Bahan aktif: Tenofovir disoproxil
Viread 33 mg / g butiran
Sisipan pakej Viread tersedia untuk saiz pek:- Tablet bersalut filem Viread 123 mg
- Tablet bersalut filem Viread 163 mg
- Tablet bersalut filem Viread 204 mg
- Tablet bersalut filem Viread 245 mg
- Viread 33 mg / g butiran
Petunjuk Mengapa Viread digunakan? Untuk apa itu?
Viread mengandungi bahan aktif tenofovir disoproxil. Bahan aktif ini adalah ubat antiretroviral atau antivirus yang digunakan untuk merawat jangkitan HIV. Tenofovir adalah perencat transkripase terbalik nukleotida, secara umum dikenali sebagai NRTI, dan berfungsi dengan mengganggu aktiviti normal enzim (transcriptase terbalik) yang penting untuk virus untuk membiak.Viread untuk rawatan jangkitan HIV harus selalu digunakan bersama dengan ubat lain.
Viread 33 mg / g granul adalah rawatan untuk jangkitan HIV (virus imunodefisiensi manusia). Ia ditunjukkan untuk:
- dewasa
- kanak-kanak dan remaja berusia 2 hingga kurang dari 18 tahun yang telah mendapat rawatan dengan ubat-ubatan HIV lain yang tidak lagi berkesan sepenuhnya kerana perkembangan daya tahan, atau yang menyebabkan kesan sampingan
Viread 33 mg / g butiran juga merupakan rawatan untuk hepatitis B kronik, jangkitan HBV (virus hepatitis B). Ini ditunjukkan untuk:
- dewasa
- remaja berusia 12 hingga kurang dari 18 tahun
Anda tidak mesti mendapat jangkitan HIV untuk dirawat dengan Viread untuk HBV.
Ubat ini bukan penawar untuk jangkitan HIV. Anda masih boleh mendapat jangkitan atau penyakit lain yang berkaitan dengan jangkitan HIV semasa mengambil Viread. Anda juga boleh menyebarkan HIV atau HBV kepada orang lain, jadi penting untuk mengambil langkah berjaga-jaga agar tidak menjangkiti orang lain.
Kontraindikasi Apabila Viread tidak boleh digunakan
Jangan ambil Viread
- Sekiranya anda alah kepada tenofovir, tenofovir disoproxil fumarate atau mana-mana ramuan lain dari ubat ini yang disenaraikan dalam bahagian 6.
Sekiranya ini berlaku untuk anda, beritahu doktor anda dengan segera dan jangan mengambil Viread.
Langkah berjaga-jaga untuk digunakan Apa yang perlu anda ketahui sebelum anda mengambil Viread
Bercakap dengan doktor atau ahli farmasi anda sebelum mengambil Viread.
- Berhati-hatilah untuk tidak menyebarkan jangkitan kepada orang lain. Anda masih boleh menghidap HIV semasa anda mengambil ubat ini, walaupun risikonya dikurangkan oleh kesan terapi antiretroviral. Bincangkan dengan doktor anda langkah berjaga-jaga yang perlu untuk mengelakkan penularan ubat ini. kepada orang lain. Viread tidak mengurangkan risiko menyebarkan HBV kepada orang lain melalui hubungan seksual atau pencemaran darah. Anda mesti terus mengambil langkah berjaga-jaga untuk mengelakkannya.
- Beritahu doktor atau ahli farmasi anda jika anda mempunyai penyakit buah pinggang, atau jika ujian menunjukkan masalah buah pinggang. Viread tidak boleh diberikan kepada remaja yang sudah mempunyai masalah buah pinggang. Sebelum memulakan rawatan, doktor anda mungkin memerintahkan ujian darah untuk menilai fungsi buah pinggang anda. Viread boleh mempengaruhi buah pinggang semasa rawatan. Doktor anda boleh memerintahkan ujian darah semasa rawatan untuk memantau bagaimana buah pinggang anda berfungsi. Buah pinggang. Sekiranya anda seorang dewasa, doktor anda mungkin menasihati anda untuk mengambil tablet dengan lebih kerap.Jangan mengurangkan dos yang ditetapkan melainkan jika doktor memberitahu anda.
Viread tidak boleh diambil dengan ubat lain yang boleh merosakkan buah pinggang anda (lihat Ubat lain dan Viread). Sekiranya ini tidak dapat dielakkan, doktor akan memantau fungsi ginjal bayi seminggu sekali.
- Masalah tulang. Sebilangan pesakit HIV dewasa yang menggunakan terapi antiretroviral kombinasi mungkin mengalami penyakit tulang yang disebut osteonecrosis (kematian tisu tulang yang disebabkan oleh kekurangan bekalan darah ke tulang). Tempoh terapi antiretroviral kombinasi, penggunaan kortikosteroid, penggunaan alkohol, imunosupresi yang teruk, indeks jisim badan yang lebih tinggi, antara lain, mungkin merupakan beberapa faktor risiko untuk perkembangan penyakit ini. Tanda-tanda osteonecrosis adalah kekakuan sendi, sakit dan sakit (terutamanya di pinggul, lutut dan bahu) dan kesukaran bergerak. Hubungi doktor anda sekiranya anda mengetahui ada gejala ini.
Masalah tulang (kadang-kadang mengakibatkan patah tulang) juga boleh berlaku kerana kerosakan pada sel tubulus buah pinggang (lihat bahagian 4, Kemungkinan kesan sampingan).
- Beritahu doktor anda jika anda pernah mengalami masalah hati, termasuk hepatitis. Pesakit dengan masalah hati, termasuk hepatitis B kronik atau C yang dirawat dengan antiretroviral, mempunyai risiko komplikasi hati yang serius dan mengancam nyawa.Sekiranya anda menghidap hepatitis B, doktor anda akan mempertimbangkan rejimen rawatan terbaik untuk anda. Sekiranya anda mempunyai penyakit hati atau hepatitis B kronik, doktor anda mungkin memerintahkan ujian darah untuk memantau fungsi hati anda.
- Perhatikan jangkitan. Sekiranya anda menghidap HIV (AIDS) dan mempunyai jangkitan, anda mungkin mengalami gejala jangkitan dan keradangan atau memburukkan lagi gejala jangkitan yang ada ketika anda memulakan rawatan dengan Viread. Gejala ini mungkin menunjukkan bahawa sistem ketahanan badan anda adalah memerangi jangkitan. Periksa tanda-tanda keradangan atau jangkitan sejurus selepas anda mula mengambil Viread. Sekiranya anda melihat tanda-tanda keradangan atau jangkitan, beritahu doktor anda dengan segera.
Sebagai tambahan kepada jangkitan oportunistik, gangguan autoimun (keadaan yang berlaku ketika sistem kekebalan tubuh menyerang tisu badan yang sihat) juga dapat terjadi setelah anda mula mengambil ubat untuk merawat jangkitan HIV. Gangguan autoimun boleh berlaku beberapa bulan setelah memulakan rawatan. Sekiranya anda melihat ada gejala jangkitan atau gejala lain seperti kelemahan otot, kelemahan awal di tangan dan kaki yang naik ke bahagian badan, berdebar-debar, gegaran atau hiperaktif, sila maklumkan segera doktor anda untuk meminta rawatan yang diperlukan.
- Beritahu doktor atau ahli farmasi anda jika anda berumur lebih dari 65 tahun. Viread belum dikaji pada pesakit yang berumur lebih dari 65 tahun. Sekiranya anda berumur lebih dari usia ini dan telah ditetapkan Viread, doktor anda akan mengawasi anda dengan teliti.
Kanak-kanak dan remaja
Butiran Viread 33 mg / g hanya ditunjukkan untuk:
- Kanak-kanak dan remaja yang dijangkiti HIV-1 berusia 2 hingga kurang dari 18 tahun yang telah dirawat dengan ubat HIV lain yang tidak lagi berkesan sepenuhnya kerana perkembangan daya tahan, atau yang menyebabkan kesan yang tidak diingini
- remaja berusia 12 hingga kurang dari 18 tahun, dijangkiti HBV
Butiran Viread 33 mg / g tidak sesuai untuk kategori berikut:
- tidak ditunjukkan pada kanak-kanak yang dijangkiti HIV di bawah umur 2 tahun
- tidak ditunjukkan pada kanak-kanak di bawah 12 tahun yang dijangkiti HBV (virus hepatitis B)
Untuk posologi lihat bahagian 3, Cara mengambil Viread.
Interaksi Ubat atau makanan mana yang boleh mengubah kesan Viread
Beritahu doktor atau ahli farmasi anda jika anda mengambil, baru-baru ini mengambil atau mungkin mengambil ubat lain.
- Semasa memulakan Viread, jangan berhenti mengambil ubat-ubatan anti-HIV yang ditetapkan oleh doktor anda jika anda mempunyai jangkitan HBV dan HIV.
- Anda tidak boleh mengambil Viread jika anda sudah mengambil ubat lain yang mengandungi tenofovir disoproxil fumarate atau tenofovir alafenamide. Jangan mengambil Viread dengan ubat-ubatan yang mengandungi adefovir dipivoxil (ubat yang digunakan untuk merawat hepatitis B kronik).
- Amat penting untuk memberitahu doktor anda jika anda mengambil ubat lain yang boleh membahayakan buah pinggang anda. Ini termasuk:
- aminoglikosida, pentamidin atau vancomycin (untuk jangkitan bakteria)
- amphotericin B (untuk jangkitan kulat)
- foscarnet, ganciclovir atau cidofovir (untuk jangkitan virus)
- interleukin-2 (untuk merawat barah)
- adefovir dipivoxil (untuk HBV)
- tacrolimus (untuk menekan sistem imun)
- ubat anti-radang bukan steroid (NSAID, digunakan untuk melegakan sakit tulang atau otot)
- Ubat lain yang mengandungi didanosine (untuk jangkitan HIV): Mengambil Viread dengan ubat antivirus lain yang mengandung didanosine dapat meningkatkan kadar didanosin dalam darah dan dapat mengurangkan jumlah sel CD4. Apabila ubat yang mengandungi tenofovir disoproxil fumarate dan didanosine diambil bersama, ada jarang terdapat laporan keradangan pankreas dan asidosis laktik (asid laktik berlebihan dalam darah), yang kadang-kadang mengakibatkan kematian. Doktor anda perlu mempertimbangkan dengan teliti sama ada untuk merawat anda dengan tenofovir dan didanosine secara bersama.
