seperti indinavir, lopinavir / ritonavir, ritonavir, saquinavir, telaprevir, nelfinavir, boceprevir; antikulat azole termasuk ketoconazole, asikraconazon, asikronon , clarithromycin dan telithromycin) dapat mengurangkan metabolisme dan meningkatkan kepekatan imatinib. Terdapat peningkatan ketara dalam pendedahan imatinib (nilai Cmax dan AUC imatinib meningkat masing-masing sebanyak 26% dan 40%) pada subjek yang sihat apabila diberikan bersama dengan satu dos ketoconazole (perencat CYP3A4). Perlu berhati-hati semasa memberikan Glivec dengan keluarga penghambat CYP3A4.

Bahan aktif yang dapat mengurangkan kepekatan plasma imatinib:

Bahan yang merangsang aktiviti CYP3A4 (contohnya dexamethasone, phenytoin, carbamazepine, rifampicin, phenobarbital, fosphenytoin, primidone atauHypericum perforatum, juga dikenali sebagai St. John's Wort) secara signifikan dapat mengurangkan pendedahan kepada Glivec, berpotensi meningkatkan risiko kegagalan rawatan. Pra-rawatan dengan beberapa dos 600 mg rifampisin diikuti dengan satu dos 400 mg tunggal Glivec mengakibatkan penurunan Cmax, dan AUC (0-∞) sekurang-kurangnya 54% dan 74% berbanding dengan nilainya tanpa rawatan rifampisin. Hasil yang sama diperhatikan pada pesakit dengan glioma malignan yang dirawat dengan Glivec semasa mengambil ubat antiepileptik yang menimbulkan enzim (EIAED) seperti carbamazepine, oxcarbazepine dan phenytoin. AUC plasma Imatinib dikurangkan sebanyak 73% berbanding pesakit yang tidak dirawat dengan EIAED. Penggunaan rifampisin atau penguat CYP3A4 yang kuat dan imatinib harus dielakkan.

Bahan aktif yang kepekatan plasmanya dapat diubah oleh Glivec

Imatinib meningkatkan nilai Cmax dan AUC simvastatin rata-rata (substrat CYP3A4) masing-masing sebanyak 2- dan 3,5 kali ganda, menunjukkan "penghambatan CYP3A4 oleh imatinib. Oleh itu, berhati-hati adalah disyorkan semasa memberikan Glivec dengan substrat CYP3A4 dengan tetingkap terapi dekat ( mis. siklosporin, pimozide, tacrolimus, sirolimus, ergotamine, diergotamine, fentanyl, alfentanil, terfenadine, bortezomib, docetaxel and quinidine). Glivec dapat meningkatkan kepekatan plasma ubat lain yang dimetabolisme oleh CYP3A4 (contohnya benzidodiazol) Inhibitor reduktase HMG-CoA, contohnya statin dll).

Kerana peningkatan risiko pendarahan yang diketahui bersamaan dengan penggunaan imatinib (misalnya pendarahan), pesakit yang memerlukan antikoagulan harus menerima heparin dengan berat molekul standard atau rendah, dan bukannya turunan kumarin seperti warfarin.

In vitro Glivec menghalang aktiviti isoenzim sitokrom P450 CYP2D6 pada kepekatan yang serupa dengan aktiviti yang mempengaruhi aktiviti CYP3A4. Imatinib 400 mg dua kali sehari mempunyai kesan penghambatan terhadap metabolisme metoprolol yang dimediasi CYP2D6, dengan peningkatan Cmaxe AUC sebanyak kira-kira 23% (90 % CI [1.16-1.30]). Penyesuaian dos sepertinya tidak diperlukan ketika imatinib diberikan bersama dengan substrat CYP2D6, namun berhati-hati untuk substrat CYP2D6 dengan tetingkap terapi yang sempit seperti metoprolol.

Pemantauan klinikal harus dipertimbangkan pada pesakit yang dirawat dengan metoprolol.

In vitro, Glivec menghalang O-glukuronidasi parasetamol dengan nilai Ki 58.5 mikromol / l.

Perencatan ini tidak diperhatikan dalam vivo selepas pemberian 400 mg Glivec dan 1000 mg paracetamol. Dos Glivec dan parasetamol yang lebih tinggi belum dikaji.

Oleh itu, berhati-hati harus diberikan apabila dos tinggi Glivec dan parasetamol digunakan bersamaan.

Pada pesakit tiroidektomi yang menerima levothyroxine, pendedahan plasma kepada levothyroxine dapat dikurangkan ketika diberikan bersama dengan Glivec (lihat bahagian 4.4). Oleh itu, berhati-hati disyorkan.Mekanisme interaksi yang diperhatikan pada masa ini tidak diketahui.

Terdapat pengalaman klinikal Glivec yang diberikan bersamaan dengan kemoterapi pada pesakit dengan Ph + ALL (lihat bahagian 5.1), tetapi interaksi ubat antara rejimen imatinib dan kemoterapi belum sepenuhnya dicirikan. Kejadian imatinib yang merugikan, seperti hepatotoksisitas, myelosuppression atau yang lain, mungkin meningkat dan telah dilaporkan bahawa penggunaan bersamaan dengan L-asparaginase mungkin dikaitkan dengan peningkatan hepatotoksisitas (lihat bahagian 4.8). Oleh itu penggunaan Glivec secara kombinasi memerlukan pencegahan khas.


04.6 Kehamilan dan penyusuan

Wanita berpotensi melahirkan anak

Wanita yang berpotensi melahirkan anak harus diberitahu tentang perlunya menggunakan alat kontrasepsi yang berkesan semasa rawatan.

Kehamilan

Terdapat data terhad dari penggunaan imatinib pada wanita hamil. Walau bagaimanapun, kajian haiwan menunjukkan ketoksikan pembiakan (lihat bahagian 5.3) dan potensi risiko terhadap janin tidak diketahui. Glivec tidak boleh digunakan semasa kehamilan. Melainkan jika benar-benar diperlukan Sekiranya diberikan semasa kehamilan, maklumkan kepada pesakit mengenai potensi risiko kepada janin.

Masa makan

Terdapat maklumat terhad mengenai pengedaran imatinib dalam susu ibu. Penilaian pada dua wanita menyusu menunjukkan bahawa imatinib dan metabolit aktifnya dapat disalurkan ke dalam susu ibu. Nisbah susu / plasma, dinilai pada satu pesakit, ditentukan untuk 0,5 untuk imatinib dan 0,9 untuk metabolit, menunjukkan pengedaran metabolit yang lebih besar dalam susu. Dengan mengambil kira kepekatan gabungan imatinib dan metabolit serta pengambilan susu harian maksimum bayi, jumlah pendedahan kelihatan rendah (kira-kira 10% daripada dos terapi). Walau bagaimanapun, kerana kesan dos pendedahan rendah pada bayi adalah tidak diketahui, wanita yang mengambil imatinib tidak boleh menyusu.

Kesuburan

Dalam kajian bukan klinikal, kesuburan tikus jantan dan betina tidak terjejas (lihat bahagian 5.3). Tidak ada kajian yang dilakukan pada pesakit yang dirawat dengan Glivec untuk menilai kesannya terhadap kesuburan dan spermatogenesis.


04.7 Kesan terhadap kemampuan memandu dan menggunakan mesin

Pesakit harus diberitahu bahawa kesan yang tidak diingini seperti pening, penglihatan kabur atau rasa mengantuk mungkin berlaku semasa rawatan dengan imatinib. Oleh itu, berhati-hati disarankan semasa memandu kenderaan dan menggunakan mesin.


04.8 Kesan yang tidak diingini

Pesakit dengan barah lanjut mungkin mempunyai sejumlah keadaan klinikal yang tidak jelas sehingga sukar untuk menilai penyebab reaksi buruk memandangkan pelbagai gejala yang berkaitan dengan penyakit yang mendasari, perkembangannya, dan penggunaan banyak ubat yang bersamaan.

Dalam kajian klinikal CML, penarikan ubat akibat reaksi buruk yang berkaitan dengan ubat diperhatikan pada 2.4% pesakit yang baru didiagnosis, pada 4% pesakit dalam fasa kronik lanjut setelah kegagalan terapi interferon, pada 4% pesakit dalam fasa kronik lanjut. pesakit fasa setelah kegagalan terapi interferon dan pada 5% pesakit dengan krisis letupan setelah kegagalan terapi interferon. Dalam kajian GIST, pentadbiran ubat dihentikan pada 4% pesakit kerana reaksi buruk yang berkaitan dengan ubat.

Reaksi buruk serupa pada semua indikasi, dengan dua pengecualian. Terdapat lebih banyak penekanan myelosupresi pada pesakit CML daripada pada pesakit GIST, yang mungkin disebabkan oleh penyakit yang mendasari. Dalam kajian pada pesakit dengan GIST yang tidak dapat dirawat dan / atau metastatik, 7 pesakit (5%) mengalami pendarahan CTC gred 3/4 GI (3 pesakit), pendarahan intra-tumor (3 pesakit), atau keduanya (1 pesakit). Lokasi tumor GI mungkin menjadi penyebab pendarahan GI (lihat bahagian 4.4). Pendarahan GI dan pendarahan tumor boleh menjadi serius dan kadang-kadang membawa maut. Reaksi buruk yang berkaitan dengan ubat yang paling biasa (≥10%) yang dilaporkan pada kedua-dua gangguan adalah mual ringan, muntah, cirit-birit, sakit perut, keletihan, mialgia, kekejangan otot dan ruam. Edema dangkal, yang digambarkan terutamanya sebagai edema periorbital atau anggota badan bawah, sering dijumpai dalam semua kajian. Walau bagaimanapun, edema ini jarang parah dan dapat diatasi dengan diuretik, tindakan sokongan lain atau dengan mengurangkan dos Glivec.

Apabila imatinib digabungkan dengan kemoterapi dosis tinggi pada pesakit dengan Ph + ALL, ketoksikan hepatik sementara dari segi peningkatan transaminase dan hiperbilirubinaemia diperhatikan.

Memandangkan maklumat keselamatan yang terhad, kejadian buruk yang dilaporkan setakat ini pada kanak-kanak selaras dengan profil keselamatan yang ditetapkan pada pesakit Ph + SEMUA orang dewasa. Maklumat keselamatan untuk kanak-kanak dengan Ph + ALL sangat terhad, namun tidak ada masalah keselamatan baru yang dikenal pasti.

Pelbagai reaksi buruk seperti efusi pleura, asites, edema paru dan kenaikan berat badan yang cepat dengan atau tanpa edema dangkal dapat secara kolektif digambarkan sebagai "penahan cecair". Reaksi ini biasanya dapat diatasi dengan menahan sementara Glivec dan diuretik dan langkah-langkah terapi sokongan lain yang sesuai. Sebilangan reaksi ini, bagaimanapun, boleh menjadi serius atau mengancam nyawa, dan beberapa pesakit dengan krisis letupan telah meninggal dunia dengan gambaran klinikal kompleks efusi pleura, kegagalan jantung kongestif, dan gagal ginjal. Tidak ada aspek keselamatan tertentu yang muncul dari kajian klinikal yang dilakukan pada pesakit kanak-kanak.

Reaksi buruk

Reaksi buruk yang dilaporkan sebagai lebih daripada satu kes terpencil disenaraikan di bawah mengikut kelas dan kekerapan organ sistem. Kategori frekuensi ditakrifkan menggunakan konvensyen berikut: sangat umum (≥1 / 10), biasa (≥1 / 100,

Dalam setiap kelas frekuensi, kesan yang tidak diingini disenaraikan mengikut urutan frekuensi, yang paling kerap adalah yang pertama.

Reaksi buruk dan kekerapannya yang dilaporkan dalam Jadual 1 adalah berdasarkan kajian penting utama.

Jadual 1 Reaksi buruk dalam kajian klinikal

Jangkitan dan jangkitan Tidak biasa: Herpes zoster, herpes simplex, nasofaringitis, pneumonia1, sinusitis, selulitis, jangkitan saluran pernafasan atas, influenza, jangkitan saluran kencing, gastroenteritis, sepsis Jarang: Jangkitan kulat Neoplasma jinak, ganas dan tidak ditentukan (termasuk sista dan polip) Jarang: Sindrom lisis tumor Gangguan sistem darah dan limfa Sangat biasa: Neutropenia, trombositopenia, anemia Biasa: Pancytopenia, neutropenia demam Tidak biasa: Thrombocythemia, limfopenia, kemurungan sumsum tulang, eosinofilia, limfadenopati Jarang: Anemia hemolitik Gangguan metabolisme dan pemakanan Biasa: Anoreksia Tidak biasa: Hipokalaemia, peningkatan selera makan, hipofosfatemia, penurunan selera makan, dehidrasi, gout, hiperuricaemia, hiperkalsemia, hiperglikemia, hiponatremia Jarang: Hyperkalaemia, hipomagnesemia Gangguan psikiatri Biasa: Insomnia Tidak biasa: Kemurungan, penurunan libido, kegelisahan Jarang: Keadaan keliru Gangguan sistem saraf Sangat biasa: Sakit kepala 2 Biasa: Pening, paraesthesia, gangguan rasa, hypoesthesia Tidak biasa: Migrain, mengantuk, sinkop, neuropati periferal, gangguan ingatan, sciatica, sindrom kaki gelisah, gegaran, pendarahan serebrum Jarang: Peningkatan tekanan intrakranial, kejang, neuritis optik Gangguan mata Biasa: Edema kelopak mata, lakrimasi meningkat, pendarahan konjungtiva, konjungtivitis, mata kering, penglihatan kabur Tidak biasa: Kerengsaan mata, sakit mata, edema orbital, pendarahan sclera, pendarahan retina, blepharitis, edema makula Jarang: Katarak, glaukoma, papilledema Gangguan telinga dan labirin Tidak biasa: Vertigo, tinnitus, kehilangan pendengaran Patologi jantung Tidak biasa: Palpitasi, takikardia, kegagalan jantung kongestif3, edema paru Jarang: Aritmia, fibrilasi atrium, serangan jantung, infark miokard, angina pectoris, efusi perikardial Gangguan vaskular 4 Biasa: Kemerahan, pendarahan Tidak biasa: Hipertensi, hematoma, hematoma subdural, penyejukan hujung kaki, hipotensi, fenomena Raynaud Gangguan pernafasan, toraks dan mediastinum Biasa: Dyspnea, epistaxis, batuk Tidak biasa: Efusi pleura5, sakit pharyngolaryngeal, faringitis Jarang: Kesakitan pleuritik, fibrosis paru, hipertensi paru, pendarahan paru Gangguan saluran gastrousus Sangat biasa: Mual, cirit-birit, muntah, dispepsia, sakit perut 6 Biasa: Perut kembung, perut buncit, refluks gastroesofagus, sembelit, mulut kering, gastritis Tidak biasa: Stomatitis, ulser mulut, pendarahan gastrointestinal7, bersendawa, melaena, esofagitis, asites, ulser gastrik, haematemesis, cheilitis, disfagia, pankreatitis Jarang: Kolitis, ileus, penyakit radang usus Gangguan hepatobiliari Biasa: Enzim hati meningkat Tidak biasa: Hiperbilirubinemia, hepatitis, penyakit kuning Jarang: Kegagalan hepatik8, nekrosis hepatik Gangguan tisu kulit dan subkutan Sangat biasa: Edema periorbital, dermatitis / eksim / ruam Biasa: Pruritus, edema wajah, kulit kering, eritema, alopecia, berpeluh malam, reaksi fotosensitif Tidak biasa: Ruam pustular, lebam, berpeluh meningkat, gatal-gatal, ekkimosis, peningkatan kecenderungan lebam, hipotrichosis, hipopigmentasi kulit, dermatitis pengelupasan, onychoclasis, folliculitis, petechiae, psoriasis, purpura, hiperpigmentasi kulit, letusan bulosa Jarang: Dermatosis neutrofilik akut (sindrom Sweet), perubahan warna kuku, edema angioneurotic, ruam vesikular, eritema multiforme, vaskulitis leukositoklastik, sindrom Stevens-Johnson, pustulosis exanthematous umum akut (AGEP) Gangguan tisu muskuloskeletal dan penghubung Sangat biasa: Kekejangan otot dan kekejangan, sakit muskuloskeletal termasuk myalgia, arthralgia, sakit tulang9 Biasa: Pembengkakan sendi Tidak biasa: Kekejangan sendi dan otot Jarang: Kelemahan otot, artritis, rhabdomyolysis / myopathy Gangguan ginjal dan kencing Tidak biasa: Kesakitan ginjal, hematuria, kegagalan buah pinggang akut, pollakiuria Penyakit sistem pembiakan dan payudara Tidak biasa: Ginekomastia, disfungsi ereksi, menorrhagia, haid tidak teratur, disfungsi seksual, sakit puting, pembesaran payudara, edema skrotum Jarang: Hempedu corpus luteum / sista ovari hemoragik Gangguan umum dan keadaan tapak pentadbiran Sangat biasa: Pengekalan air dan edema, keletihan Biasa: Kelemahan, demam, anasarca, menggigil, gegaran Tidak biasa: Sakit dada, malaise Ujian diagnostik Sangat biasa: Pertambahan berat badan Biasa: Pengurangan berat Tidak biasa: Kreatinin darah meningkat, fosfokinase kreatin darah meningkat, dehidrogenase laktat darah meningkat, fosfatase alkali darah meningkat Jarang: Amilase darah meningkat

1 Pneumonia paling sering dilaporkan pada pesakit dengan CML lanjut dan pada pesakit dengan GIST.

Sakit kepala lebih kerap berlaku pada pesakit GIST.

3 Berdasarkan pesakit-tahun, kejadian jantung termasuk kegagalan jantung kongestif lebih sering diperhatikan pada pesakit dengan CML lanjut daripada pada pesakit dengan CML kronik.

Flushing lebih kerap berlaku pada pesakit GIST dan pendarahan (hematoma, pendarahan) lebih kerap berlaku pada pesakit GIST dan CML lanjut (AP-CML dan CMLBC).

Efusi pleura dilaporkan lebih sering terjadi pada pesakit dengan GIST dan pada pesakit dengan CML lanjut (CML-AP dan CML-BC) daripada pada pesakit dengan CML kronik.

6 + 7 Sakit perut dan pendarahan gastrointestinal paling sering diperhatikan pada pesakit dengan GIST.

8 Sebilangan kes kegagalan hepatik dan nekrosis hati telah dilaporkan.

9 Kesakitan muskuloskeletal dan kejadian yang berkaitan diperhatikan lebih kerap pada pesakit CML daripada pada pesakit GIST.

Jenis tindak balas berikut terutama dilaporkan dari pengalaman pasca pemasaran dengan Glivec. Ini termasuk laporan spontan dan kejadian buruk serius yang dilaporkan dalam kajian yang sedang berlangsung, program akses diperpanjang, kajian farmakologi klinikal dan kajian eksplorasi dalam petunjuk yang tidak disetujui. Reaksi dilaporkan pada populasi dengan ukuran yang tidak diketahui, tidak mustahil untuk mengira frekuensi mereka dengan pasti atau menjalin hubungan kausal dengan pendedahan imatinib.

Jadual 2 Reaksi buruk dari laporan pasca pemasaran

Neoplasma jinak, ganas dan tidak ditentukan (termasuk sista dan polip) Tidak diketahui: Pendarahan tumor / nekrosis tumor Gangguan sistem imun Tidak diketahui: Kejutan anaphylactic Gangguan sistem saraf Tidak diketahui: Edema serebrum Gangguan mata Tidak diketahui: Pendarahan Vitreous Patologi jantung Tidak diketahui: Perikarditis, tamponade jantung Patologi vaskular Tidak diketahui: Trombosis / emboli Gangguan pernafasan, toraks dan mediastinum Tidak diketahui: Kegagalan pernafasan akut1, penyakit paru-paru interstisial Gangguan saluran gastrousus Tidak diketahui: Penyumbatan Ileus / usus, perforasi gastrointestinal, diverticulitis Gangguan tisu kulit dan subkutan Tidak diketahui: Sindrom erythrodysaesthesia Palmar-plantar Tidak diketahui: Keratosis lichenoid, lichen planus Tidak diketahui: Nekrolisis epidermis toksik Tidak diketahui: Reaksi ubat kulit dengan eosinofilia dan gejala sistemik (DRESS) Gangguan tisu muskuloskeletal dan penghubung Tidak diketahui: Nekrosis avascular / nekrosis pinggul Tidak diketahui: Kerencatan pertumbuhan pada kanak-kanak

1 Kes maut telah dilaporkan pada pesakit dengan penyakit lanjut, jangkitan teruk, neutropenia teruk dan keadaan bersamaan yang serius.

Kelainan dalam analisis makmal:

Hematologi

Di CML, sitopenia, dan khususnya neutropenia dan trombositopenia, adalah biasa dalam semua kajian, menunjukkan frekuensi yang lebih tinggi pada dos tinggi ≥750 mg (kajian fasa I). ​​Walau bagaimanapun, kejadian sitopenia juga didapati jelas bergantung pada tahap penyakit, kekerapan neutropenia (ANC

Dalam CML fasa kronik yang baru didiagnosis, neutropenia (ANC

Tetapi dalam kes yang jarang berlaku, mereka boleh menyebabkan penangguhan rawatan secara kekal. Pada pesakit kanak-kanak dengan CML, toksisiti yang paling kerap diperhatikan adalah sitopenias kelas 3 atau 4 termasuk neutropenia, trombositopenia dan anemia. Mereka biasanya berlaku dalam beberapa bulan pertama terapi.

Dalam kajian pada pesakit dengan GIST yang tidak dapat dirawat dan / atau metastatik, anemia kelas 3 dan 4 dilaporkan masing-masing pada 5.4% dan 0.7%, yang mungkin berkaitan dengan pendarahan gastrointestinal atau intra-tumor sekurang-kurangnya pada beberapa pesakit ini. Neutropenia Gred 3 dan 4 masing-masing diperhatikan pada 7.5% dan 2.7% pesakit, dan trombositopenia gred 3. pada 0.7% pesakit. Tidak ada pesakit yang mengalami trombositopenia gred 4. Leukosit (WBCs) dan bilangan neutrofil berlaku kebanyakan pada enam minggu pertama terapi, dengan nilai tetap stabil selepas itu.

Biokimia

Peningkatan tahap transaminase gred 3 atau 4 (alanine aminotransferase) dan peningkatan 4.8% tahap 3 atau 4 aspartate aminotransferase (AST) diperhatikan pada pesakit CML.

Terdapat kes hepatitis sitolitik dan kolestatik dan kegagalan hati; di mana beberapa hasilnya membawa maut, termasuk satu pesakit yang dirawat dengan parasetamol dosis tinggi.

Melaporkan tindak balas buruk yang disyaki

Melaporkan tindak balas buruk yang disyaki berlaku setelah kebenaran produk ubat adalah penting kerana ia memungkinkan pemantauan berterusan terhadap keseimbangan manfaat / risiko produk ubat tersebut.Para profesional kesihatan diminta melaporkan sebarang reaksi buruk yang disyaki melalui sistem pelaporan nasional.


04.9 Overdosis

Pengalaman dengan dos yang lebih tinggi daripada dos terapi yang disyorkan adalah terhad. Kes overdosis terpencil dengan Glivec telah dilaporkan secara spontan dan dalam literatur. Sekiranya berlaku overdosis, pesakit harus diperhatikan dan diberi rawatan simptomatik yang sesuai. Biasanya hasil yang dilaporkan berlaku kes telah "diperbaiki" atau "diperbaiki". Kejadian berikut telah dilaporkan pada selang dos yang berbeza:

Penduduk dewasa

1200-1600 mg (tempoh rawatan antara 1 hingga 10 hari): Mual, muntah, cirit-birit, ruam, eritema, edema, bengkak, keletihan, kekejangan otot, trombositopenia, panktopenia, sakit perut, sakit kepala, penurunan selera makan.

1800-3200 mg (hingga 3200 mg sehari selama 6 hari): Kelemahan, myalgia, peningkatan kreatin fosfokinase, peningkatan bilirubin, sakit gastrousus.

6400 mg (satu dos): Satu kes dilaporkan dalam literatur pesakit yang mengalami mual, muntah, sakit perut, demam, pembengkakan wajah, penurunan jumlah neutrofil, peningkatan transaminase.

8-10 g (dos tunggal): Muntah dan sakit gastrointestinal telah dilaporkan.

Populasi kanak-kanak

Seorang kanak-kanak berusia 3 tahun yang terdedah kepada dos tunggal 400 mg mengalami muntah, cirit-birit dan anoreksia dan seorang kanak-kanak berusia 3 tahun yang terdedah kepada dos tunggal 980 mg mengalami penurunan jumlah sel darah putih dan cirit-birit.