- Penting juga untuk memberitahu doktor anda jika anda mengambil ledipasvir / sofosbuvir untuk merawat jangkitan hepatitis C.
Viread dengan makanan dan minuman
Butiran Viread mesti dicampurkan dengan beberapa makanan lembut yang tidak boleh dikunyah (mis. Yogurt, puri epal, makanan bayi). Jika dikunyah, campuran yang mengandungi butiran mempunyai rasa yang sangat pahit.
Amaran Penting untuk mengetahui bahawa:
Kehamilan dan penyusuan
Sekiranya anda hamil atau menyusu, fikir anda mungkin mengandung atau merancang untuk mempunyai bayi, minta nasihat doktor atau ahli farmasi anda sebelum mengambil ubat ini.
- Anda tidak boleh mengambil Viread semasa mengandung kecuali jika dibincangkan secara khusus dengan doktor anda. Walaupun terdapat data klinikal terhad mengenai penggunaan Viread pada wanita hamil, ia biasanya tidak digunakan kecuali jika diperlukan.
- Cuba elakkan hamil semasa dirawat dengan Viread. Anda mesti menggunakan alat kontraseptif yang berkesan untuk mengelakkan kehamilan.
- Sekiranya anda mengetahui bahawa anda hamil atau merancang untuk hamil, tanyakan kepada doktor anda tentang kemungkinan faedah dan risiko terapi antiretroviral untuk anda dan bayi.
- Sekiranya anda telah mengambil Viread semasa kehamilan anda, doktor anda mungkin secara berkala meminta ujian darah dan ujian diagnostik lain untuk memantau perkembangan bayi. Pada kanak-kanak yang ibunya mengambil NRTI semasa kehamilan, manfaat perlindungan HIV melebihi risiko kesan sampingan.
- Jangan menyusukan bayi semasa dirawat dengan Viread. Sebabnya ialah bahan aktif ubat ini dikeluarkan dalam susu ibu.
- Sekiranya anda seorang wanita yang dijangkiti HIV atau HBV, disarankan agar anda tidak menyusui, agar tidak menyebarkan virus kepada bayi melalui susu.
Memandu dan menggunakan mesin
Viread boleh menyebabkan pening. Sekiranya anda merasa pening semasa mengambil Viread, jangan memandu atau menunggang basikal atau menggunakan alat atau mesin apa pun.
Butiran Viread mengandungi manitol
Mannitol boleh mempunyai kesan pencahar ringan.
Dos, Kaedah dan Masa Pentadbiran Cara menggunakan Viread: Posologi
- Sentiasa minum ubat ini sama seperti yang diberitahu oleh doktor atau ahli farmasi anda. Sekiranya ragu-ragu, berjumpa dengan doktor atau ahli farmasi anda.
Dos yang disyorkan adalah:
- Dewasa dan remaja berusia 12 hingga kurang dari 18 tahun, berat sekurang-kurangnya 35 kg: 245 mg, bersamaan dengan 7.5 sudu butiran, sekali sehari.
- Kanak-kanak berumur 2 hingga kurang dari 12 tahun: dos harian pada kanak-kanak bergantung pada berat badan. Doktor anda akan menentukan dos butiran Viread yang betul berdasarkan berat badan anak anda.
Butiran Viread mesti diberi dos dengan cawan pengukur yang disediakan:
Setiap sudu pengukur tahap memberikan 1 g butiran, yang mengandungi 33 mg tenofovir disoproxil (sebagai fumarate).
- Isi cawan penyukat hingga penuh.
- Gunakan pisau pisau bersih untuk menghaluskan lebihan butiran.
- Untuk ½ sudu:
- Isi cawan pengukur hingga tanda "½" di sebelah.
- Tuangkan jumlah sudu tingkatan yang betul ke dalam mangkuk.
- Butiran mesti dicampurkan dengan makanan ringan yang tidak boleh dikunyah, misalnya yogurt, puri epal, makanan bayi. Satu sudu butiran harus dicampurkan dengan satu sudu (15ml) makanan ringan. Jangan campurkan butiran dengan bahan cair.
- Butiran yang dicampurkan dengan makanan mesti ditelan segera.
- Setiap kali, semua campuran yang telah disediakan mesti diambil.
- Sentiasa ambil dos yang disyorkan oleh doktor anda. Ini adalah untuk memastikan bahawa ubat-ubatan tersebut berkesan sepenuhnya dan untuk mengurangkan risiko mengembangkan daya tahan terhadap rawatan. Jangan ubah dos anda kecuali jika doktor memberitahu anda.
- Sekiranya anda seorang dewasa dan mengalami masalah buah pinggang, doktor anda mungkin menetapkan anda untuk mengurangkan dos butiran harian.
- Sekiranya anda menghidap HBV, doktor anda mungkin menawarkan ujian HIV untuk mengetahui sama ada anda menghidap HBV dan HIV.
Rujuk risalah pakej antiretroviral lain untuk panduan mengambil ubat ini.
dan lupa mengambil Viread
Penting agar anda tidak terlepas dos Viread. Sekiranya anda terlupa dos, hitung berapa lama sejak anda terlepas.
- Sekiranya sudah kurang dari 12 jam sejak anda biasanya mengambilnya, ambil secepat mungkin dan kemudian ambil dos seterusnya pada waktu biasa.
- Sekiranya sudah melebihi 12 jam sejak dos biasa anda, jangan ambil dos terlupa. Tunggu dan ambil dos seterusnya secara berkala. Jangan mengambil dos berganda untuk menggantikan tablet yang dilupakan.
Sekiranya anda merasa sakit dalam 1 jam selepas mengambil Viread, ambil tablet lain. Anda tidak boleh mengambil tablet "lain jika anda muntah lebih dari satu" sejam selepas mengambil Viread.
Sekiranya anda berhenti mengambil Viread
Jangan berhenti mengambil Viread tanpa berunding dengan doktor anda.Hentikan Viread boleh mengurangkan keberkesanan terapi yang ditetapkan oleh doktor anda.
Sekiranya anda mempunyai jangkitan hepatitis B atau HIV dan hepatitis B bersama-sama (jangkitan bersama), sangat penting untuk tidak menghentikan rawatan Viread tanpa terlebih dahulu menghubungi doktor anda. Sebilangan pesakit mengalami hepatitis mereka yang semakin teruk, seperti ditunjukkan gejala atau ujian darah setelah berhenti Viread. Anda mungkin perlu mengulangi ujian darah selama beberapa bulan setelah menghentikan rawatan. Pada pasien dengan penyakit hati maju atau sirosis, penghentian rawatan tidak dianjurkan kerana dapat menyebabkan pemburukan hepatitis pada beberapa pasien.
- Bercakap dengan doktor anda sebelum "menghentikan" Viread dengan alasan apa pun, terutamanya jika anda pernah mengalami kesan sampingan atau jika anda mempunyai penyakit lain.
- Laporkan segera kepada doktor anda mengenai gejala baru atau tidak biasa yang diamati setelah menghentikan rawatan, terutamanya gejala yang biasanya berkaitan dengan jangkitan hepatitis B.
- Hubungi doktor anda sebelum memulakan semula butiran Viread.
Sekiranya anda mempunyai pertanyaan lebih lanjut mengenai penggunaan ubat ini, tanyakan kepada doktor atau ahli farmasi anda.
Overdosis Apa yang perlu dilakukan jika anda mengambil terlalu banyak Viread
Sekiranya anda mengambil terlalu banyak Viread secara tidak sengaja, anda boleh meningkatkan risiko menghidap kemungkinan kesan sampingan terhadap ubat ini (lihat bahagian 4, Kemungkinan kesan sampingan). Hubungi doktor anda atau pusat kecemasan terdekat. Bawa sebotol butiran dengan anda supaya anda dapat menerangkan dengan mudah apa yang telah anda ambil.
Kesan Sampingan Apakah kesan sampingan Viread
Semasa terapi HIV mungkin terdapat peningkatan berat badan dan kadar lipid darah dan glukosa. Ini sebahagiannya berkaitan dengan pemulihan kesihatan dan gaya hidup dan dalam kes lipid darah, kadang-kadang ubat yang sama terhadap HIV. Doktor akan memeriksa kanak-kanak tersebut untuk perubahan ini.
Seperti semua ubat, ubat ini boleh menyebabkan kesan sampingan, walaupun tidak semua orang mendapatnya.
Kemungkinan kesan sampingan yang serius: Beritahu doktor anda dengan segera
- Asidosis laktik (lebihan asid laktik dalam darah) jarang berlaku (boleh mempengaruhi sehingga 1 dari 1.000 pesakit) tetapi kesan sampingan serius yang boleh membawa maut. Kesan sampingan berikut mungkin merupakan tanda-tanda asidosis laktik:
- pernafasan dalam dan cepat
- mengantuk
- loya, muntah dan sakit perut
Sekiranya anda menganggap anak anda mengalami asidosis laktik, segera hubungi doktor anda.
Kesan sampingan serius yang lain
Kesan sampingan berikut tidak biasa (mempengaruhi sehingga 1 dari setiap 100 pesakit yang dirawat):
- sakit di perut (perut) disebabkan oleh keradangan pankreas
- kerosakan sel tertentu di buah pinggang (sel tubular)
Kesan sampingan berikut jarang berlaku (mempengaruhi sehingga 1 dari setiap 1.000 pesakit yang dirawat):
- keradangan buah pinggang, kencing berat dan dahaga
- perubahan dalam air kencing dan sakit belakang yang disebabkan oleh masalah buah pinggang, termasuk kegagalan buah pinggang
- melembutkan tulang (dengan sakit tulang dan kadang-kadang patah tulang), yang boleh berlaku akibat kerosakan pada sel tubular buah pinggang
- hati gemuk
Sekiranya anda fikir anak anda mempunyai kesan sampingan yang serius, sila hubungi doktor anda.
Kesan sampingan yang lebih kerap
Kesan sampingan berikut sangat biasa (berlaku pada sekurang-kurangnya 10 dari setiap 100 pesakit yang dirawat):
- cirit-birit, muntah, mual, pening, ruam, rasa lemah
Ujian makmal juga menunjukkan:
- pengurangan fosfat dalam darah
Kesan sampingan lain yang mungkin
Kesan sampingan berikut adalah perkara biasa (mempengaruhi sehingga 10 dalam setiap 100 pesakit yang dirawat):
- gas usus
Ujian makmal juga menunjukkan:
- masalah hati
Kesan sampingan berikut tidak biasa (mempengaruhi sehingga 1 dari setiap 100 pesakit yang dirawat):
- kerosakan otot, sakit otot atau kelemahan otot
Ujian makmal juga menunjukkan:
- pengurangan kalium dalam darah
- peningkatan kreatinin darah
- masalah pankreas
Kerosakan otot, pelembutan tulang (dengan sakit tulang dan kadang-kadang patah tulang), sakit otot, kelemahan otot, dan penurunan kalium atau fosfat dalam darah boleh berlaku akibat kerosakan pada sel tubulus buah pinggang.
Kesan sampingan berikut jarang berlaku (mempengaruhi sehingga 1 dari setiap 1.000 pesakit yang dirawat):
- sakit di perut (perut) disebabkan oleh keradangan hati
- bengkak muka, bibir, lidah atau tekak
Melaporkan kesan sampingan
Sekiranya anda mendapat kesan sampingan, berbincanglah dengan doktor atau ahli farmasi anda. Ini termasuk kemungkinan kesan sampingan yang tidak disenaraikan dalam risalah ini. Anda juga boleh melaporkan kesan sampingan secara langsung melalui sistem pelaporan nasional yang disenaraikan dalam Lampiran V. Dengan melaporkan kesan sampingan, anda dapat membantu memberikan lebih banyak maklumat mengenai keselamatan ubat ini.
Tamat Tempoh dan Pengekalan
Jauhkan ubat ini dari pandangan dan jangkauan kanak-kanak.
Jangan gunakan ubat ini selepas tarikh luput yang tertera pada botol dan kadbod selepas {EXP}. Tarikh luput merujuk pada hari terakhir bulan itu.
Jangan simpan di atas 25 ° C.
Jangan buang ubat-ubatan melalui air buangan atau sampah isi rumah. Tanya ahli farmasi anda bagaimana membuang ubat yang tidak lagi anda gunakan.Ini akan membantu melindungi alam sekitar.
Maklumat lain
Apa yang dikandung oleh Viread
- Bahan aktif adalah tenofovir. Satu gram butiran Viread mengandungi 33 mg tenofovir disoproxil (sebagai fumarate).
- Bahan-bahan lain adalah ethylcellulose (E462), hydroxypropylcellulose (E463), manitol (E421) dan silikon dioksida (E551). Lihat bahagian 2 "Viread granules berisi mannitol".
Apa rupa dan kandungan bungkusan Viread
Ubat ini terdiri daripada butiran bersalut putih. Butiran dibekalkan dalam botol yang mengandungi 60 g butiran, dengan cawan pengukur yang dibekalkan dengan bungkusan.
Risalah Pakej Sumber: AIFA (Badan Perubatan Itali). Kandungan yang diterbitkan pada Januari 2016. Maklumat yang ada mungkin tidak terkini.
Untuk mempunyai akses ke versi paling terkini, disarankan untuk mengakses laman web AIFA (Badan Perubatan Itali). Penafian dan maklumat berguna.
01.0 NAMA PRODUK PERUBATAN
VIREAD 33 MG / G GRANULES
02.0 KOMPOSISI KUALITATIF DAN KUANTITATIF
Setiap sudu memberikan satu gram butiran, yang mengandungi 33 mg tenofovir disoproxil (sebagai fumarate).
Eksipien dengan kesan yang diketahui: satu gram butiran mengandungi 622 mg manitol.
Untuk senarai lengkap eksipien, lihat bahagian 6.1.
03.0 BORANG FARMASI
Butiran.
Butiran bersalut putih, dengan rasa bertopeng.
04.0 MAKLUMAT KLINIKAL
04.1 Petunjuk terapeutik
Jangkitan HIV-1
Viread 33 mg / g butiran ditunjukkan, dalam kombinasi dengan produk ubat antiretroviral lain, untuk rawatan pesakit anak berusia 2 hingga
Butiran Viread 33 mg / g juga ditunjukkan dalam kombinasi dengan produk ubat antiretroviral lain pada orang dewasa yang dijangkiti HIV-1 yang bentuk farmasi padatnya tidak sesuai.
Pada orang dewasa, bukti untuk manfaat Viread dalam jangkitan HIV-1 didasarkan pada hasil kajian pada pesakit yang tidak dirawat, yang meliputi pesakit dengan viral load yang tinggi (> 100,000 kopi / ml) dan kajian di mana Viread ditambahkan ke terapi latar belakang yang dioptimumkan (terutamanya terapi tiga kali ganda) pada pesakit yang sebelumnya dirawat dengan produk ubat antiretroviral yang telah menunjukkan tindak balas virologi awal yang tidak mencukupi (
Pilihan menggunakan Viread untuk merawat pesakit yang dijangkiti HIV-1 dengan pengalaman rawatan antiretroviral sebelumnya harus berdasarkan hasil ujian ketahanan virus individu dan / atau terapi sebelumnya.
Jangkitan hepatitis B
Viread 33 mg / g butiran ditunjukkan untuk rawatan hepatitis B kronik pada orang dewasa yang bentuk farmaseutikalnya tidak sesuai, dengan:
• penyakit hati yang dikompensasi, dengan bukti replikasi virus aktif, tahap peningkatan serum alanine aminotransferase (ALT) dan bukti histologi keradangan aktif dan / atau fibrosis (lihat bahagian 5.1)
• bukti virus hepatitis B tahan lamivudine (lihat bahagian 4.8 dan 5.1).
• penyakit hati dekompensasi (lihat bahagian 4.4, 4.8 dan 5.1).
Viread 33 mg / g butiran juga ditunjukkan dalam rawatan hepatitis B kronik pada remaja berusia 12 hingga
• penyakit hati yang dikompensasi dan bukti penyakit imun aktif, iaitu replikasi virus aktif, peningkatan ALT serum dan bukti histologi keradangan aktif dan / atau fibrosis (lihat bahagian 4.4, 4.8 dan 5.1).
04.2 Posologi dan kaedah pentadbiran
Terapi harus dimulakan oleh doktor yang berpengalaman dalam bidang pengurusan jangkitan HIV dan / atau dalam rawatan hepatitis B. kronik.
Dos
HIV-1: Dos yang disyorkan ialah 6.5 mg tenofovir disoproxil (sebagai fumarate) per kilogram berat badan sekali sehari, diambil bersama makanan. Rujuk Jadual 1.
Data klinikal terhad tersedia mengenai dos butiran 6.5 mg / kg butiran. & EGRAVE; oleh itu adalah perlu untuk memantau keberkesanan dan keselamatan dos ini dengan teliti.
Jadual 1: Dos untuk pesakit kanak-kanak berumur 2 hingga
Viread juga tersedia sebagai tablet bersalut filem 123 mg, 163 mg dan 204 mg untuk pesakit pediatrik yang dijangkiti HIV-1 berusia 6 hingga
Viread juga tersedia sebagai tablet bersalut film 245 mg untuk rawatan jangkitan HIV-1 dan hepatitis B kronik pada remaja berusia 12 dan berat ≥ 35 kg.
Dewasa dan remaja berusia 12 tahun dan dos yang disarankan Viread untuk rawatan jangkitan HIV atau untuk rawatan hepatitis B kronik adalah 245 mg, bersamaan dengan 7.5 sudu butiran, sekali sehari, diambil secara oral dengan makanan.
Viread juga tersedia sebagai tablet bersalut 245 mg untuk rawatan jangkitan HIV-1 dan hepatitis B kronik pada orang dewasa.
Hepatitis B kronik: tempoh rawatan yang optimum tidak diketahui. Penghentian rawatan boleh dipertimbangkan dalam kes berikut:
• Pada pesakit positif HBeAg tanpa sirosis, rawatan harus diberikan sekurang-kurangnya 6-12 bulan setelah pengesahan serokonversi HBe (kehilangan DNA HBeAg dan HBV dengan anti-HBe) atau hingga seronversi HBs atau sekiranya kehilangan keberkesanan (lihat perenggan 4.4). Tahap DNA serum ALT dan HBV harus dipantau secara berkala setelah penghentian rawatan untuk kambuh virologi yang lewat.
• Pada pesakit negatif HBeAg tanpa sirosis, rawatan harus diberikan sekurang-kurangnya sehingga serokonversi HBs atau terdapat bukti kehilangan keberkesanan. Dengan rawatan yang berpanjangan melebihi 2 tahun, disarankan agar kesesuaian terapi yang dipilih dinilai semula secara berkala.
Dos yang tidak dijawab
Sekiranya pesakit melewatkan dos Viread dalam 12 jam dari waktu biasa, mereka harus mengambil Viread secepat mungkin, dengan makanan, dan meneruskan jadual dos yang biasa. Sekiranya pesakit melewatkan dos Viread selama lebih dari 12 jam dan sudah hampir masanya untuk dos seterusnya, anda tidak boleh mengambil dos yang tidak dijawab dan teruskan dengan jadual dos biasa anda.
Sekiranya pesakit muntah dalam masa 1 jam setelah mengambil Viread, mereka harus mengambil dos yang lain. Sekiranya pesakit muntah lebih dari 1 jam setelah mengambil Viread, mereka tidak perlu mengambil dos yang lain.
Populasi khas
Orang lebih tua
Tidak ada data yang tersedia untuk mendasarkan rekomendasi dosis untuk pesakit yang berusia lebih dari 65 tahun (lihat bahagian 4.4).
Kerosakan buah pinggang
Tenofovir dihilangkan dengan perkumuhan buah pinggang dan pendedahan tenofovir meningkat pada pesakit dengan disfungsi buah pinggang.
Dewasa
Data keselamatan dan keberkesanan untuk tenofovir disoproxil fumarate pada pesakit dewasa dengan gangguan buah pinggang sederhana dan teruk (pelepasan kreatinin, pelepasan kreatinin antara 50 dan 80 ml / min). Oleh itu, tenofovir disoproxil fumarate hanya boleh digunakan pada pesakit dewasa dengan masalah buah pinggang jika manfaat rawatan yang berpotensi dianggap melebihi risiko yang berpotensi. Penyesuaian dos tenofovir disoproxil (sebagai fumarate) 33 mg / g butiran disyorkan pada pesakit dengan pelepasan kreatinin
Kerosakan buah pinggang ringan (pelepasan kreatinin antara 50 dan 80 mL / min)
Beberapa data dari ujian klinikal menyokong pemberian dos sehari 245 mg tenofovir disoproxil (sebagai fumarate), bersamaan dengan 7.5 sudu butiran, pada pesakit dengan gangguan buah pinggang ringan.