Sekiranya berlaku overdosis, pesakit harus diperhatikan dan diberi rawatan sokongan yang sesuai.

05.0 HARTA FARMAKOLOGI

05.1 Sifat farmakodinamik

Kumpulan farmakoterapeutik: penghambat protein tirosin kinase, kod ATC: L01XE01

Mekanisme tindakan

Imatinib adalah molekul penghambat protein-tirosin kinase kecil yang kuat menghalang aktiviti Byr-Abl tirosin kinase, serta beberapa reseptor tirosin kinase: Kit, reseptor faktor sel stem (SCF) yang dikodkan oleh proto - oncogene c-Kit , reseptor domain discoidin (DDR1 dan DDR2), reseptor faktor perangsang koloni (CSF-1R) dan reseptor alpha dan beta untuk faktor pertumbuhan yang berasal dari platelet (PDGFR-alpha dan PDGFR -beta).

Imatinib juga dapat menghalang kejadian sel yang dimediasi oleh pengaktifan reseptor kinase ini.

Kesan farmakodinamik

Imatinib adalah perencat protein-tirosin kinase yang kuat menghalang Bcr-Abl tirosin kinase pada tahap secara in vitro, di peringkat sel e dalam vivo. Sebatian ini secara selektif menghalang percambahan dan mendorong apoptosis pada sel sel positif Bcr-Abl dan sel leukemia segar dari pesakit CML positif kromosom Philadelphia dan pesakit leukemia limfoblastik akut (SEMUA).

Dalam vivo sebatian tersebut menunjukkan aktiviti antitumor sebagai agen tunggal dalam model haiwan dengan sel tumor positif Bcr-Abl.

Imatinib juga merupakan penghambat reseptor tirosin kinase untuk faktor pertumbuhan yang berasal dari platelet (PDGF), PDGF-R, dan faktor sel stem (SCF), c-Kit, dan menghalang kejadian selular yang dimediasi oleh PDGF dan SCF. In vitro, imatinib menghalang percambahan dan mendorong apoptosis pada sel tumor stromal saluran gastrointestinal (GIST), yang mengekspresikan mutasi aktif kit. Pengaktifan konstitutif reseptor PDGF atau protein tirosin kinase Abl akibat penyatuan protein rakan yang berlainan atau pengeluaran konstitutif PDGF telah terlibat dalam patogenesis MDS / MPD, HES / CLE dan DFSP. Imatinib menghalang isyarat. Dan percambahan sel didorong oleh aktiviti deregulasi PDGFR dan Abl kinase.

Kajian klinikal dalam leukemia myeloid kronik

Keberkesanan Glivec didasarkan pada nilai keseluruhan tindak balas hematologi dan sitogenetik dan kelangsungan hidup bebas penyakit. Dengan pengecualian CML fasa kronik yang baru didiagnosis, tidak ada ujian klinikal terkawal yang menunjukkan manfaat klinikal, yang bermaksud peningkatan gejala yang berkaitan dengan penyakit atau peningkatan kelangsungan hidup. Tiga kajian antarabangsa fasa II yang besar, terbuka, tidak terkawal telah dilakukan pada pesakit CML positif kromosom Philadelphia (Ph +) dengan penyakit krisis lanjut, dipercepat, atau letupan. leukemia Ph + lain atau dengan kronik CML fasa, tetapi yang tidak mendapat manfaat daripada terapi interferon-alpha (IFN) sebelumnya. Kajian antarabangsa Tahap III yang besar, rawak, terbuka, dilakukan pada pesakit dengan Ph + CML yang baru didiagnosis. Sebagai tambahan, pesakit pediatrik dirawat dalam dua fasa I dan satu fasa II kajian.

Dalam semua kajian klinikal, 38-40% pesakit berumur ≥60 tahun dan 10-12% pesakit berumur ≥70 tahun.

Fasa kronik, diagnosis baru: Kajian fasa III ini pada pesakit dewasa membandingkan rawatan dengan Glivec sahaja dan gabungan interferon-alpha (IFN) dan cytarabine (Ara-C). Pesakit yang tidak bertindak balas (tiada tindak balas hematologi lengkap (REC) pada 6 bulan, peningkatan jumlah sel darah putih (WBC), tidak ada tindak balas sitogenetik utama (MCR) pada 24 bulan), yang mengalami kehilangan tindak balas (kehilangan REC dan MCR) atau intoleransi yang teruk terhadap rawatan, dibenarkan untuk beralih ke rawatan alternatif. Di lengan Glivec, pesakit dirawat dengan dos 400 mg setiap hari. Di lengan IFN, pesakit diberikan subkutan dengan dos IFN 5 MIU / m2 / hari dalam kombinasi dengan Ara-C pada dos 20 mg / m2 / hari selama 10 hari sebulan.

Sebanyak 1,106 pesakit secara rawak, 553 untuk setiap lengan. Ciri asas kedua-dua kumpulan serupa. Umur median adalah 51 tahun (antara 18-70 tahun), dengan 21.9% pesakit berusia ≥60 tahun. 59% adalah lelaki dan 41% wanita; 89.9% adalah Kaukasia dan 4.7% berkulit hitam. Tujuh tahun selepas pesakit terakhir didaftarkan, tempoh rata-rata rawatan lini pertama adalah 82 dan 8 bulan di lengan Glivec dan lengan IFN.

Tempoh purata rawatan barisan kedua dengan Glivec adalah 64 bulan. Secara keseluruhan, pada pesakit yang menjalani rawatan lini pertama dengan Glivec, purata dos harian yang diberikan adalah 406 ± 76 mg. Titik akhir keberkesanan utama kajian adalah kelangsungan hidup tanpa kemajuan. Kemajuan ditakrifkan sebagai salah satu daripada yang berikut: perkembangan ke fasa dipercepat atau krisis letupan, kematian, kehilangan tindak balas hematologi lengkap (REC) atau tindak balas sitogenetik utama (MCR) atau, pada pesakit yang tidak mencapai REC, peningkatan jumlah sel darah putih walaupun dengan pengurusan terapi yang sesuai. Titik akhir sekunder utama adalah tindak balas sitogenetik utama, tindak balas hematologi, tindak balas molekul (minimum penilaian penyakit), masa untuk mempercepat fasa dan krisis letupan dan kelangsungan hidup Hasilnya ditunjukkan dalam Jadual 3.

Jadual 3 Respons dalam kajian CML yang baru didiagnosis (data 84 bulan)

(Kadar sambutan terbaik) Glivec n = 553 IFN + Ara-C n = 553 Tindak balas hematologi REC n (%) 534(96,6%)* 313 (56,6%)* [95% CI] [94,7%, 97,9%] [52,4%, 60,8%] Tindak balas sitogenetik Respons utama n (%) 490 (88,6%)* 129 (23,3%)* [95% CI] [85,7%, 91,1%] [19,9%, 27,1%] CyR lengkap (%) 456 (82,5%)* 64 (11,6%)* Sebahagian CyR n (%) 34 (6,1%) 65 (11,8%) Tindak balas molekul ** Respons utama pada 12 bulan (%) 153/305=50,2% 8/83=9,6% Respons utama pada 24 bulan (%) 73/104=70,2% 3/12=25% Respons utama pada 84 bulan (%) 102/116=87,9% 3/4=75%

* hlm

** Kadar tindak balas molekul berdasarkan sampel yang ada

Kriteria tindak balas hematologi (semua tindak balas mesti disahkan sekurang-kurangnya 4 minggu):

WBC

Kriteria tindak balas sitogenetik: lengkap (0% metafasa Ph +), separa (1-35%), kecil (36-65%) atau minimum (66-95%). Respons utama (0-35%) menggabungkan tindak balas lengkap dan separa.

Kriteria tindak balas molekul utama: dalam darah periferal reduction pengurangan 3 log dalam transkrip Bcr-Abl (diukur dengan transkripase terbalik kuantitatif RT-PCR) dari garis dasar piawai.

Kadar tindak balas hematologi lengkap, tindak balas sitogenetik utama, dan tindak balas sitogenetik lengkap dalam rawatan lini pertama dikira mengikut kaedah Kaplan-Meier, di mana non-respons dipotong pada tarikh penilaian terakhir. Dengan kaedah ini, tindak balas kumulatif kadar, yang dianggarkan untuk rawatan lini pertama dengan Glivec, lebih baik dari 12 bulan hingga 84 bulan terapi seperti berikut: CHR masing-masing dari 96.4% hingga 98.4%, dan CCyR masing-masing dari 69, 5% hingga 87.2%.

Selepas 7 tahun susulan, terdapat 93 (16.8%) peristiwa perkembangan di lengan Glivec: 37 (6.7%) krisis kemajuan / ledakan fasa dipercepat, 31 (5.6%) kehilangan MCyR, 15 (2.7%) kehilangan CHR atau peningkatan sel darah putih, dan 10 kes (1.8%) kematian yang tidak berkaitan dengan CML. Terdapat 165 kejadian (29.8%) dalam rawatan IFN + Ara-C, yang mana 130 berlaku semasa rawatan lini pertama dengan IFN + Ara-C.

Anggaran kadar pesakit bebas perkembangan untuk mempercepat fasa atau krisis letupan pada 84 bulan adalah jauh lebih tinggi di lengan Glivec daripada pada lengan IFN (92.5% vs 85.1%, p

Terdapat 71 (12.8%) dan 85 (15.4%) kematian masing-masing di senjata Glivec dan IFN + Ara-C.

Anggaran kelangsungan hidup keseluruhan pada 84 bulan adalah 86.4% di lengan pengacakan Glivec dan 83.3% di lengan IFN + Ara-C, masing-masing (ujian peringkat log p = 0.073). Titik akhir "masa ke peristiwa" sangat dipengaruhi oleh "peratusan cross-over yang tinggi dari lengan IFN + Ara-C ke lengan Glivec. Kesan rawatan Glivec terhadap kelangsungan hidup pada CML fasa kronik yang baru didiagnosis dinilai lebih lanjut oleh a "analisis retrospektif data Glivec yang dilaporkan di atas dan data primer dari kajian Fasa III yang lain menggunakan IFN + Ara-C (n = 325) dengan rejimen dos yang sama. Keunggulan ditunjukkan dalam analisis retrospektif ini. Glivec terhadap IFN + Ara -C dari segi kelangsungan hidup keseluruhan (hlm

Tahap tindak balas sitogenetik dan molekul mempunyai kesan yang jelas terhadap hasil jangka panjang pada pesakit yang menerima Glivec. Walaupun dianggarkan 96% (93%) pesakit dengan CCyR (PCyR) pada 12 bulan bebas daripada krisis fasa / letupan dipercepat pada 84 bulan, hanya 81% pesakit tanpa MCyR pada 12 bulan bebas dari CML pada tahap lanjutan pada 84 bulan (global p

Dalam kajian ini, kenaikan dos yang dibenarkan adalah dari 400 mg sehari hingga 600 mg sehari, kemudian dari 600 mg sehari hingga 800 mg sehari. Selepas 42 bulan susulan, 11 pesakit mengalami kehilangan tindak balas sitogenetik mereka (lebih dari 4 minggu). Dari 11 pesakit ini, 4 pesakit mengalami peningkatan dos hingga 800 mg sehari, 2 daripadanya dengan pemulihan tindak balas sitogenetik (1 separa dan 1 lengkap, yang terakhir juga mencapai tindak balas molekul), sementara 7 pesakit yang mereka tidak mengalami peningkatan dos, hanya satu yang pulih dari tindak balas sitogenetik yang lengkap. Kadar beberapa reaksi buruk adalah lebih tinggi pada 40 pesakit di mana dos harian dinaikkan menjadi 800 mg berbanding populasi pesakit sebelum kenaikan dos (n = 551). Reaksi buruk yang paling kerap termasuk pendarahan gastrointestinal, konjungtivitis dan peningkatan transaminase atau bilirubin Tindak balas buruk lain telah dilaporkan dengan frekuensi yang sama atau kurang.