Penyesuaian dos harian tenofovir disoproxil (as fumarate) 33 mg / g butiran disyorkan pada pesakit dengan sederhana (pelepasan kreatinin antara 30 dan 49 ml / min) atau gangguan buah pinggang yang teruk (pelepasan kreatinin farmakokinetik dos tunggal pada subjek negatif HIV dan pada bukan Subjek yang dijangkiti HBV dengan pelbagai tahap gangguan ginjal, termasuk penyakit ginjal peringkat akhir yang memerlukan hemodialisis. Data pemodelan farmakokinetik ini belum disahkan oleh kajian klinikal. Oleh itu, tindak balas klinikal terhadap rawatan dan fungsi ginjal mesti dipantau dengan teliti pada pesakit ini (lihat bahagian 4.4 dan 5.2).
Kerosakan buah pinggang sederhana (pelepasan kreatinin antara 30 dan 49 ml / min)
Sebaiknya diberikan 132 mg (4 sudu) tenofovir disoproxil (as fumarate) 33 mg / g butiran sekali sehari.
Kerosakan buah pinggang yang teruk (pelepasan kreatinin
Untuk pesakit dengan pelepasan kreatinin 20-29 mL / min: penggunaan sekali sehari 65 mg (2 sudu) tenofovir disoproxil (sebagai fumarate) 33 mg / g butiran disyorkan.
Untuk pesakit dengan pelepasan kreatinin 10-19 mL / min: 33 mg (1 scoop) tenofovir disoproxil (as fumarate) 33 mg / g butiran sekali sehari adalah disyorkan.
Pesakit yang menjalani hemodialisis: 16.5 mg (0.5 scoop) tenofovir disoproxil (as fumarate) 33 mg / g butiran boleh diberikan setelah selesai setiap sesi hemodialisis 4 jam.
Penyesuaian dos ini belum disahkan dalam kajian klinikal. Oleh itu, tindak balas klinikal terhadap rawatan dan fungsi ginjal harus dipantau dengan teliti (lihat bahagian 4.4 dan 5.2).
Tidak ada cadangan dos yang boleh dibuat untuk pesakit bukan hemodialisis dengan pelepasan kreatinin
Pesakit kanak-kanak
Penggunaan tenofovir disoproxil fumarate tidak digalakkan pada pesakit anak dengan gangguan buah pinggang (lihat bahagian 4.4).
Kerosakan hepatik
Tidak diperlukan penyesuaian dos pada pesakit dengan gangguan hati (lihat bahagian 4.4 dan 5.2).
Sekiranya terapi Viread dihentikan pada pasien dengan hepatitis B kronik dengan atau tanpa jangkitan bersama HIV, pesakit tersebut harus dipantau dengan teliti untuk eksperbasi hepatitis (lihat bahagian 4.4).
Populasi kanak-kanak
Keselamatan dan keberkesanan tenofovir disoproxil fumarate pada kanak-kanak yang dijangkiti HIV-1 di bawah usia 2 tahun belum diketahui. Tidak ada data yang tersedia.
Keselamatan dan keberkesanan tenofovir disoproxil fumarate pada kanak-kanak dengan hepatitis B kronik berumur 2 hingga
Kaedah pentadbiran
Butiran Viread mesti diberi dos dengan cawan pengukur yang disediakan. Satu tahap sudu memberikan 1 g butiran, yang mengandungi 33 mg tenofovir disoproxil (sebagai fumarate). Butiran Viread mesti dicampurkan dalam bekas dengan makanan lembut yang tidak perlu dikunyah, misalnya yoghurt, puri epal, makanan bayi. Satu sudu butiran harus dicampurkan dengan satu sudu (15ml) makanan ringan. Campuran mesti ditelan dengan segera dan keseluruhannya. Butiran Viread tidak boleh dicampurkan dengan bahan cair.
Viread harus diminum sekali sehari, secara lisan, dengan makanan.
04.3 Kontraindikasi
Hipersensitiviti terhadap bahan aktif atau salah satu daripada eksipien yang disenaraikan dalam bahagian 6.1.
04.4 Amaran khas dan langkah berjaga-jaga yang sesuai untuk digunakan
Secara umum
Ujian antibodi HIV harus ditawarkan kepada semua pesakit yang dijangkiti HBV sebelum memulakan terapi dengan tenofovir disoproxil fumarate (lihat bahagian di bawah Jangkitan bersama HIV-1 dan hepatitis B).
HIV-1
Walaupun penekanan virus yang berkesan dengan terapi antiretroviral telah terbukti dapat mengurangkan risiko penularan seksual secara signifikan, risiko residu tidak dapat dikecualikan. Langkah berjaga-jaga harus diambil untuk mencegah penularan sesuai dengan garis panduan nasional.
Hepatitis B kronik
Pesakit harus diberitahu bahawa tenofovir disoproxil fumarate belum terbukti dapat mencegah risiko penularan HBV kepada pihak ketiga melalui hubungan seksual atau pencemaran dengan darah. Anda mesti terus mengambil langkah berjaga-jaga yang sewajarnya.
Pentadbiran bersama produk perubatan lain
• Viread tidak boleh diberikan bersama produk perubatan lain yang mengandungi tenofovir disoproxil fumarate.
• Viread tidak boleh diberikan bersama adefovir dipivoxil.
• Pengambilan bersama tenofovir disoproxil fumarate dan didanosine tidak digalakkan. Pemberian bersama tenofovir disoproxil fumarate dan didanosine mengakibatkan peningkatan 40-60% pendedahan sistemik kepada didanosin yang boleh meningkatkan risiko reaksi buruk yang berkaitan dengan didanosin (lihat bahagian 4.5). Pankreatitis dan asidosis jarang dilaporkan. Laktik, kadang-kadang Pemberian bersama tenofovir disoproxil fumarate dan didanosine pada dos harian 400 mg dikaitkan dengan penurunan ketara dalam jumlah sel CD4, mungkin disebabkan oleh interaksi intraselular yang meningkatkan tahap didanosin fosforilasi (aktif).Pengurangan dos didanosin yang diberikan bersama dengan tenofovir disoproxil fumarate menjadi 250 mg telah dikaitkan dengan "kadar kegagalan virologi yang tinggi" dalam banyak kombinasi yang diuji untuk rawatan jangkitan HIV-1.
Terapi tiga kali ganda dengan nukleosida / nukleotida
Apabila tenofovir disoproxil fumarate diberikan kepada pesakit HIV dalam kombinasi dengan lamivudine dan abacavir, serta lamivudine dan didanosine dalam rejimen sekali sehari, "kadar kegagalan virologi yang tinggi dan permulaan ketahanan awal diperhatikan.
Kesan ginjal dan tulang pada populasi orang dewasa
Kesan pada buah pinggang
Tenofovir terutamanya disingkirkan oleh buah pinggang. Kes kegagalan buah pinggang, gangguan ginjal, peningkatan kreatinin, hipofosfatemia dan tubulopati proksimal (termasuk sindrom Fanconi) telah dilaporkan dengan penggunaan tenofovir disoproxil fumarate dalam praktik klinikal (lihat bahagian 4.8).
Pemantauan fungsi buah pinggang
Pengukuran pelepasan kreatinin dianjurkan pada semua pasien sebelum memulai terapi dengan tenofovir disoproxil fumarate, sementara fungsi ginjal (pelepasan kreatinin dan fosfat serum) harus dipantau setelah dua hingga empat minggu rawatan, setelah tiga bulan rawatan, rawatan dan setiap tiga hingga tiga enam bulan selepas itu pada pesakit tanpa faktor risiko buah pinggang Pemantauan fungsi ginjal yang lebih kerap diperlukan pada pesakit yang berisiko mengalami gangguan buah pinggang.
Pengurusan fungsi buah pinggang
Sekiranya glukosa serum dan kepekatan kalium fosfat darah dan glukosa dalam air kencing (lihat bahagian 4.8, tubulopati proksimal). Penghentian terapi tenofovir disoproxil fumarate pada pesakit dewasa dengan penurunan izin kreatinin juga harus dipertimbangkan.
Pentadbiran bersama dan risiko ketoksikan buah pinggang
Penggunaan tenofovir disoproxil fumarate harus dielakkan jika pesakit dirawat atau baru-baru ini mengambil produk ubat nefrotoksik (misalnya aminoglikosida, amphotericin B, foscarnet, ganciclovir, pentamidine, vancomycin, cidofovir atau interleukin-2). Ejen fumarate dan nefrotoksik tidak dapat dielakkan.Fungsi ginjal harus dipantau setiap minggu.
Setelah memulakan ubat anti-radang bukan steroid pelbagai atau tinggi (NSAID), kes-kes kegagalan buah pinggang akut telah dilaporkan pada pesakit yang dirawat dengan tenofovir disoproxil fumarate yang mempunyai faktor risiko disfungsi ginjal. Sekiranya tenofovir disoproxil fumarate ditadbir bersama untuk NSAID, fungsi ginjal harus dipantau dengan baik.
Risiko gangguan ginjal yang lebih tinggi telah dilaporkan pada pesakit yang menerima tenofovir disoproxil fumarate dalam kombinasi dengan ritonavir atau inhibitor protease yang ditingkatkan oleh cobicistat. Pada pesakit ini, diperlukan pemantauan hati-hati terhadap fungsi ginjal (lihat bahagian 4.5). Pada pesakit dengan faktor risiko ginjal, pemberian bersama tenofovir disoproxil fumarate dengan perencat protease yang ditingkatkan harus dipertimbangkan dengan teliti.
Penilaian klinikal tenofovir disoproxil fumarate belum dilakukan pada pesakit yang dirawat dengan produk ubat yang dirembeskan melalui laluan ginjal yang sama, termasuk pengangkutan protein melalui transporter anion organik manusia 1 dan 3 (pengangkut anion organik manusia -hOAT) atau MRP 4 (mis. cidofovir, ubat dengan sifat nefrotoksik yang diketahui). Pengangkut protein ginjal ini mungkin bertanggungjawab untuk rembesan tiub dan, sebahagiannya, untuk penghapusan ginjal tenofovir dan cidofovir. Akibatnya, farmakokinetik produk ubat ini yang dirembeskan oleh jalan renal yang sama termasuk pengangkut protein hOAT 1 dan 3 atau MRP 4 boleh diubahsuai jika diberikan bersama-sama. Kecuali jika sangat diperlukan, penggunaan ubat-ubatan ini yang disekresikan melalui jalan ginjal yang sama tidak digalakkan, tetapi jika penggunaan tersebut tidak dapat dielakkan, fungsi ginjal harus dipantau setiap minggu (lihat bahagian 4.5) .