Fasa kronik, kegagalan terapi interferon: 532 pesakit dewasa dirawat dengan dos permulaan 400 mg. Pesakit dibahagikan kepada tiga kategori utama: kekurangan hematologi (29%), kekurangan sitogenetik (35%) atau intoleransi interferon (36%).Pesakit sebelumnya telah menerima terapi IFN selama 14 bulan pada dosis ≥25 x 106 IU / minggu dan semuanya berada dalam fasa lanjut kronik, dengan masa median dari diagnosis 32 bulan. Pembolehubah keberkesanan utama kajian adalah kadar tindak balas sitogenetik utama (tindak balas lengkap dan separa, metafasa 0 hingga 35% Ph + dalam sumsum tulang).

Dalam kajian ini, 65% pesakit mencapai tindak balas sitogenetik utama yang lengkap pada 53% pesakit (disahkan 43%) (Jadual 4). Tindak balas hematologi lengkap dicapai pada 95% pesakit.

Fasa dipercepat: 235 pesakit dewasa dengan penyakit fasa dipercepat terdaftar dalam kajian ini. 77 pesakit pertama memulakan rawatan pada 400 mg, kemudian protokol diselaraskan untuk membenarkan dos yang lebih tinggi dan 158 pesakit yang lain memulakan rawatan pada 600 mg.

Pemboleh ubah keberkesanan utama adalah kadar tindak balas hematologi, dilaporkan sebagai tindak balas hematologi lengkap, tidak ada bukti leukemia (iaitu pelepasan letupan dari sumsum dan darah tetapi tanpa pemulihan darah periferal penuh seperti yang berlaku untuk tindak balas lengkap)., Atau kembali ke fasa CML kronik . Tindak balas hematologi yang disahkan dicapai pada 71.5% pesakit (Jadual 4). Yang penting, tindak balas sitogenetik yang relevan juga dicapai pada 27.7% pesakit, yang lengkap pada 20.4% pesakit (disahkan untuk 16%).

Bagi pesakit yang dirawat pada 600 mg, jangka masa kelangsungan hidup bebas kemajuan dan anggaran keseluruhan hidup masing-masing adalah 22.9 dan 42.5 bulan.

Krisis letupan Myeloid: 260 pesakit dengan krisis letupan myeloid didaftarkan. 95 (37%) sebelumnya telah menjalani kemoterapi untuk rawatan penyakit fasa dipercepat atau krisis ledakan ("pesakit yang dirawat"), sementara 165 (63%) belum dirawat ("pasien yang tidak dirawat"). 37 pesakit pertama memulakan rawatan dengan 400 mg, kemudian protokol disesuaikan untuk membenarkan dos yang lebih tinggi dan 223 pesakit yang lain memulakan rawatan dengan 600 mg. Pemboleh ubah keberkesanan utama adalah kadar tindak balas hematologi, dilaporkan sebagai tindak balas hematologi lengkap, tidak ada bukti leukemia, atau kembali ke CML fasa kronik, menggunakan kriteria yang sama seperti dalam kajian fasa dipercepat. Dalam kajian ini, 31% pesakit mencapai tindak balas hematologi (36% pada pesakit yang sebelumnya tidak dirawat dan 22% pada pesakit yang sebelumnya dirawat). Oleh itu, kadar tindak balas lebih tinggi pada pesakit yang dirawat dengan 600 mg (33%) daripada pada pesakit yang dirawat dengan 400 mg (16%, p = 0.0220). Anggaran survival rata-rata pesakit yang sebelumnya tidak dirawat dan dirawat adalah masing-masing 7,7 dan 4,7 bulan.

Krisis letupan limfoid: sebilangan kecil pesakit didaftarkan dalam kajian fasa I (n = 10). Nilai tindak balas hematologi adalah 70%, dengan jangka masa 2-3 bulan.

Jadual 4 Respons dalam kajian CML dewasa

Kajian 0110 data 37 bulan Fasa kronik, kegagalan IFN (n = 532) Kaji 0109 data pada 40.5 bulan Fasa dipercepat (n = 235) Kajian 0102 Data 38 bulan Krisis letupan Myeloid (n = 260) % pesakit (95% CI) Tindak balas hematologi 1 95% (92,3-96,3) 71% (65,3-77,2) 31% (25,2-36,8) Tindak balas hematologi lengkap (REC) 95% 42% 8% Tiada bukti leukemia (NEL) Tidak relevan 12% 5% Kembali ke fasa kronik (RFC) Tidak relevan 17% 18% Tindak balas sitogenetik utama 2 65% (61,2-69,5) 28% (22,0-33,9) 15% (11,2-20,4) Selesai 53% 20% 7% (Disahkan3) [95% CI] (43%) [38,6-47,2] (16%) [11,3-21,01] (2%) [0,6-4,4] Separa 12% 7% 8% 1 Kriteria tindak balas hematologi (semua tindak balas mesti disahkan selepas ≥4 minggu): REC Studio 0110 [WBC NEL Kriteria yang sama dengan REC tetapi ANC ≥1 x 109 / L dan platelet ≥20 x 109 / L (0102 dan 0109 sahaja) RFC limpa dan hati (hanya untuk 0102 dan 0109). MO = sumsum tulang, SP = darah periferal 2 Kriteria tindak balas sitogenetik: Respons yang relevan menggabungkan tindak balas lengkap dan separa: lengkap (0% P Ph + metafasa), separa (1-35%). 3 Tindak balas sitogenetik lengkap yang disahkan oleh pemeriksaan sitogenetik sumsum tulang kedua dilakukan sekurang-kurangnya setiap bulan selepas tinjauan awal sumsum tulang.

Pesakit pediatrik: Seramai 26 pesakit pediatrik berumur

Pesakit dirawat pada dos Glivec 260 mg / m2 / hari (n = 5), 340 mg / m2 / hari (n = 9), 440 mg / m2 / hari (n = 7) dan 570 mg / m2 / hari. mati (n = 5). Di antara 9 pesakit dengan CML fasa kronik yang mempunyai data sitogenetik, 4 (44%) dan 3 (33%) masing-masing mencapai tindak balas sitogenetik lengkap dan separa, untuk kadar tindak balas sitogenetik (MCR) yang lebih tinggi daripada 77%.

Sebanyak 51 pesakit kanak-kanak dengan CML fasa kronik yang baru didiagnosis dan tidak dirawat telah didaftarkan dalam kajian open-label, single-arm, multicenter, phase II. Pesakit dirawat dengan Glivec 340 mg / m2 / hari, tanpa gangguan sekiranya tiada ketoksikan pembatas dos. Pada pesakit pediatrik dengan CML yang baru didiagnosis, rawatan dengan Glivec menyebabkan tindak balas yang cepat dengan tindak balas haematologi lengkap (REC) sebanyak 78% selepas 8 minggu terapi. Kadar REC yang tinggi dikaitkan dengan perkembangan tindak balas sitogenetik lengkap (CCyR) 65%, setanding dengan hasil yang diperhatikan pada orang dewasa. Di samping itu, tindak balas sitogenetik separa (PCyR) diperhatikan dalam 16% kes untuk tindak balas lebih besar (MCyR) daripada 81%. Dalam majoriti pesakit yang mencapai tindak balas sitogenetik lengkap (CCyR), CCyR berlaku antara bulan 3 dan bulan 10 dengan masa median untuk bertindak balas, berdasarkan perkiraan Kaplan-Meier, sebanyak 5.6 bulan.

Agensi Ubat-ubatan Eropah telah mengetepikan kewajiban untuk menyerahkan hasil kajian dengan Glivec di semua subset populasi pediatrik di Philadelphia leukemia myeloid kronik positif kromosom (bcr-abl translokasi) (lihat bahagian 4.2 untuk maklumat mengenai penggunaan pediatrik).

Kajian klinikal di Ph + ALL

Ph + ALL yang baru didiagnosis: Dalam kajian terkawal (ADE10) imotinib berbanding kemoterapi induksi pada 55 pesakit yang baru didiagnosis berumur 55 tahun dan lebih tua, imatinib digunakan sebagai agen tunggal menyebabkan kadar tindak balas hematologi lengkap yang jauh lebih tinggi daripada kemoterapi (96.3% vs 50%; p = 0.0001) Ketika terapi penyelamatan dengan imatinib diberikan kepada pesakit yang tidak responsif atau tidak cukup responsif terhadap kemoterapi, 9 pesakit (81.8%) diperhatikan dari 11 telah mencapai tindak balas hematologi lengkap.Kesan klinikal ini dikaitkan dengan penurunan yang lebih besar dalam bcr- transkrip abl pada pesakit yang dirawat dengan imatinib daripada pada pesakit yang menjalani kemoterapi setelah 2 minggu terapi (p = 0,02). Semua pesakit telah menerima kemoterapi imatinib dan penyatuan (lihat Jadual 5) setelah fasa induksi dan tahap transkrip bcr-abl pada minggu 8 sama di kedua-dua lengan. Seperti yang diramalkan oleh reka bentuk kajian, tidak ada perbedaan yang diperhatikan dalam jangka waktu pengampunan, kelangsungan hidup bebas penyakit, atau kelangsungan hidup keseluruhan, walaupun pesakit dengan tindak balas molekul lengkap dan tetap dengan penyakit residu minimum mempunyai hasil yang lebih baik dari kedua-dua tempoh tersebut. p = 0.01) dan kelangsungan hidup bebas penyakit (p = 0.02).

Hasil yang diperhatikan pada populasi 211 pesakit Ph + SEMUA yang baru didiagnosis dalam empat ujian klinikal yang tidak terkawal (AAU02, ADE04, AJP01 dan AUS01) selaras dengan hasil yang dijelaskan di atas. Imatinib dalam kombinasi dengan kemoterapi induksi (lihat Jadual 5) mencapai kadar tindak balas hematologi lengkap sebanyak 93% (147 daripada 158 pesakit yang dapat dinilai) dan kadar tindak balas sitogenetik lebih besar daripada 90% (19 daripada 21 pesakit yang dapat dinilai). Kadar tindak balas lengkap molekul adalah 48% (49 dari 102 pesakit yang dapat dinilai). Dalam dua kajian (AJP01 dan AUS01) jangka masa survival bebas penyakit (DFS) dan keseluruhan survival (OS) secara konsisten melebihi 1 tahun dan lebih unggul daripada kawalan sejarah (p DFS