Kerosakan buah pinggang
Keselamatan ginjal dengan tenofovir disoproxil dumarate hanya dikaji pada tahap yang sangat terhad pada pesakit dewasa dengan fungsi ginjal yang terganggu (pelepasan kreatinin
Pesakit dewasa dengan pelepasan kreatinin
Terdapat data keselamatan dan keberkesanan terhad untuk tenofovir disoproxil fumarate pada pesakit dengan gangguan buah pinggang. Oleh itu, tenofovir disoproxil fumarate hanya boleh digunakan jika potensi manfaat rawatan dapat dipertimbangkan untuk mengatasi potensi risiko. Pada pesakit dengan gangguan buah pinggang yang sederhana atau teruk (pelepasan kreatinin
Kesan pada tahap tulang
Dalam kajian klinikal terkawal yang dilakukan selama 144 minggu, pada pesakit yang dijangkiti HIV di mana tenofovir disoproxil fumarate dibandingkan dengan stavudine dalam kombinasi dengan lamivudine dan efavirenz pada pesakit dewasa yang tidak dirawat dengan antiretroviral, sedikit penurunan kepadatan mineral tulang diperhatikan. (ketumpatan mineral tulang, BMD) di pinggul dan tulang belakang di kedua-dua kumpulan. Penurunan BMD di tulang belakang dan perubahan dari awal pada penanda bio tulang jauh lebih besar pada kumpulan tenofovir disoproxil fumarate pada minggu 144. BMD di pinggul jauh lebih tinggi dalam kumpulan ini hingga minggu 96. Walau bagaimanapun, ia tidak meningkatkan risiko patah tulang atau bukti kelainan tulang yang ketara setelah 144 minggu rawatan.
Keabnormalan tulang (jarang menyebabkan patah tulang) mungkin berkaitan dengan tubulopati ginjal proksimal (lihat bahagian 4.8).
Sekiranya kelainan tulang disyaki atau dikesan, perlu dilakukan konsultasi yang sesuai.
Kesan ginjal dan tulang pada populasi pediatrik
Kesan jangka panjang keracunan tulang dan ginjal tidak diketahui dengan pasti. Selanjutnya, tidak mustahil untuk memastikan kebolehubahan keracunan ginjal sepenuhnya. Oleh itu, pendekatan multidisiplin disarankan untuk menilai nisbah manfaat / risiko rawatan dengan betul mengikut kes, untuk memutuskan pemantauan yang sesuai semasa rawatan (termasuk keputusan untuk menghentikan rawatan) dan untuk mempertimbangkan perlunya penambahan.
Kesan pada buah pinggang
Reaksi buruk ginjal yang konsisten dengan tubulopati ginjal proksimal dilaporkan dalam kajian klinikal GS-US-104-0352 pada pesakit pediatrik yang dijangkiti HIV-1 berusia 2 hingga
Pemantauan fungsi buah pinggang
Fungsi ginjal (pelepasan kreatinin dan fosfat serum) harus ditentukan sebelum rawatan dan dipantau semasa rawatan seperti pada orang dewasa (lihat di atas).
Pengurusan fungsi buah pinggang
Sekiranya kepekatan fosfat serum dalam air kencing disahkan (lihat bahagian 4.8, tubulopati proksimal). Sekiranya kelainan renal disyaki atau dikesan, perlu dilakukan perundingan nefrologi untuk menilai kemungkinan penghentian rawatan tenofovir disoproxil fumarate. Penghentian tenofovir disoproxil fumarate juga harus dipertimbangkan sekiranya penurunan fungsi ginjal secara progresif jika tidak ada penyebab lain.
Pentadbiran bersama dan risiko ketoksikan buah pinggang
Cadangan yang sama berlaku untuk orang dewasa (lihat di atas).
Kerosakan buah pinggang
Penggunaan tenofovir disoproxil fumarate tidak digalakkan pada pesakit anak dengan gangguan ginjal (lihat bahagian 4.2). Tenofovir disoproxil fumarate tidak boleh dimulakan pada pasien anak dengan gangguan ginjal dan harus dihentikan pada pesakit anak yang mengalami gangguan ginjal selama terapi dengan tenofovir disoproxil fumarate.
Kesan pada tahap tulang
Viread boleh menyebabkan penurunan BMD. Kesan perubahan tenofovir disoproxil fumarate dalam BMD pada keadaan tulang jangka panjang dan risiko patah tulang masa depan belum diketahui (lihat bahagian 5.1).
Sekiranya keabnormalan tulang dikesan atau disyaki pada pesakit pediatrik, perlu dilakukan konsultasi dengan ahli endokrinologi dan / atau nefrologi.
Penyakit hati
Data keselamatan dan keberkesanan terhad pada pesakit transplantasi hati.
Data keselamatan dan keberkesanan tenofovir disoproxil fumarate terhad pada pesakit yang dijangkiti HBV dengan penyakit hati yang mengalami dekompensasi dan skor Child-Pugh-Turcotte (CPT)> 9. Pesakit ini mungkin berisiko tinggi mengalami reaksi buruk hati atau renal. Oleh itu, dalam populasi pesakit ini, parameter hepatobiliari dan ginjal harus dipantau dengan teliti.
Pemburukan hepatitis
Flare-up semasa rawatan: Eksperbasi spontan hepatitis B kronik agak biasa dan dicirikan oleh peningkatan sementara dalam ALT serum. Setelah memulakan terapi antivirus, ALT serum dapat meningkat pada beberapa pesakit (lihat bahagian 4.8).
Pada pesakit dengan penyakit hati yang dikompensasi, peningkatan ALT serum ini biasanya tidak disertai dengan peningkatan kepekatan bilirubin serum atau dekompensasi hepatik. Pesakit dengan sirosis mungkin berisiko tinggi mengalami dekompensasi hepatik berikutan peningkatan hepatitis dan, oleh itu, harus dipantau secara ketat semasa terapi.
Keguguran selepas penghentian rawatan: Eksaserbasi hepatitis akut juga telah dilaporkan pada pesakit yang telah menghentikan terapi untuk hepatitis B. Eksaserbasi pasca-rawatan biasanya dikaitkan dengan peningkatan DNA HBV, dan kebanyakannya kelihatan membatasi diri. Walau bagaimanapun, mereka telah dilaporkan mengalami peningkatan yang teruk, termasuk kes maut Fungsi hepatik harus dipantau pada selang waktu berulang dengan susulan klinikal dan makmal sekurang-kurangnya 6 bulan setelah penghentian terapi untuk hepatitis B. Sekiranya sesuai, penyambungan terapi dibenarkan. Pada pesakit dengan penyakit hati atau sirosis yang maju, penghentian rawatan tidak digalakkan sebagai "Eksperbasi hepatitis pasca-rawatan boleh menyebabkan dekompensasi hepatik.
Penyebaran hepatik sangat teruk, dan kadang-kadang membawa maut pada pesakit dengan penyakit hati yang terkompensasi.
Jangkitan bersama hepatitis C atau D: Tidak ada data mengenai keberkesanan tenofovir pada pasien yang dijangkiti virus hepatitis C atau D.
Jangkitan HIV-1 dan hepatitis B: Pada pesakit yang dijangkiti bersama HIV / HBV, kerana risiko mengembangkan ketahanan HIV, tenofovir disoproxil fumarate hanya boleh digunakan sebagai bagian dari rejimen antiretroviral kombinasi yang sesuai. Pesakit dengan disfungsi hati yang sudah ada, termasuk hepatitis aktif kronik, semasa antiretroviral kombinasi terapi (terapi antiretroviral gabungan, CART) menunjukkan peningkatan frekuensi keabnormalan fungsi hati dan harus dipantau sesuai dengan praktik klinikal yang biasa. Sekiranya penyakit hati yang semakin teruk berlaku pada pesakit seperti itu, gangguan atau penghentian rawatan harus dipertimbangkan. Walau bagaimanapun, perlu diperhatikan bahawa peningkatan ALT mungkin merupakan sebahagian dari pembersihan HBV semasa terapi tenofovir. (Lihat di atas Pemburukan hepatitis).
Lipodistrofi
CART telah dikaitkan dengan pengagihan semula lemak badan (lipodystrophy) pada pesakit dengan HIV. Akibat jangka panjang dari peristiwa ini tidak diketahui. Pengetahuan mengenai mekanisme tidak lengkap. Hubungan antara lipomatosis visceral dan inhibitor protease dan lipoatrophy dan inhibitor transcriptase nukleosida terbalik telah dihipotesiskan. Peningkatan risiko lipodystrophy dikaitkan dengan adanya faktor individu, seperti usia tua, dan faktor yang berkaitan dengan ubat, seperti jangka masa yang lebih lama rawatan antiretroviral dan gangguan metabolik yang berkaitan. Pemeriksaan klinikal harus merangkumi penilaian untuk tanda-tanda fizikal pengagihan semula lemak. Pengukuran lipid serum dan glukosa puasa harus dipertimbangkan. Gangguan metabolisme lipid harus dirawat secara klinikal sesuai (lihat bahagian 4.8).
Oleh kerana tenofovir secara struktural berkaitan dengan analog nukleosida, risiko lipodistrofi tidak dapat dikecualikan. Walau bagaimanapun, data klinikal dari 144 minggu rawatan pada pesakit dewasa yang dijangkiti HIV yang tidak dirawat dengan antiretroviral menunjukkan bahawa risiko lipodystrophy lebih rendah dengan tenofovir disoproxil fumarate berbanding dengan stavudine ketika diberikan dengan lamivudine dan efavirenz.