Jadual 5 Rejimen kemoterapi yang digunakan dalam kombinasi dengan Glivec

Kaji ADE10 Pra-rawatan DEX 10 mg / m2 secara lisan, hari 1-5; CP 200 mg / m2 seterusnya, hari 3, 4, 5; MTX 12 mg intratekal, hari ke-1 Aruhan DEX 10 mg / m2 secara lisan, hari 6-7, 13-16; VCR 1 mg iv, hari 7, 14; IDA 8 mg / m2 i.v. (0.5 jam), hari 7, 8, 14, 15; CP 500 mg / m2 i.v (1 h) hari 1; Ara-C 60 mg / m2 iv, hari 22-25, 29-32 Penyatuan I, III, V MTX 500 mg / m2 i.v. (24 h), hari 1, 15; 6-MP 25 mg / m2 secara lisan, hari 1-20 Penyatuan II, IV Ara-C 75 mg / m2 i.v. (1 h), hari 1-5; VM & SUP2; 6 60 mg / m2 i.v. (1 jam), hari 1-5 Kaji AAU02 Induksi (de novo Ph + ALL) Daunorubicin 30 mg / m2 seterusnya, hari 1-3, 15-16; Jumlah dos VCR 2 mg iv, hari 1, 8, 15, 22; CP 750 mg / m2 seterusnya, hari 1, 8; Prednisone 60 mg / m2 secara lisan, hari 1-7, 15-21; IDA 9 mg / m2 secara lisan, hari 1-28; MTX 15 mg intrathecally, hari 1, 8, 15, 22; Ara-C 40 mg intrathecally, hari 1, 8, 15, 22; Methylprednisolone 40 mg intrathecally, hari 1, 8, 15, 22 Penyatuan (de novo Ph + ALL) Ara-C 1,000 mg / m2 / 12 h iv (3 h), hari 1-4; Mitoxantrone 10 mg / m2 i.v. 3-5 hari; MTX 15 mg intrathecally, hari 1; Methylprednisolone 40 mg intrathecally, hari ke-1 Kajian ADE04 Pra-rawatan DEX 10 mg / m2 secara lisan, hari 1-5; CP 200 mg / m2 iv, hari 3-5; MTX 15 mg intratekal, hari ke-1 Aruhan Saya DEX 10 mg / m2 secara lisan, hari 1-5; VCR 2 mg i.v., hari 6, 13, 20; Daunorubicin 45 mg / m2, hari, 6-7, 13-14 Aruhan II CP 1 g / m2 i.v. (1 h), hari 26, 46; Ara-C 75 mg / m2 i.v. (1 h), hari 28-31, 35-38, 42-45; 6-MP 60 mg / m2 secara lisan, hari 26-46 Penyatuan DEX 10 mg / m2 secara lisan, hari 1-5; Vindesine 3 mg / m2 iv, hari 1; MTX 1.5 g / m2 i.v. (24 h), hari 1; Etoposida 250 mg / m2 i.v. (1 h) hari 4-5; Ara-C 2x 2 g / m2 i.v. (3 jam, q 12 jam), hari ke-5 Kajian AJP01 Aruhan CP 1.2 g / m2 i.v. (3 h), hari 1; Daunorubicin 60 mg / m2 i.v. (1 h), hari 1-3; Vincristine 1.3 mg / m2 seterusnya, hari 1, 8, 15, 21; Prednisolone 60 mg / m2 / hari secara lisan Penyatuan Kursus kemoterapi alternatif: kemoterapi MTX dos tinggi 1 g / m2 i.v. (24 jam), hari ke-1, dan Ara-C 2 g / m2 i.v. (q 12 jam), hari 2-3, selama 4 kitaran Penyelenggaraan VCR 1.3 g / m2 i.v., hari 1; Prednisolone 60 mg / m2 secara lisan, hari 1-5 Kaji AUS01 Penyatuan-induksi Jadual dos Hyper-CVAD: CP 300 mg / m2 i.v. (3 h, q 12 h), hari 1-3; Vincristine 2 mg i.v., hari ke 4, 11; Doxorubicin 50 mg / m2 i.v. (24 h), hari ke-4; DEX 40 mg / hari pada hari 1-4 dan 11-14, bergantian dengan MTX 1 g / m2 i.v. (24 jam), hari ke-1, Ara-C 1 g / m2 i.v. (2 jam, q 12 jam), hari 2-3 (untuk jumlah 8 kitaran) Penyelenggaraan VCR 2 mg i.v. sebulan sekali selama 13 bulan; Prednisolone 200 mg secara lisan, 5 hari sebulan selama 13 bulan Semua rejimen rawatan merangkumi pemberian steroid untuk profilaksis CNS. Ara-C: cytarabine; CP: siklofosfamid; DEX: dexamethasone; MTX: metotreksat; 6-MP: 6-mercaptopurine; VM & SUP2; 6: teniposide; VCR: vincristina; IDA: idarubicin; i.v .: intravena

Pesakit kanak-kanak: Sebanyak 93 pesakit kanak-kanak, remaja dan dewasa muda dengan Ph + ALL (berumur 1 hingga 22 tahun) telah mendaftar dalam kajian kohort Tahap III I2301, multicentre, open-label, non-randomized, sequential dan dirawat dengan Glivec ( 340 mg / m2 / hari) dalam kombinasi dengan kemoterapi intensif selepas terapi induksi. Glivec diberikan sekejap dalam kohort 1-5, dengan jangka masa yang semakin meningkat dan permulaan Glivec lebih awal dari kohort ke kohort; kohort 1 menerima intensiti dos terendah Glivec dan kohort 5 menerima intensiti dos tertinggi (tempoh terpanjang dalam hari rawatan dengan Glivec diberikan secara berterusan setiap hari semasa kursus pertama rawatan kemoterapi). Pada pesakit dalam kohort 5 (n = 50), pendedahan Glivec setiap hari yang berterusan pada permulaan rawatan dalam kombinasi dengan kemoterapi meningkatkan kelangsungan hidup tanpa peristiwa (EFS) selama 4 tahun. Berbanding dengan kawalan sejarah (n = 120), yang telah menerima kemoterapi standard tanpa

Glivec (masing-masing 69.6% berbanding 31.6%). OS 4 tahun yang dianggarkan dalam kohort 5 adalah 83.6% berbanding 44.8% dalam kawalan sejarah. 20 daripada 50 pesakit (40%) dalam kohort 5 menerima transplantasi sel stem hematopoietik.

Jadual 6 Rejimen kemoterapi yang digunakan dalam kombinasi dengan Glivec dalam kajian I2301

Blok penyatuan 1 (3 minggu) VP-16 (100 mg / m2 / hari, IV): hari 1-5 Ifosfamide (1.8 g / m2 / hari, IV): hari 1-5 MESNA (360 mg / m2 / dos q3h, x 8 dos / hari, IV): hari 1-5 G-CSF (5 mcg / kg, SC): hari 6-15 atau hingga ANC> 1500 pasca nadir Methotrexate IT (disesuaikan dengan usia): HARI 1 Terapi tiga kali ganda (disesuaikan umur): hari ke-8, 15 Blok penyatuan 2 (3 minggu) Methotrexate (5 g / m2 selama 24 jam, IV): hari ke-1 Leucovorin (75 mg / m2 pada 36 jam, IV; 15 mg / m2 IV atau PO q6h x 6 dos) iii: hari 2 dan 3 Terapi IT tiga kali ganda (disesuaikan umur): hari 1 ARA-C (3 g / m2 / dos q 12 h x 4, IV): hari 2 dan 3 G-CSF (5 mcg / kg, SC): hari 4-13 atau sehingga ANC> 1500 pasca nadir Sekatan 1 pengeluaran semula (3 minggu) VCR (1.5 mg / m2 / hari, IV): hari 1, 8 dan 15 DAUN (45 mg / m2 / hari bolus, IV): hari 1 dan 2 CPM (250 mg / m2 / dos q12h x 4 dos, IV): hari 3 dan 4 PEG-ASP (2500 IUnits / m2, IM): hari ke-4 G-CSF (5 mcg / kg, SC): hari 5-14 atau sehingga ANC> 1500 pasca nadir Terapi IT tiga kali ganda (disesuaikan umur): hari 1 dan 15 DEX (6 mg / m2 / hari, PO): hari 1-7 dan 15-21 Sekatan intensifikasi 1 (9 minggu) Methotrexate (5 g / m2 selama 24 jam, IV): hari 1 dan 15 Leucovorin (75 mg / m2 pada 36 jam, IV; 15 mg / m2 IV atau PO q6h x 6 dos) iii: hari 2, 3, 16, dan 17 Terapi IT tiga kali ganda (disesuaikan umur): hari 1 dan 22 VP-16 (100 mg / m2 / hari, IV): hari 22-26 BPS (300 mg / m2 / hari, IV): hari 22-26 MESNA (150 mg / m2 / hari, IV): hari 22-26 G-CSF (5 mcg / kg, SC): hari 27-36 atau hingga ANC> 1500 pos nadir ARA-C (3 g / m2, q12h, IV): hari 43, 44 L-ASP (6000 IUnits / m2, IM): hari ke-44 Sekatan 2 pengeluaran semula (3 minggu) VCR (1.5 mg / m2 / hari, IV): hari 1, 8 dan 15 DAUN (45 mg / m2 / hari bolus, IV): hari 1 dan 2 CPM (250 mg / m2 / dos q12h x 4 dos, iv): hari 3 dan 4 PEG-ASP (2500 IUnits / m2, IM): hari ke-4 G-CSF (5 mcg / kg, SC): hari 5-14 atau sehingga ANC> 1500 pasca nadir Terapi IT tiga kali ganda (disesuaikan umur): hari 1 dan 15 DEX (6 mg / m2 / hari, PO): hari 1-7 dan 15-21 Sekatan 2 intensifikasi (9 minggu) Methotrexate (5 g / m2 selama 24 jam, IV): hari 1 dan 15 Leucovorin (75 mg / m2 pada 36 jam, IV; 15 mg / m2 IV atau PO q6h x 6 dos) iii: hari 2, 3, 16, dan 17 Terapi IT tiga kali ganda (disesuaikan umur): hari 1 dan 22 VP-16 (100 mg / m2 / hari, IV): hari 22-26 BPS (300 mg / m2 / hari, IV): hari 22-26 MESNA (150 mg / m2 / hari, IV): hari 22-26 G-CSF (5 mcg / kg, SC): hari 27-36 atau hingga ANC> 1500 pos nadir ARA-C (3 g / m2, q12h, IV): hari 43, 44 L-ASP (6000 IUnits / m2, IM): hari ke-44 Penyelenggaraan (8 minggu kitaran) Kitaran 1-4 MTX (5 g / m2 selama 24 jam, IV): hari ke-1 Leucovorin (75 mg / m2 pada 36 jam, IV; 15 mg / m2 IV atau PO q6h x 6 dos) iii: hari 2 dan 3 Terapi IT tiga kali ganda (disesuaikan umur): hari 1, 29 VCR (1.5 mg / m2, IV): hari 1, 29 DEX (6 mg / m2 / hari PO): hari 1-5; 29-33 6-MP (75 mg / m2 / hari, PO): hari 8-28 Methotrexate (20 mg / m2 / minggu, PO): hari 8, 15, 22 VP-16 (100 mg / m2, IV): hari 29-33 CPM (300 mg / m2, IV): hari 29-33 BULAN IV hari 29-33 G-CSF (5 mcg / kg, SC): hari 34-43 Penyelenggaraan (8 minggu kitaran) Kitaran 5 Penyinaran kranial (blok 5 sahaja) 12 Gy dalam 8 pecahan untuk semua pesakit yang CNS1 dan CNS2 semasa diagnosis 18 Gy dalam 10 pecahan untuk semua pesakit yang menghidap CNS3 semasa diagnosis VCR (1.5 mg / m2 / hari, IV): hari 1, 29 DEX (6 mg / m2 / hari, PO): hari 1-5; 29-33 6-MP (75 mg / m2 / hari, PO): hari 11-56 (Menahan 6-MP pada hari 6-10 penyinaran kranial bermula pada hari 1 Kitaran 5. Mulakan 6-MP pada hari pertama setelah selesai penyinaran kranial.) Methotrexate (20 mg / m2 / minggu, PO): hari 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50 Penyelenggaraan (8 minggu kitaran) Kitaran 6-12 VCR (1.5 mg / m2 / hari, IV): hari 1, 29 DEX (6 mg / m2 / hari, PO): hari 1-5; 29-33 6-MP (75 mg / m2 / hari, PO): hari 1-56 Methotrexate (20 mg / m2 / minggu, PO): hari 1, 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50

G-CSF = faktor pertumbuhan granulosit, VP-16 = etoposida, MTX = metotreksat, IV = intravena, SC = subkutan, IT = intratekal, PO = oral, IM = intramuskular, ARA-C = cytarabine, CPM = siklofosfamid, VCR = vincristine, DEX = dexamethasone, DAUN = daunorubicin, 6-MP = 6- mercaptopurine, E.Coli L-ASP = L-asparaginase, PEG-ASP = asparaginase pegylated, MESNA = sodium-2-mercaptoethane sulfonate, iii = atau lebih tinggi ketika tahap MTX adalah

Kajian AIT07 adalah fasa II / III, multisenter, label terbuka, kajian rawak yang mendaftarkan 128 pesakit (1 hingga

Ph + kambuh / tahan api SEMUA: Ketika imatinib digunakan sebagai agen tunggal pada pesakit dengan Ph + ALL yang kambuh / refraktori terdapat kadar tindak balas hematologi 30% (9% lengkap) dan kadar tindak balas sitogenetik 23% lebih tinggi pada 53 pesakit, daripada 411 yang dapat dinilai. (Lebih tepatnya, dari 411 pesakit 353 dirawat dalam "konteks program akses yang diperluas yang tidak menyediakan pengumpulan data mengenai tindak balas primer.) Dalam keseluruhan populasi 411 pesakit dengan Ph + ALL yang kambuh / refraktori, masa median hingga perkembangan berkisar antara 2,6 hingga 3,1 bulan, dan pada 401 pesakit yang dapat dinilai, kelangsungan hidup keseluruhan median antara 4,9 hingga 9 bulan. Data serupa ketika diuji semula untuk hanya merangkumi pesakit yang berumur 55 tahun dan lebih tua.

Kajian klinikal di MDS / MPD

Pengalaman dengan Glivec dalam petunjuk ini sangat terhad dan berdasarkan pada kadar tindak balas hematologi dan sitogenetik. Tidak ada kajian klinikal terkawal yang menunjukkan manfaat klinikal atau peningkatan kelangsungan hidup. Kajian klinikal Fasa II berlabel terbuka (kajian B2225) dilakukan untuk menilai Glivec pada populasi pesakit yang berlainan dengan penyakit berisiko yang berkaitan dengan protein tirolin Abl, Kit atau PDGFR. 7 pesakit dimasukkan dalam kajian ini. Dengan MDS / MPD yang telah dirawat dengan Glivec 400 mg setiap hari. Tiga pesakit mempunyai tindak balas hematologi lengkap (CHR) dan satu pesakit mempunyai tindak balas separa hematologi (PHR). Pada masa analisis asal, tiga dari empat pesakit dengan pengesanan dari penyusunan semula gen PDGFR mereka telah mengembangkan tindak balas hematologi (2 CHR dan 1 PHR). Umur pesakit ini berkisar antara 20 hingga 72 tahun. Di samping itu, tambahan 24 pesakit dengan MDS / MPD dilaporkan dalam 13 penerbitan. 21 pesakit dirawat dengan Glivec 400 mg setiap hari, sementara 3 pesakit lain menerima dos yang lebih rendah. Sebelas pesakit penyusunan semula gen PDGFR ditemui, 9 daripadanya telah mencapai CHR dan 1 PHR. Umur pesakit ini berkisar antara 2 hingga 79 tahun. Dalam penerbitan baru-baru ini, maklumat terkini mengenai 6 dari 11 pesakit ini mendedahkan bahawa semua pesakit masih mengalami remisi sitogenetik (antara 32-38 bulan).

Penerbitan yang sama melaporkan data susulan jangka panjang dari 12 pesakit (termasuk 5 pesakit dari kajian B2225) dengan MDS / MPD dengan penyusunan semula gen PDGFR. Pesakit ini telah menerima Glivec selama median 47 bulan (antara 24 hari - 60 bulan). Pada 6 pesakit ini, tindak lanjutnya kini melebihi 4 tahun. Sebelas pesakit mencapai CHR dengan cepat, sepuluh mempunyai penyelesaian kelainan sitogenetik yang lengkap dan penurunan atau hilangnya transkrip fusi yang diukur dengan RT-PCR. Tindak balas hematologi dan sitogenetik dipertahankan selama rata-rata 49 bulan (kisaran 19-60) dan 47 bulan (kisaran 16-59). Keseluruhan kelangsungan hidup adalah 65 bulan dari diagnosis (jarak 25-234). Pentadbiran Glivec kepada pesakit tanpa penukaran genetik secara amnya tidak membawa kepada peningkatan.

Tidak ada kajian terkawal pada pesakit kanak-kanak dengan MDS / MPD. Lima pesakit dengan MDS / MPD yang berkaitan dengan penyusunan semula gen PDGFR telah dilaporkan dalam 4 penerbitan. Umur pesakit ini berkisar antara 3 bulan hingga 4 tahun, dan imatinib diberikan pada dos 50 mg sehari atau pada dos antara 92,5 hingga 340 mg / m2 setiap hari. Semua pesakit telah mencapai tindak balas hematologi lengkap, tindak balas sitogenetik dan / atau tindak balas klinikal.

Kajian klinikal di HES / CLE

Kajian klinikal Fasa II berlabel terbuka (kajian B2225) dilakukan untuk menilai Glivec pada populasi pesakit yang berlainan dengan penyakit teruk yang berkaitan dengan Abl, Kit atau PDGFR protein tirosin kinase. Dalam kajian ini, 14 pesakit dengan HES / CEL dirawat dengan dos harian Glivec dari 100 mg hingga 1,000 mg. Tambahan 162 pesakit dengan HES / CEL, yang dilaporkan dalam 35 laporan kes dan siri kes yang diterbitkan, menerima Glivec pada dos harian dari 75 mg hingga 800 mg. Ketidaknormalan sitogenetik dinilai pada 117 pesakit daripada jumlah populasi 176 pesakit. Dalam 61 daripada 117 pesakit ini, fusion kinase FIP1L1-PDGFRα dikenal pasti. Dalam 3 makalah lain yang diterbitkan, empat pesakit tambahan dengan HES diuji positif untuk FIP1L1 fusion kinase -PDGFRα. Semua 65 pesakit, positif untuk FIP1L1-PDGFRα fusion kinase, telah mencapai CHR yang dikekalkan selama berbulan-bulan (antara 1+ hingga 44+ bulan terpotong pada saat pelaporan). dan dilaporkan dalam penerbitan baru-baru ini, 21 dari 65 pesakit ini juga telah mencapai remisi molekul lengkap dengan tindak lanjut rata-rata 28 bulan (antara 13-67 bulan). Umur pesakit ini berkisar antara 25 hingga 72 tahun.Selain itu, kes klinikal peningkatan gejala dan kelainan organ fungsional lain dilaporkan oleh penyelidik. Peningkatan pada jantung, sistem saraf, tisu kulit / subkutan, saluran pernafasan / toraks / mediastinal, muskuloskeletal / penghubung / vaskular dan saluran gastrointestinal telah dilaporkan.

Tidak ada kajian terkawal pada pesakit kanak-kanak dengan HES / CEL. Tiga pesakit dengan HES dan CLE yang berkaitan dengan penyusunan semula gen PDGFR dilaporkan dalam 3 penerbitan. Umur pesakit ini berkisar antara 2 hingga 16 tahun, dan imatinib diberikan pada dosis 300 mg / m2 sehari atau pada dosis 200 hingga 400 mg setiap hari. Semua pesakit telah mencapai tindak balas hematologi, tindak balas sitogenetik lengkap, dan / atau tindak balas molekul lengkap.

Kajian klinikal dalam GIST yang tidak dapat dikendalikan dan / atau metastatik

Kajian label terbuka antarabangsa, rawak, tidak terkawal, fasa II dilakukan pada pesakit dengan tumor stromal gastrointestinal malignan (GIST) yang tidak dapat dirawat atau metastatik. Dalam kajian ini, 147 pesakit didaftarkan dan secara rawak. Diterima secara lisan 400 mg atau 600 mg sekali sehari sehingga 36 bulan. Pesakit ini berumur 18 hingga 83 tahun dan mempunyai diagnosis patologi GIST ganas yang tidak dapat dirawat dan / atau metastatik positif untuk kit. Ujian imunohistokimia secara berkala dilakukan dengan antibodi Kit (A-4502, antiserum arnab poliklon, 1: 100; DAKO Corporation, Carpinteria, CA) sesuai dengan analisis dengan kaedah kompleks avidin-biotin-peroksidase setelah pemulihan antigen.

Bukti keberkesanan utama didasarkan pada nilai respons objektif. Tumor perlu diukur sekurang-kurangnya satu titik dalam penyakit ini, dan pencirian tindak balas berdasarkan kriteria Southwestern Oncology Group (SWOG). Hasilnya dilaporkan dalam Jadual 7.

Jadual 7 Tindak balas tumor terbaik dalam kajian STIB2222 (GIST)

Sambutan terbaik Semua dos (n = 147) 400 mg (n = 73) 600 mg (n = 74) n (%) Jawapan lengkap 1 Tindak balas separa 98 Penyakit yang stabil 23 Perkembangan penyakit 18 Tidak boleh dinilai 5 Tidak diketahui 2

Tidak ada perbezaan dalam kadar tindak balas antara kedua kumpulan rawatan. Sebilangan besar pesakit yang mengalami penstabilan penyakit pada saat analisis sementara mencapai tindak balas separa dengan rawatan yang lebih lama (susulan rata-rata 31 bulan). Masa median untuk tindak balas adalah 13 minggu (95% CI 12-23). masa untuk kegagalan rawatan pada pesakit yang bertindak balas adalah 122 minggu (95% CI 106-147) sementara pada keseluruhan populasi kajian adalah 84 minggu (95% CI 71- 109) Keselamatan rata-rata keseluruhan tidak tercapai selepas 36 bulan susulan adalah 68%.

Dalam dua kajian klinikal (kajian B2222 dan kajian antara kumpulan S0033) dos harian Glivec meningkat hingga 800 mg pada pesakit yang mengalami penurunan dos harian 400 mg atau 600 mg. Dos harian meningkat kepada 800 mg dalam jumlah 103 pesakit; 6 pesakit mencapai tindak balas separa dan 21 penstabilan penyakit setelah peningkatan dos untuk manfaat klinikal keseluruhan sebanyak 26%. Dari data keselamatan yang ada, profil keselamatan Glivec nampaknya tidak dipengaruhi oleh peningkatan dos harian. Hingga 800 mg pada pesakit semakin rendah dos harian 400 mg atau 600 mg.

Kajian klinikal untuk rawatan tambahan GIST

Rawatan tambahan dengan Glivec dinilai dalam kajian fasa III yang dikendalikan plasebo, double-blind, jangka panjang, plasebo (Z9001) yang melibatkan 773 pesakit. Umur pesakit ini berkisar antara 18 hingga 91 tahun. Pesakit yang termasuk dalam kajian ini mempunyai diagnosis histologi, dengan imunohistokimia, GIST primer dengan ekspresi protein Kit dan diameter tumor lebih besar dari 3 cm, dengan reseksi lengkap primer GIST. Dalam masa 14-70 hari sebelum pendaftaran. Selepas reseksi GIST primer, pesakit secara rawak menjadi satu daripada dua kumpulan rawatan: Glivec 400 mg / hari atau plasebo selama satu tahun.

Titik akhir keberkesanan utama kajian ini adalah kelangsungan hidup bebas kambuh (RFS), yang ditakrifkan sebagai waktu dari tarikh pengacakan hingga tarikh kambuh atau kematian dari sebab apa pun.

Glivec memanjangkan RFS dengan ketara, dengan 75% pesakit bebas berulang pada 38 bulan dalam kumpulan Glivec berbanding 20 bulan dalam kumpulan plasebo (95% CI, masing-masing [30 - tidak dapat dianggarkan]; [14 - tidak dapat dianggarkan)]); (nisbah bahaya = 0.398 [0.259-0.610], h

Risiko berulang pada pesakit setelah reseksi GIST primer dinilai secara retrospektif berdasarkan faktor prognostik berikut: ukuran tumor, indeks mitotik, lokasi tumor. Data indeks mitotik tersedia untuk 556 daripada 713 pesakit [niat untuk merawat (ITT)]. Hasil analisis subkumpulan, sesuai dengan klasifikasi risiko Institut Kesihatan Nasional AS (NIH) dan Institut Patologi Angkatan Bersenjata (AFIP) , ditunjukkan dalam Jadual 8. Tidak ada faedah yang diperhatikan dalam kumpulan berisiko rendah dan sangat rendah.

Jadual 8 Ringkasan Z9001 kajian analisis RFS mengikut klasifikasi risiko NIH dan AFIP

Kriteria risiko Kelas risiko % pesakit Bilangan acara / No. pesakit Nisbah bahaya keseluruhan (95% CI) * Nilai RFS (%) 12 bulan 24 bulan Glivec vs. plasebo Glivec vs. plasebo Glivec vs. plasebo nih Bass 29,5 0/86 vs. 2/90 NS. 100 vs. 98.7 100 vs. 95.5 Pertengahan 25,7 4/75 vs. 6/78 0,59 (0,17; 2,10) 100 vs. 94.8 97.8 vs. 89.5 Tinggi 44,8 21/140 vs. 51/127 0,29 (0,18; 0,49) 94.8 vs. 64.0 80.7 vs. 46.6 AFIP Sangat rendah 20,7 0/52 vs. 2/63 NS. 100 vs. 98.1 100 vs. 93.0 Bass 25,0 2/70 vs. 0/69 NS. 100 vs. 100 97.8 vs. 100 Sederhana 24,6 2/70 vs. 11/67 0,16 (0,03; 0,70) 97.9 vs. 90.8 97.9 vs. 73.3 Tinggi 29,7 16/84 vs. 39/81 0,27 (0,15; 0,48) 98.7 vs. 56.1 79.9 vs. 41.5

* tempoh susulan penuh; NS - Tidak dapat dianggarkan

Kajian fasa III, terbuka, multisenter (SSG XVIII / AIO) membandingkan 12 bulan rawatan dengan Glivec 400 mg / hari berbanding 36 bulan rawatan pada pesakit selepas pembedahan GIST dan dengan salah satu faktor berikut: tumor > 5 cm dan bilangan mitotik> 5/50 medan kuasa tinggi (HPF); o diameter tumor> 10 cm dan jumlah mitosis atau tumor apa pun dengan ukuran mitosis> 10/50 HPF atau pecah tumor di rongga peritoneum.Secara keseluruhan, 397 pesakit setuju dan secara rawak dalam kajian ini (199 pesakit di lengan 12 bulan dan 198 pesakit di lengan 36 bulan), usia rata-rata adalah 61 tahun (jarak 22-84 tahun). -up adalah 54 bulan (dari tarikh pengacakan hingga tarikh pemotongan data), dengan jumlah 83 bulan antara pesakit rawak pertama dan tarikh pemotongan.