Disfungsi mitokondria
Telah terbukti, sama ada dalam vivo itu secara in vitro, bahawa analog nukleosida dan nukleotida menyebabkan pelbagai tahap kerosakan mitokondria. Terdapat laporan disfungsi mitokondria pada bayi HIV yang terdedah, di utero dan / atau selepas kelahiran, kepada analog nukleosida. Kejadian utama yang dilaporkan adalah gangguan hematologi (anemia, neutropenia), gangguan metabolik (hyperlactataemia, hyperlipasaemia). Kejadian ini sering berlaku sementara. Beberapa gangguan neurologi (hipertonia, kejang, tingkah laku tidak normal) telah dilaporkan sebagai episod akhir. Pada masa ini tidak diketahui sama ada gangguan neurologi bersifat sementara atau kekal. Untuk kanak-kanak yang terdedah di utero kepada analog nukleosida atau nukleotida, walaupun HIV negatif, a susulan klinikal dan makmal dan sekiranya terdapat tanda-tanda atau gejala yang relevan, pemeriksaan lengkap untuk mengesan kemungkinan disfungsi mitokondria. Penemuan ini tidak mengubah cadangan nasional semasa untuk penggunaan terapi antiretroviral pada wanita hamil untuk mencegah penularan HIV secara menegak.
Sindrom Reaktivasi Imun
Pada pesakit yang dijangkiti HIV dengan kekurangan imun yang teruk pada masa CART, reaksi radang terhadap patogen oportunistik asimtomatik atau sisa mungkin timbul dan menyebabkan keadaan klinikal yang serius, atau gejala yang semakin teruk. Biasanya, reaksi seperti ini telah diperhatikan dalam beberapa minggu atau bulan pertama permulaan CART.Contoh yang relevan dari ini adalah retinitis sitomegalovirus, jangkitan mikobakteria umum dan / atau fokus dan Pneumocystis jirovecii. Segala gejala keradangan harus dinilai dan rawatan dijalankan sekiranya perlu.
Kejadian gangguan autoimun (seperti penyakit Graves) juga telah dilaporkan dalam konteks pengaktifan semula imun; namun, masa yang direkodkan untuk permulaan lebih berubah-ubah dan kejadian ini boleh berlaku walaupun berbulan-bulan setelah memulakan rawatan.
Osteonekrosis
Walaupun etiologi dianggap multifaktorial (termasuk penggunaan kortikosteroid, pengambilan alkohol, imunosupresi teruk, indeks jisim badan yang lebih tinggi), kes-kes osteonekrosis telah dilaporkan terutama pada pesakit dengan penyakit HIV lanjut. Dan / atau pendedahan jangka panjang kepada Pesakit CART harus dinasihatkan untuk mendapatkan rawatan perubatan sekiranya ketidakselesaan sendi, sakit dan kekakuan, atau kesukaran bergerak.
Orang lebih tua
Tenofovir disoproxil fumarate belum dikaji pada pesakit yang berumur 65 tahun ke atas. Pada orang tua, penurunan fungsi ginjal lebih mungkin, oleh itu rawatan dengan tenofovir disoproxil fumarate pada orang tua harus dilakukan dengan berhati-hati.
Butiran Viread mengandungi manitol, yang mungkin mempunyai kesan pencahar ringan.
04.5 Interaksi dengan produk ubat lain dan bentuk interaksi lain
Kajian interaksi hanya dilakukan pada orang dewasa.
Berdasarkan hasil yang diperoleh dengan eksperimen secara in vitro dan data yang diketahui mengenai laluan penghapusan tenofovir, potensi interaksi yang dimediasi oleh CYP450 antara tenofovir dan produk ubat lain adalah rendah.
Terapi bersamaan tidak digalakkan
Viread tidak boleh diberikan bersama produk perubatan lain yang mengandungi tenofovir disoproxil fumarate.
Viread tidak boleh diberikan bersama adefovir dipivoxil.
Didanosine
Pemberian bersama tenofovir disoproxil fumarate dan didanosine tidak digalakkan (lihat bahagian 4.4 dan Jadual 2).
Produk ubat yang dikeluarkan oleh buah pinggang
Oleh kerana tenofovir terutamanya disingkirkan oleh buah pinggang, pemberian bersama tenofovir disoproxil fumarate dengan produk ubat yang mengurangkan fungsi ginjal atau bersaing untuk rembesan tiub aktif melalui pengangkut protein hOAT 1, hOAT 3 atau MRP 4 (mis. Cidofovir) dapat meningkatkan kepekatan serum tenofovir dan / atau produk perubatan bersama lain.
Penggunaan tenofovir disoproxil fumarate harus dielakkan dengan penggunaan produk ubat nefrotoksik bersamaan atau baru-baru ini. Beberapa contoh termasuk, tetapi tidak terhad kepada: aminoglikosida, amfoterisin B, foscarnet, ganciclovir, pentamidine, vancomycin, cidofovir atau interleukin-2 (lihat bahagian 4.4).
Oleh kerana tacrolimus boleh mempengaruhi fungsi ginjal, pemantauan ketat disarankan apabila diberikan dengan tenofovir disoproxil fumarate.
Interaksi lain
Interaksi antara tenofovir disoproxil fumarate dan protease inhibitor dan antiretrovirus selain inhibitor protease ditunjukkan dalam Jadual 2 di bawah ("kenaikan ditunjukkan sebagai" ↑ ", penurunan sebagai"? ", Tidak ada perubahan sebagai" ↔ ", dua kali sehari sebagai" bid " , sekali sehari sebagai "qd").
Jadual 2: Interaksi antara tenofovir disoproxil fumarate dan produk ubat lain
Kajian dilakukan dengan ubat lain
Tidak ada interaksi farmakokinetik yang signifikan secara klinikal berlaku apabila tenofovir disoproxil fumarate diberikan bersama emtricitabine, lamivudine, indinavir, efavirenz, nelfinavir, saquinavir (diperkuat dengan ritonavir), methadone, ribavirin, rifestampicin, tacrolimus, tacrolimus, hormon tacrolimus, atau tacrolimus
Tenofovir disoproxil fumarate harus diambil bersama makanan kerana makanan meningkatkan ketersediaan bio tenofovir (lihat bahagian 5.2).
04.6 Kehamilan dan penyusuan
Kehamilan
Jumlah data yang sederhana pada wanita hamil (antara 300 dan 1.000 kehamilan yang terdedah) menunjukkan bahawa tidak ada malformasi atau ketoksikan janin / neonatal yang berkaitan dengan tenofovir disoproxil fumarate. Kajian haiwan tidak menunjukkan ketoksikan pembiakan (lihat bahagian 5.3). Penggunaan tenofovir disoproxil fumarate semasa kehamilan boleh dipertimbangkan jika perlu.
Masa makan
Tenofovir telah terbukti dikeluarkan dalam susu manusia. Tidak banyak maklumat mengenai kesan tenofovir pada bayi baru lahir / bayi. Oleh itu Viread tidak boleh digunakan semasa menyusu.
Sebagai peraturan umum, disarankan agar wanita yang dijangkiti HIV dan HBV tidak menyusui bayi mereka untuk mengelakkan penularan HIV dan HBV kepada bayi baru lahir.
Kesuburan
Data klinikal mengenai kesan tenofovir disoproxil fumarate terhadap kesuburan adalah terhad.Kajian haiwan tidak menunjukkan kesan berbahaya tenofovir disoproxil fumarate terhadap kesuburan.
04.7 Kesan terhadap kemampuan memandu dan menggunakan mesin
Tidak ada kajian mengenai kemampuan memandu dan menggunakan mesin.Namun, pesakit harus diberitahu bahawa pening telah diperhatikan semasa rawatan dengan tenofovir disoproxil fumarate.
04.8 Kesan yang tidak diingini
Ringkasan profil keselamatan
HIV-1 dan hepatitis B: Pada pesakit yang mengambil tenofovir disoproxil fumarate, kejadian jarang berlaku, gangguan ginjal, kegagalan buah pinggang dan tubulopati ginjal proksimal (termasuk sindrom Fanconi), yang kadang-kadang membawa kepada perubahan tulang (dan jarang patah tulang), telah dilaporkan. Pemantauan fungsi ginjal dianjurkan pada pasien yang menggunakan Viread (lihat bahagian 4.4).
HIV-1: Kira-kira satu pertiga pesakit dijangka mengalami reaksi buruk setelah rawatan dengan tenofovir disoproxil fumarate dalam kombinasi dengan agen antiretroviral lain. Reaksi ini biasanya terdiri daripada episod gastrointestinal ringan atau sederhana. Kira-kira 1% pesakit dewasa yang dirawat dengan tenofovir disoproxil fumarate dihentikan kerana kesan gastrousus.
Lipodystrophy dikaitkan dengan tenofovir disoproxil fumarate (lihat bahagian 4.4 dan 4.8 Penerangan mengenai tindak balas buruk yang dipilih).
Pemberian bersama Viread dan didanosine tidak digalakkan kerana boleh menyebabkan peningkatan risiko reaksi buruk (lihat bahagian 4.5). Jarang, pankreatitis dan asidosis laktik, kadang-kadang membawa maut, telah dilaporkan (lihat bahagian 4.4).
Hepatitis B: Kira-kira satu perempat pesakit yang menggunakan tenofovir disoproxil fumarate mungkin mengalami reaksi buruk, yang kebanyakannya ringan. Dalam ujian klinikal dengan pesakit yang dijangkiti HBV, reaksi buruk yang paling kerap adalah mual (5,4%).
Eksaserbasi hepatitis akut telah dilaporkan pada kedua pasien yang menjalani perawatan dan pada pasien yang telah menghentikan terapi untuk hepatitis B (lihat bagian 4.4).
Jadual ringkasan tindak balas buruk
Penilaian tindak balas buruk untuk tenofovir disoproxil fumarate berdasarkan data keselamatan dari kajian klinikal dan pengalaman selepas pemasaran. Semua reaksi buruk ditunjukkan dalam Jadual 3.
Kajian Klinikal dalam HIV-1: Penilaian reaksi buruk dari ujian klinikal HIV-1 berdasarkan pengalaman dua kajian di mana 653 pesakit dewasa dengan pengalaman rawatan sebelumnya dirawat dengan tenofovir disoproxil fumarate (n = 443) atau plasebo (n = 210) dalam kombinasi dengan yang lain produk ubat antiretroviral selama 24 minggu, serta kajian perbandingan terkawal double-blind di mana 600 pesakit dewasa yang tidak dirawat dirawat dengan tenofovir disoproxil 245 mg (sebagai fumarate) (n = 299) atau stavudine (n = 301) di kombinasi dengan lamivudine dan efavirenz selama 144 minggu.