Titik akhir utama kajian adalah kelangsungan hidup bebas berulang (RFS), yang ditakrifkan sebagai waktu dari tarikh pengacakan hingga tarikh kambuh atau kematian dari sebab apa pun.

Rawatan dengan Glivec selama tiga puluh enam bulan RFS berpanjangan dengan ketara berbanding rawatan dengan Glivec selama 12 bulan (dengan Nisbah Bahaya Keseluruhan (HR) = 0,46 [0,32; 0,65], h

Di samping itu, rawatan dengan Glivec selama tiga puluh enam bulan memperpanjang kelangsungan hidup (OS) secara berpanjangan berbanding rawatan dengan Glivec selama 12 bulan (HR = 0.45 [0.22; 0.89], p = 0.0187) (Jadual 9).

Tempoh rawatan yang lebih lama (> 36 bulan) boleh menunda permulaan kambuh selanjutnya; namun, kesan bukti ini terhadap kelangsungan hidup keseluruhan masih belum diketahui. Jumlah kematian adalah 25 di lengan rawatan 12 bulan dan 12 di lengan rawatan 36 bulan.

Dalam analisis ITT, iaitu termasuk semua populasi kajian, rawatan dengan imatinib selama 36 bulan lebih tinggi daripada rawatan selama 12 bulan. Dalam analisis subkumpulan yang dirancang berdasarkan jenis mutasi, pada pesakit dengan mutasi yang berkaitan dengan ekson 11, HR untuk RFS selama 36 bulan rawatan 0,35 [95% CI: 0,22; 0,56]. Tidak ada kesimpulan yang dapat diambil untuk sub-kumpulan mutasi lain yang kurang biasa kerana bilangan peristiwa yang diperhatikan rendah.

Jadual 9 Rawatan dengan Glivec selama 12 bulan dan 36 bulan (Kajian SSGXVIII / AIO)

RFS Lengan rawatan 12 bulan% (CI) % Lengan rawatan 36 bulan (CI) 12 bulan 93,7 (89,2-96,4) 95,9 (91,9-97,9) 24 bulan 75,4 (68,6-81,0) 90,7 (85,6-94,0) 36 bulan 60,1 (52,5-66,9) 86,6 (80,8-90,8) 48 bulan 52,3 (44,0-59,8) 78,3 (70,8-84,1) 60 bulan 47,9 (39,0-56,3) 65,6 (56,1-73,4) Kelangsungan hidup 36 bulan 94,0 (89,5-96,7) 96,3 (92,4-98,2) 48 bulan 87,9 (81,1-92,3) 95,6 (91,2-97,8) 60 bulan 81,7 (73,0-87,8) 92,0 (85,3-95,7)

Tidak ada kajian terkawal pada pesakit kanak-kanak dengan GIST positif c-Kit. Tujuh belas pesakit dengan GIST (dengan atau tanpa mutasi Kit dan PDGFR) telah dilaporkan dalam 7 penerbitan.

Umur pesakit ini berkisar antara 8 hingga 18 tahun dan imatinib diberikan dalam bentuk adjuvan dan metastatik pada dos harian antara 300 hingga 800 mg.

Sebilangan besar pesakit pediatrik yang dirawat untuk GIST tidak mempunyai data pengesahan untuk mutasi c-kit atau PDGFR yang mungkin menyebabkan hasil klinikal bertentangan.

Kajian klinikal di DFSP

Kajian klinikal terbuka, multisenter Tahap II (kajian B2225) dilakukan yang merangkumi 12 pesakit DFSP yang dirawat dengan Glivec 800 mg setiap hari. Umur pesakit dengan DFSP berkisar antara 23 hingga 75 tahun; DFSP metastatik, dengan kambuh setempat setelah pembedahan pembedahan awal dan dianggap tidak dapat diteliti lagi semasa masuk kajian. Bukti utama keberkesanan didasarkan pada kadar tindak balas objektif. Dari 12 pesakit yang mendaftar, 9 mempunyai tindak balas, salah satunya lengkap dan 8 pesakit adalah sebahagian. Tiga daripada pesakit tindak balas separa kemudiannya bebas penyakit dengan pembedahan. Tempoh median terapi dalam kajian B2225 adalah 6.2 bulan, dengan jangka masa maksimum 24.3 bulan. Tambahan 6 pesakit DFSP yang dirawat dengan Glivec dilaporkan dalam 5 kes klinikal yang diterbitkan, usia mereka antara 18 bulan hingga 49 tahun. Pesakit dewasa yang dijelaskan dalam literatur yang diterbitkan dirawat dengan Glivec 400 mg (4 kes) atau 800 mg sehari (1 kes). Lima pesakit mendapat tindak balas, 3 di antaranya lengkap dan 2 pesakit separa. Tempoh median terapi dalam literatur yang diterbitkan berkisar antara 4 minggu hingga lebih dari 20 bulan. Translokasi t (17:22) [(q22: q13)] atau produk gennya terdapat pada hampir semua pesakit yang merespon rawatan Glivec.

Tidak ada kajian terkawal pada pesakit kanak-kanak dengan DFSP. Lima pesakit dengan penyusunan semula gen DFSP dan PDGFR dilaporkan dalam 3 penerbitan. Umur pesakit ini berkisar antara neonatus hingga 14 tahun dan imatinib diberikan pada dos 50 mg sehari atau pada dos antara 400 hingga 520 mg / m2 setiap hari. Semua pesakit mencapai tindak balas separa dan / atau lengkap.


05.2 "Sifat farmakokinetik

Farmakokinetik Glivec

Farmakokinetik Glivec dinilai pada julat dos 25 hingga 1,000 mg. Profil farmakokinetik plasma dianalisis pada hari ke-1 dan hari ke-7 atau hari ke-28, pada masa itu kepekatan plasma telah mencapai keadaan stabil.

Penyerapan

Ketersediaan bio mutlak purata untuk formulasi kapsul adalah 98%. Terdapat kebolehubahan antara pesakit yang tinggi dalam tahap AUC plasma imatinib berikutan dos oral. Apabila diberikan dengan makanan tinggi lemak, kadar penyerapan imatinib dikurangkan secara minimum (pengurangan Cmax 11% dan pemanjangan Tmax sebanyak 1.5 jam), dengan sedikit penurunan AUC (7.4%) berkaitan dengan keadaan puasa.Kesan pembedahan sebelumnya terhadap penyerapan ubat belum dikaji.

Pembahagian

Pada kepekatan imatinib yang berkaitan secara klinikal, pengikatan protein plasma, berdasarkan eksperimen secara in vitro, kira-kira 95%, terutamanya untuk glikoprotein albumin dan asid alfa, dengan pengikatan minimum terhadap lipoprotein.

Biotransformasi

Metabolit beredar utama pada manusia adalah turunan N-demethylated piperazine yang menunjukkan aktiviti in vitro yang serupa dengan molekul dari mana ia berasal. AUC plasma metabolit ini didapati hanya 16% dari AUC imatinib.Pengikatan protein plasma metabolit N-desmethyl serupa dengan sebatian induk.

Imatinib dan metabolit N-desmethyl bersama-sama menyumbang kira-kira 65% radioaktiviti beredar (AUC (0-48h)). Selebihnya radioaktiviti yang beredar disebabkan oleh sejumlah metabolit kecil.

Keputusan secara in vitro menunjukkan bahawa CYP3A4 adalah enzim P450 utama manusia yang memangkinkan biotransformasi imatinib. Dari sekumpulan komedikasi berpotensi (paracetamol, aciclovir, allopurinol, amphotericin, cytarabine, eritromisin, flukonazol, hidroksiurea, norfloxacin, penisilin V), hanya eritromisin (IC50 50 mcM) dan flukonazol (penghambatan ICatin 118) mungkin berkaitan secara klinikal.

Imatinib secara in vitro terbukti sebagai perencat kompetitif substrat yang berlabel CYP2C9, CYP2D6 dan CYP3A4 / 5. Nilai Ki dalam mikrosom hati manusia masing-masing adalah 27, 7.5 dan 7.9 μmol / L. Kepekatan plasma maksimum imatinib pada pesakit adalah 2-4 μmol / l, dan oleh itu CYP2D6 dan / atau CYP3A4 / 5 dimediasi metabolik perencatan ubat bersamaan adalah mungkin. Imatinib tidak mengganggu biotransformasi 5-fluorouracil. Tetapi ia menghalang metabolisme paclitaxel, sebagai akibat daripada penghambatan kompetitif CYP2C8 (Ki = 34.7 mcM). Nilai Ki ini jauh lebih tinggi daripada tahap imatinib plasma yang diharapkan pada pesakit dan oleh itu tidak diharapkan interaksi dengan pemberian bersama 5-fluorouracil atau paclitaxel dan imatinib.

Penghapusan

Berdasarkan pemulihan sebatian selepas dos oral imatinib berlabel 14C, kira-kira 81% dos pulih dalam masa 7 hari dalam tinja (68% daripada dos) dan air kencing (13% daripada dos). 25% daripada dos terdiri daripada imatinib yang tidak berubah (5% air kencing, 20% najis), selebihnya adalah metabolit.

Farmakokinetik plasma Berikutan pemberian oral pada sukarelawan yang sihat, kira-kira 18 jam, menunjukkan bahawa dos sekali sehari adalah sesuai. Peningkatan AUC rata-rata berikutan peningkatan dos adalah linear dan berkadar dosis pada julat 25-1,000 mg imatinib berikutan pemberian oral. Pengumpulan adalah 1.5-2.5 kali daripada yang berlaku pada keadaan stabil setelah dos sekali sehari.

Farmakokinetik pada pesakit dengan GIST

Pada pesakit GIST, pendedahan keadaan stabil adalah 1.5 kali lebih tinggi daripada yang diperhatikan untuk pesakit CML pada dos yang sama (400 mg sehari). Berdasarkan analisis farmakokinetik populasi awal pada pesakit GIST, terdapat tiga pemboleh ubah (albumin, WBC dan bilirubin) yang terbukti mempunyai korelasi yang signifikan secara statistik dengan farmakokinetik imatinib. Penurunan nilai albumin menyebabkan penurunan pelepasan (CL / f); dan tahap WBC yang lebih tinggi. telah menyebabkan penurunan CL / f. Walau bagaimanapun, korelasi ini tidak cukup ditandai untuk menjamin penyesuaian dos. Pada populasi pesakit ini, kehadiran metastasis hati berpotensi menyebabkan kegagalan hati dan gangguan metabolisme.

Farmakokinetik penduduk

Analisis farmakokinetik populasi pada pesakit CML menunjukkan pengaruh usia yang terhad terhadap jumlah taburan (peningkatan 12% pada pesakit> 65 tahun). Variasi ini tidak dianggap signifikan secara klinikal. Pengaruh berat badan terhadap pelepasan imatinib adalah sedemikian rupa sehingga, bagi pesakit 50 kg, pelepasan min yang diharapkan adalah 8,5 l / jam, sementara bagi pesakit berat 100 kg, pelepasan akan meningkat hingga 11,8 l / jam. Variasi ini dianggap tidak mencukupi untuk memungkinkan penyesuaian dos berdasarkan kilogram berat badan. Jantina tidak mempengaruhi kinetik imatinib.

Farmakokinetik pada kanak-kanak

Seperti pada pesakit dewasa, imatinib cepat diserap pada pesakit pediatrik berikutan pemberian oral dalam kajian fasa I dan fasa II. Dengan memberikan kepada kanak-kanak dos 260 dan 340 mg / m2 / hari, pendedahan serupa dengan yang diperoleh pada orang dewasa yang dirawat dengan dos 400 mg dan 600 mg, masing-masing, dicapai. Perbandingan tahap AUC (0-24) dengan hari ke-8 dan hari 1 pada dos 340 mg / m2 / hari menunjukkan pengumpulan ubat 1.7 kali yang berlaku selepas pemberian dos tunggal berulang setiap hari.