Kajian klinikal dalam hepatitis B: Penilaian tindak balas buruk dari data percubaan klinikal terutamanya berdasarkan pengalaman dua kajian perbandingan dua kali buta, terkawal pada 641 pesakit dewasa dengan hepatitis B kronik dan penyakit hati pampasan yang dirawat dengan tenofovir disoproxil 245 mg (sebagai fumarate) sehari (n = 426) atau adefovir dipivoxil 10 mg setiap hari (n = 215) selama 48 minggu. Reaksi buruk yang diperhatikan semasa rawatan berpanjangan selama 384 minggu sesuai dengan profil keselamatan tenofovir disoproxil fumarate. Selepas penurunan awal kira-kira - 4.9 mL / min ( menggunakan persamaan Cockcroft-Gault) atau -3.9 mL / min / 1.73 m2 (menggunakan persamaan pengubahsuaian diet dalam penyakit buah pinggang [pengubahsuaian diet pada penyakit buah pinggang, MDRD]) selepas 4 minggu pertama rawatan, kadar penurunan fungsi ginjal pasca asas tahunan yang dilaporkan pada pesakit yang dirawat dengan tenofovir disoproxil fumarate adalah -1,41 mL / min setahun (menggunakan persamaan Cockcroft- Gault) dan -0,74 mL / min / 1.73 m2 setahun (menggunakan persamaan MDRD).
Pesakit dengan penyakit hati yang tidak dapat dikompensasi: Profil keselamatan tenofovir disoproxil fumarate pada pesakit dengan penyakit hati dekompensasi dinilai dalam kajian terkawal double-blind (GS-US-174-0108) di mana pesakit dewasa dirawat selama 48 minggu dengan tenofovir disoproxil fumarate (n = 45) atau emtricitabine plus tenofovir disoproxil fumarate (n = 45) atau entecavir (n = 22).
Pada bahagian rawatan tenofovir disoproxil fumarate, 7% pesakit berhenti kerana kejadian buruk; 9% pesakit mempunyai peningkatan serum kreatinin ≥ 0,5 mg / dL atau nilai fosfat serum yang disahkan ≥ 0,5 mg / dL atau nilai fosfat serum yang disahkan
Pada minggu ke-168, dalam populasi pesakit penyakit hati yang tidak dapat dikompensasi ini, kadar kematian adalah 13% (6/45) pada kumpulan tenofovir disoproxil fumarate, 11% (5/45) dalam kumpulan emtricitabine ditambah tenofovir disoproxil fumarate group dan 14% (3 / 22) dalam kumpulan entecavir.Kadar karsinoma hepatoselular adalah 18% (8/45) pada kumpulan tenofovir disoproxil fumarate, 7% (3/45) dalam kumpulan emtricitabine ditambah tenofovir disoproxil fumarate group, dan 9% (2/45) 22) dalam kumpulan entecavir.
Subjek dengan skor CPT awal yang tinggi didapati berisiko tinggi mengalami kejadian buruk yang serius (lihat bahagian 4.4).
Pesakit dengan hepatitis B tahan lamivudine kronik: Dalam kajian rawak, double-blind (GS-US-174-0121), di mana 280 pesakit tahan lamivudine dirawat dengan tenofovir disoproxil fumarate (n = 141) atau emtricitabine / tenofovir disoproxil fumarate (n = 139) hingga 96 minggu, tidak ada reaksi buruk baru yang dikenalpasti tenofovir disoproxil fumarate.
Reaksi buruk yang mempunyai hubungan yang disyaki (atau sekurang-kurangnya mungkin) dengan rawatan disenaraikan di bawah, dibahagikan dengan kelas dan kekerapan organ sistem. Dalam setiap kelas frekuensi, tindak balas buruk disenaraikan mengikut urutan penurunan keparahan. Kekerapan didefinisikan sebagai sangat biasa (≥ 1/10), biasa (≥ 1/100,
Jadual 3: Jadual ringkasan reaksi buruk yang berkaitan dengan tenofovir disoproxil fumarate berdasarkan kajian klinikal dan pengalaman selepas pemasaran
1 Tindak balas buruk ini mungkin berlaku akibat tubulopati buah pinggang proksimal. Sekiranya tidak ada keadaan ini, ia tidak dianggap berkaitan dengan tenofovir disoproxil fumarate.
2 Reaksi buruk ini dikenal pasti melalui pengawasan pasca pemasaran tetapi tidak diperhatikan dalam ujian klinikal terkawal secara rawak atau program akses yang diperluas dengan tenofovir disoproxil fumarate. Kekerapan dinilai dengan pengiraan statistik berdasarkan jumlah pesakit yang terdedah kepada tenofovir disoproxil fumarate dalam percubaan terkawal secara rawak dan program akses lanjutan (n = 7319).
Penerangan mengenai tindak balas buruk yang dipilih
HIV-1 dan hepatitis B:
Kerosakan buah pinggang
Oleh kerana Viread boleh menyebabkan kerosakan ginjal, pengawasan fungsi ginjal dianjurkan (lihat bahagian 4.4 dan 4.8 Ringkasan profil keselamatan). Tubulopati ginjal proksimal umumnya hilang atau bertambah baik setelah penghentian tenofovir disoproxil fumarate. Walau bagaimanapun, pada beberapa pesakit, penurunan izin kreatinin tidak dapat sembuh sepenuhnya walaupun penghentian tenofovir disoproxil fumarate. Pada pesakit yang berisiko mengalami gangguan ginjal (seperti pesakit dengan faktor risiko ginjal awal, penyakit HIV atau pesakit yang mengambil produk ubat nefrotoksik bersamaan) pemulihan buah pinggang fungsi cenderung tidak lengkap walaupun penghentian tenofovir disoproxil fumarate (lihat bahagian 4.4).
HIV-1:
Interaksi dengan didanosin
Pemberian bersama tenofovir disoproxil fumarate dan didanosine tidak digalakkan kerana mengakibatkan peningkatan pendedahan sistemik kepada didanosin sebanyak 40-60% dan boleh mengakibatkan peningkatan risiko reaksi buruk yang berkaitan dengan didanosin (lihat bahagian 4.5). Jarang sekali, pankreatitis dan asidosis laktik, kadang-kadang membawa maut, telah dilaporkan.
Lipid, lipodistrofi dan perubahan metabolik
CART telah dikaitkan dengan kelainan metabolik seperti hipertrigliseridaemia, hiperkolesterolaemia, ketahanan insulin, hiperglikemia dan hiperlaktataemia (lihat bahagian 4.4).
CARt telah dikaitkan dengan pengagihan semula lemak badan (lipodystrophy) pada pesakit yang dijangkiti HIV, termasuk kehilangan lemak subkutan periferal dan muka, peningkatan lemak perut dan viseral, "hipertrofi payudara, dan" pengumpulan lemak dorsocervical (bonggol kerbau) (lihat bahagian 4.4).
Dalam kajian terkawal selama 144 minggu yang dilakukan pada pesakit dewasa yang tidak dirawat sebelumnya dengan antiretroviral yang membandingkan tenofovir disoproxil fumarate dengan stavudine dalam kombinasi dengan lamivudine dan efavirenz, pesakit yang dirawat dengan tenofovir disoproxil fumarate mempunyai kejadian lipodystrophy yang jauh lebih rendah dibandingkan dengan pesakit yang dirawat dengan stavudine Lengan tenofovir disoproxil fumarate juga menunjukkan peningkatan min yang lebih rendah dalam trigliserida dan kolesterol total puasa berbanding dengan lengan pembanding.
Sindrom Reaktivasi Imun
Pada pesakit yang dijangkiti HIV dengan kekurangan imun yang teruk pada saat permulaan CART, reaksi inflamasi terhadap jangkitan asimptomatik atau residu oportunistik mungkin timbul. Gangguan autoimun (seperti penyakit Graves) juga telah dilaporkan; namun, waktu untuk permulaan direkodkan ia lebih berubah-ubah dan kejadian ini boleh berlaku walaupun berbulan-bulan setelah permulaan rawatan (lihat bahagian 4.4).
Osteonekrosis
Kes osteonekrosis telah dilaporkan terutama pada pesakit dengan faktor risiko yang diketahui umum, dengan penyakit HIV lanjut dan / atau pendedahan jangka panjang kepada CART. Kekerapan kes seperti itu tidak diketahui (lihat bahagian 4.4).
Hepatitis B:
Pemburukan hepatitis semasa rawatan
Dalam kajian dengan pesakit pra-rawatan nukleosida, peningkatan ALT> 10 kali ULN, ULN dan> 2 kali awal berlaku semasa rawatan di 2.6% pesakit yang dirawat dengan tenofovir disoproxil fumarate. Peningkatan ALT berlangsung selama 8 minggu, diselesaikan dengan terapi yang berterusan, dan, dalam kebanyakan kes, dikaitkan dengan penurunan log 2 log 10 salinan / mL dalam viral load yang mendahului atau bertepatan dengan peningkatan ALT. Pemantauan berkala fungsi hati dianjurkan selama rawatan (lihat bahagian 4.4).
Pemburukan hepatitis setelah penghentian rawatan
Bukti klinikal dan makmal mengenai eksaserbasi hepatitis telah muncul pada pesakit dengan jangkitan HBV setelah penghentian terapi HBV (lihat bahagian 4.4).
Populasi kanak-kanak
HIV-1
Penilaian tindak balas buruk dibuat berdasarkan dua kajian rawak (kajian GS-US-104-0321 dan GS-US-104-0352) yang dilakukan pada 184 pesakit pediatrik (berumur 2 dan Jadual Ringkasan Reaksi buruk dan 5.1).
Pengurangan BMD telah dilaporkan pada pesakit kanak-kanak. Pada remaja yang dijangkiti HIV-1, skor BMD Z yang diperhatikan pada subjek yang mengambil tenofovir disoproxil fumarate lebih rendah daripada yang dilihat pada subjek yang mengambil plasebo. Pada kanak-kanak yang dijangkiti HIV-1, skor BMD Z yang diperhatikan pada subjek yang beralih ke tenofovir disoproxil fumarate lebih rendah daripada yang diperhatikan pada subjek yang masih menjalani terapi stavudine atau zidovudine (lihat bahagian 4.4 dan 5.1).