Berdasarkan analisis gabungan farmakokinetik populasi pada pesakit kanak-kanak dengan gangguan hematologi (CML, Ph + ALL, atau gangguan hematologi lain yang dirawat dengan imatinib), pelepasan imatinib meningkat dengan peningkatan luas permukaan badan (BSA).).

Selepas pembetulan untuk kesan BSA, faktor demografi lain seperti umur, berat badan dan indeks jisim badan tidak menunjukkan kesan yang signifikan secara klinikal terhadap pendedahan imatinib. Analisis mengesahkan bahawa pendedahan imatinib pada pesakit kanak-kanak yang menerima 260 mg / m2 sekali sehari (tidak melebihi 400 mg sekali sehari) atau 340 mg / m2 sekali sehari (tidak melebihi 600 mg sekali sehari) adalah serupa dengan pesakit dewasa yang menerima imatinib 400 mg atau 600 mg sekali sehari.

Fungsi organ terjejas

Imatinib dan metabolitnya tidak diekskresikan secara signifikan melalui buah pinggang. Pesakit dengan gangguan ginjal ringan dan sederhana nampaknya mempunyai pendedahan plasma lebih tinggi daripada yang diperhatikan pada pesakit dengan fungsi ginjal normal. Peningkatan ini kira-kira 1.5 hingga 2 kali ganda, sepadan dengan peningkatan 1.5 kali lipat AGP plasma, yang mana imatinib mengikat dengan kuat. Pelepasan imatinib sebagai ubat bebas cenderung serupa pada pesakit dengan fungsi ginjal yang terganggu. Dan normal seperti perkumuhan buah pinggang hanya mewakili jalan penghapusan kecil untuk imatinib (lihat bahagian 4.2 dan 4.4).

Walaupun hasil analisis farmakokinetik menunjukkan bahawa terdapat banyak variasi antara subjek, pendedahan rata-rata terhadap imatinib tidak meningkat pada pasien dengan berbagai tahap disfungsi hepatik dibandingkan dengan pasien dengan fungsi hati normal (lihat bahagian 4.2, 4.4 dan 4.8).


05.3 Data keselamatan praklinikal

Profil keselamatan preklinikal imatinib dinilai pada tikus, anjing, monyet dan arnab.

Kajian ketoksikan pelbagai dos menunjukkan perubahan hematologi ringan hingga sederhana pada tikus, anjing dan monyet, disertai dengan perubahan sumsum tulang pada tikus dan anjing.

Hati adalah organ sasaran pada tikus dan anjing. Peningkatan tahap transaminase ringan hingga sederhana dan penurunan sedikit kolesterol, trigliserida, jumlah protein dan albumin diperhatikan pada kedua-dua spesies. Tidak ada perubahan histopatologi hepatik pada tikus. Perubahan hepatik histopatologi diperhatikan pada tikus. Tahap ketoksikan hepatik yang teruk anjing dirawat selama 2 minggu, dengan peningkatan nilai enzim hati, nekrosis hepatoselular, nekrosis dan hiperplasia saluran empedu.

Fenomena ketoksikan ginjal dijumpai pada monyet yang menjalani terapi selama 2 minggu, dengan mineralisasi fokus dan pelebaran tubulus ginjal dan nefropati tubular. Peningkatan tahap nitrogen urea darah (BUN) dan kreatinin diperhatikan pada beberapa haiwan ini.Hiperplasia epitel peralihan pada papilla ginjal dan pundi kencing terdapat pada tikus pada dos ≥6 mg / kg dalam kajian 13 minggu, tanpa melaporkan sebarang perubahan dalam parameter serum dan air kencing. Dengan rawatan imatinib yang kronik, peningkatan kadar jangkitan oportunistik diperhatikan.

Dalam kajian monyet selama 39 minggu, tidak ada NOAEL (tidak terdapat tahap kesan buruk yang diperhatikan) pada dos terendah 15 mg / kg, yang sepadan dengan kira-kira satu pertiga daripada dos maksimum manusia 800 mg. dikira berdasarkan permukaan badan. Terapi yang dilakukan terhadap haiwan ini mengakibatkan jangkitan malaria yang memburuk biasanya memburuk.

Imatinib tidak dianggap genotoksik ketika diuji dalam ujian sel bakteria saya jemput (Uji Ames), dengan "analisis sel mamalia secara in vitro (limfoma tikus) dan dengan ujian mikronukleus tikus dalam vivo. Kesan genotoksik positif diperoleh untuk imatinib dalam ujian sel mamalia secara in vitro (Ovari hamster Cina) kerana klastogenisitas (penyimpangan kromosom) apabila terdapat pengaktifan metabolik. Dua sebatian antara proses penyediaan, yang juga terdapat dalam produk akhir, terbukti positif untuk mutagenesis dalam ujian Ames dan salah satunya juga positif dalam analisis limfoma tikus.

Dalam kajian kesuburan yang dilakukan pada tikus jantan, dengan dos yang hampir sama dengan dos klinikal harian maksimum 800 mg, ditentukan berdasarkan luas permukaan badan, diberikan selama 70 hari sebelum kawin, berat testis, iaitu epididimis dan peratusan sperma bergerak turun menjadi 60 mg / kg. Fenomena ini tidak dikesan pada dos ≤20 mg / kg. Pengurangan spermatogenesis yang ringan hingga sederhana juga diperhatikan pada anjing dengan dos oral ≥30 mg / kg. Ketika tikus betina diberi dos selama 14 hari, sebelum kawin dan hingga hari keenam kehamilan, tidak ada kesan pada kawin atau jumlah kehamilan. Pada dos 60 mg / kg, tikus betina menunjukkan kehilangan janin pasca implantasi dan janin hidup lebih sedikit. Ini tidak dilihat pada dos ≤20 mg / kg.

Dalam kajian gangguan perkembangan sebelum dan selepas kelahiran yang dilakukan pada tikus, dengan pemberian oral, keputihan merah diperhatikan pada kumpulan 45 mg / kg / hari pada hari ke-14 atau hari ke-15 kehamilan. Pada dos yang sama, jumlah kelahiran mati dan subjek mati antara hari 0 hingga 4 selepas kelahiran meningkat. Pada tahap dos yang sama, berat badan rata-rata dari kelahiran hingga pengorbanan terminal menurun pada keturunan F1 dan jumlah subjek yang memenuhi kriteria pemisahan kulup sedikit berkurang. Kesuburan generasi F1 tidak terjejas sementara peningkatan jumlah penyerapan dan penurunan jumlah janin yang layak dicatat pada dos 45 mg / kg / hari. Bagi kedua-dua ibu dan generasi F1, tahap kesan tidak diperhatikan (NOEL) adalah 15 mg / kg / hari (satu perempat daripada dos maksimum manusia 800 mg).

Imatinib teratogenik pada tikus ketika diberikan semasa organogenesis pada dosis ≥100 mg / kg, yang kira-kira setara dengan dos klinikal maksimum 800 mg / hari, seperti yang ditentukan oleh luas permukaan badan. Kesan teratogenik termasuk exencephaly atau encephalocele, ketiadaan / pengurangan tulang depan dan ketiadaan tulang parietal Kesan ini tidak diperhatikan pada dos ≤30 mg / kg.

Dalam kajian perkembangan toksikologi pada tikus remaja (hari ke-10 hingga hari ke-70 selepas bersalin) tidak ada organ sasaran baru yang dikenalpasti dibandingkan dengan organ sasaran yang diketahui pada tikus dewasa. Dalam kajian toksikologi haiwan remaja, kesan pada pertumbuhan, pembukaan faraj yang tertunda dan pemisahan kulup diperhatikan pada sekitar 0.3-2 kali pendedahan pediatrik rata-rata pada dos maksimum yang disyorkan 340 mg / m2. Di samping itu, kematian diperhatikan pada haiwan remaja (sekitar penyapihan) kira-kira 2 kali ganda dari pendedahan pediatrik rata-rata pada dos maksimum yang disyorkan 340 mg / m2.

Kajian karsinogenisiti 2 tahun pada tikus yang diberi dos 15, 30 dan 60 mg / kg / hari imatinib menunjukkan penurunan yang signifikan secara statistik dalam umur panjang lelaki yang dirawat pada 60 mg / kg / hari dan wanita. Dirawat pada dos ≥30 mg / kg / hari. Pemeriksaan histopatologi kader menunjukkan kardiomiopati (kedua-dua jantina), nefropati progresif kronik (wanita) dan papilloma kelenjar preputial sebagai penyebab utama kematian atau pengorbanan. Organ sasaran untuk perubahan neoplastik adalah buah pinggang., Pundi kencing, uretra, kelenjar preputial dan clitoral, usus kecil, kelenjar paratiroid, kelenjar adrenal dan bahagian bukan kelenjar perut.

Papilloma / karsinoma kelenjar preputial dan clitoral telah diperhatikan pada dos dari 30 mg / kg / hari dan seterusnya yang mewakili kira-kira 0.5 atau 0.3 kali pendedahan harian manusia pada 400 mg / hari atau 800 mg / hari, masing-masing. Hari (berdasarkan AUC), dan 0.4 kali pendedahan harian pada kanak-kanak pada kadar 340 mg / m2 / hari (berdasarkan AUC). Tahap kesan yang tidak diperhatikan (NOEL) adalah 15 mg / kg / hari. Adenoma / karsinoma ginjal, papilloma pundi kencing dan uretra, adenokarsinoma usus kecil, adenoma kelenjar parotid, tumor jinak dan ganas pada bahagian medula kelenjar adrenal dan papilloma / karsinoma bahagian bukan kelenjar perut diperhatikan pada 60 mg / kg / hari yang mewakili kira-kira 1.7 atau 1 kali pendedahan harian manusia pada 400 mg / hari atau 800 mg / hari, masing-masing (berdasarkan AUC)., dan 1.2 kali pendedahan harian pada kanak-kanak pada kadar 340 mg / m2 / hari (berdasarkan AUC). tiada kesan yang diperhatikan (NOEL) ialah 30 mg / kg / hari.

Bagi manusia, mekanisme dan kaitan penemuan ini dalam kajian karsinogenesis tikus belum dijelaskan.

Lesi non-neoplastik yang tidak dikenal pasti dalam kajian praklinikal sebelumnya melibatkan sistem kardiovaskular, pankreas, organ endokrin dan gigi. Perubahan yang paling ketara termasuk hipertrofi jantung dan pelebaran yang menyebabkan tanda-tanda kegagalan jantung pada beberapa haiwan.

Bahan aktif imatinib menunjukkan risiko persekitaran untuk organisma sedimen.

06.0 MAKLUMAT FARMASI

06.1 Eksipien

Kandungan kapsul: Selulosa mikrokristalin

Crospovidone

Magnesium stearat

Silika koloid, anhidrat

Cangkang kapsul: Gelatin

Oksida besi kuning (E172)

Titanium dioksida (E171)

Mencetak dakwat: Oksida besi merah (E172)

Shellac

Lesitin soya


06.2 Ketidaksesuaian

Tidak relevan.


06.3 Tempoh sah

2 tahun


06.4 Langkah berjaga-jaga khas untuk penyimpanan

Jangan simpan di atas 30 ° C.

Simpan dalam bungkusan asal untuk melindungi ubat daripada kelembapan.


06.5 Sifat pembungkusan segera dan kandungan bungkusan

Lepuh PVC / aluminium

Pek berisi 30 kapsul.


06.6 Arahan penggunaan dan pengendalian

Ubat yang tidak digunakan dan sisa yang berasal dari ubat ini mesti dibuang sesuai dengan peraturan tempatan.

07.0 PEMEGANG KEBENARAN PEMASARAN

Novartis Europharm Limited

Jalan Wimblehurst

Horsham

Sussex Barat, RH12 5AB

UK

08.0 NOMBOR KEBENARAN PEMASARAN

EU / 1/01/198/001

035372010

09.0 TARIKH KEBENARAN ATAU PEMBAHARUAN KEBENARAN

Tarikh kebenaran pertama: 07 November 2001

Tarikh pembaharuan terkini: 07 November 2006

10.0 TARIKH SEMAKAN TEKS

Julai 2014

11.0 UNTUK DADAH RADIO, LENGKAPKAN DATA PADA DOSIMETRI RADIASI DALAMAN

12.0 UNTUK DADAH RADIO, ARAHAN TERPERINCI TAMBAHAN TENTANG PERSEDIAAN YANG LUAR BIASA DAN KAWALAN KUALITI

Tags.:  menopaus sukan dan kesihatan penghidratan