Dari 89 pesakit (berumur 2 hingga
Hepatitis B kronik
Penilaian reaksi buruk dibuat berdasarkan kajian rawak (kajian GS-US-174-0115) yang dilakukan pada 106 pesakit remaja (berumur 12 tahun dan Jadual Ringkasan Reaksi buruk dan 5.1).
Pengurangan BMD diperhatikan pada remaja yang dijangkiti HBV. Skor Z-BMD yang diperhatikan pada subjek yang mengambil tenofovir disoproxil fumarate lebih rendah daripada yang diperhatikan pada subjek yang mengambil plasebo (lihat bahagian 4.4 dan 5.1).
Populasi khas lain
Orang lebih tua
Tenofovir disoproxil fumarate belum dikaji pada pesakit yang berumur lebih dari 65 tahun. Pesakit tua cenderung mengalami penurunan fungsi ginjal, oleh itu tenofovir disoproxil fumarate harus digunakan dengan berhati-hati dalam rawatan pesakit ini (lihat bahagian 4.4).
Pesakit dengan kekurangan buah pinggang
Oleh kerana tenofovir disoproxil fumarate dapat menyebabkan keracunan ginjal, pemantauan ketat fungsi ginjal dianjurkan pada pesakit dewasa dengan gangguan ginjal yang dirawat dengan Viread (lihat bahagian 4.2, 4.4 dan 5.2). Penggunaan tenofovir disoproxil fumarate tidak digalakkan pada pesakit kanak-kanak dengan gangguan buah pinggang (lihat bahagian 4.2 dan 4.4).
Melaporkan tindak balas buruk yang disyaki
Pelaporan tindak balas buruk yang disyaki berlaku selepas kebenaran produk ubat adalah penting kerana ia memungkinkan pemantauan berterusan terhadap keseimbangan manfaat / risiko produk ubat tersebut. Profesional penjagaan kesihatan diminta untuk melaporkan sebarang reaksi buruk yang disyaki melalui sistem pelaporan nasional:
Agensi Ubat Itali
Laman web: http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili
04.9 Overdosis
Gejala
Sekiranya berlaku overdosis, pesakit harus dipantau tanda-tanda keracunan (lihat bahagian 4.8 dan 5.3) dan, jika perlu, rawatan sokongan biasa berlaku.
Pengurusan
Tenofovir boleh dikeluarkan dengan hemodialisis; pelepasan median untuk hemodialisis adalah 134 ml / min. Tidak diketahui sama ada tenofovir dapat dihilangkan dengan dialisis peritoneal.
05.0 HARTA FARMAKOLOGI
05.1 Sifat farmakodinamik
Kumpulan farmakoterapi: Antivirus untuk penggunaan sistemik; nukleotida nukleosida dan penghambatan transkripase terbalik, kod ATC: J05AF07
Mekanisme tindakan dan kesan farmakodinamik
Tenofovir disoproxil fumarate adalah garam fumarat dari prodrug tenofovir disoproxil. Tenofovir disoproxil diserap dan ditukar kepada bahan aktif tenofovir, yang merupakan analog nukleosida monofosfat (nukleotida). Tenofovir kemudian ditukar menjadi metabolit aktif tenofovir diphosphate, penghentian rantai wajib, dengan enzim selular yang dinyatakan secara konstitutif. Tenofovir diphosphate mempunyai separuh hayat intraselular selama 10 jam dalam sel mononuklear darah periferi yang diaktifkan (PBMC) dan 50 jam dalam sel rehat. Tenofovir diphosphate menghalang transkripase terbalik HIV-1 dan polimerase HBV virus dengan mengikat dalam persaingan langsung dengan deoksiribonukleotida substrat semula jadi dan melalui rantai akhir DNA setelah dimasukkan ke dalam DNA itu sendiri. Adakah Tenofovir diphosphate merupakan penghambat polimerase selular yang lemah ?,? Dan ?. Tenofovir tidak menunjukkan kesan terhadap sintesis DNA mitokondria atau pengeluaran asid laktik dalam ujian secara in vitro, pada kepekatan hingga 300 mcmol / l.
Data yang berkaitan dengan HIV
Aktiviti in vitro antivirus HIV: Kepekatan tenofovir diperlukan untuk penghambatan 50% (EC50) sebanyak jenis liar HIV-1IIIB makmal adalah 1-6 μmol / l dalam garis sel limfoid dan 1.1 μmol / l terhadap isolat subtipe B primer HIV-1 di PBMC. Tenofovir juga aktif melawan subtipe HIV-1 A, C, D, E, F, G dan O dan terhadap HIVBaL dalam sel monosit / makrofag primer. Tenofovir aktif secara in vitro terhadap HIV-2, dengan EC50 4,9 μmol / l dalam sel MT-4.
Ketahanan: Mereka telah dipilih secara in vitro dan pada beberapa pesakit (lihat Keberkesanan dan Keselamatan Klinikal) strain HIV-1 dengan kerentanan tenofovir yang lebih rendah dan mutasi K65R pada transkripase terbalik. Tenofovir disoproxil fumarate harus dielakkan pada pesakit antiretroviral yang sebelumnya dirawat dengan mutasi K65R (lihat bahagian 4.4). Sebagai tambahan, penggantian K70E dalam transkripase terbalik HIV-1 dipilih dengan tenofovir yang mengakibatkan kerentanan sedikit terhadap tenofovir.
Kajian klinikal pada pesakit yang dirawat sebelumnya telah menganggarkan aktiviti anti-HIV tenofovir disoproxil 245 mg (sebagai fumarate) terhadap strain HIV-1 yang tahan perencat nukleosida. Hasilnya menunjukkan bahawa pesakit dengan HIV yang mempunyai 3 atau lebih mutasi yang berkaitan dengan analog Thymidine ( TAM) yang merangkumi mutasi transkripase terbalik M41L atau L210W menunjukkan kerentanan yang rendah terhadap terapi dengan 245 mg tenofovir disoproxil (sebagai fumarate).
Keberkesanan dan keselamatan klinikal
Demonstrasi aktiviti tenofovir disoproxil fumarate pada pesakit yang dijangkiti HIV-1 dengan pengalaman rawatan sebelumnya dan pada pesakit yang tidak dirawat telah ditunjukkan dalam ujian klinikal masing-masing selama 48 minggu dan 144 minggu.
Dalam kajian GS-99-907, 550 pesakit dewasa dengan pengalaman rawatan sebelumnya diberi plasebo atau tenofovir disoproxil 245 mg (sebagai fumarate) selama 24 minggu. Purata jumlah CD4 awal ialah 427 sel / mm3, rata-rata RNA HIV-1 plasma awal adalah 3.4 log10 salinan / ml (78% pesakit mempunyai viral load sebanyak
Pada minggu ke-24, perubahan min pemberat waktu dari tahap awal dalam tahap HIV-1 RNA plasma log10 (DAVG24) adalah -0,03 log10 salinan / ml dan -0,61 log10 salinan / ml untuk subjek yang mengambil plasebo dan tenofovir disoproxil 245 mg (sebagai fumarate ) (hlm
Fasa 144-minggu, double-blind, terkawal kajian GS-99-903 menilai keberkesanan dan keselamatan tenofovir disoproxil 245 mg (sebagai fumarate) lawan stavudine, apabila digunakan dalam kombinasi dengan lamivudine dan efavirenz pada pesakit dewasa yang dijangkiti HIV-1 yang sebelumnya tidak dirawat dengan terapi antiretroviral. Rata-rata jumlah sel CD4 awal adalah 279 sel / mm3, rata-rata plasma HIV-1 RNA awal adalah 4,91 log10 salinan / ml, 19% pesakit mengalami jangkitan HIV simptomatik dan 18% menderita AIDS. Pesakit dikategorikan oleh HIV-1 RNA dan CD4 awal 43% pesakit mempunyai viral load awal> 100,000 salinan / mL dan 39% mempunyai jumlah CD4
Dari analisis "niat untuk merawat" (data yang hilang dan pertukaran dalam terapi antiretroviral (ART) dianggap sebagai kegagalan), bahagian pesakit dengan RNA HIV-1 di bawah 400 salinan / ml dan 50 salinan / ml pada 48 minggu rawatan, itu adalah 80% dan 76% pada lengan tenofovir disoproxil 245 mg (sebagai fumarate), masing-masing, berbanding 84% dan 80% pada lengan stavudine. Pada minggu 144, peratusan pesakit dengan HIV-1 RNA di bawah 400 salinan / mL dan 50 salinan / mL masing-masing 71% dan 68% pada tenofovir disoproxil 245 mg (sebagai fumarate) berbanding 64% dan 63% pada lengan stavudine.
Perubahan min dari awal untuk jumlah HIV-1 RNA dan CD4 pada minggu ke-48 rawatan adalah serupa pada kedua-dua kumpulan (-3.09 dan -3.09 log10 salinan / ml; +169 dan 167 sel / mm3, masing-masing. Kumpulan yang dirawat dengan tenofovir disoproxil 245 mg (sebagai fumarate) dan dalam kumpulan yang dirawat dengan stavudine). Pada 144 minggu rawatan, perubahan median dari awal tetap serupa pada kedua-dua kumpulan (-3.07 dan -3.03 log10 salinan / ml; +263 dan +283 sel / mm3, masing-masing, dalam kumpulan tenofovir disoproxil (seperti fumarate) dan stavudine ). Tindak balas yang konsisten terhadap rawatan dengan tenofovir disoproxil 245 mg (sebagai fumarate) dilihat tanpa mengira jumlah RNA HIV-1 dan CD4 asas.
Mutasi K65R berlaku pada bahagian pesakit yang lebih tinggi dalam kumpulan tenofovir disoproxil fumarate berbanding kumpulan kawalan aktif (2,7% berbanding 0,7%).Dalam semua kes, penentangan terhadap efavirenz atau lamivudine sama ada sebelum atau bertepatan dengan perkembangan K65R. Lapan pesakit menghidap HIV dengan K65R pada lengan tenofovir disoproxil 245 mg (sebagai fumarate); dalam 7 daripadanya ia berlaku selama 48 minggu pertama rawatan dan terakhir pada 96 minggu. Tidak ada perkembangan lagi K65R yang diperhatikan sehingga 144 minggu. Satu pesakit di lengan tenofovir disoproxil (sebagai fumarate) mengembangkan penggantian. K70E di virus Baik analisis genotipik maupun fenotipik menunjukkan bukti ketahanan lain terhadap tenofovir.
Data yang berkaitan dengan "HBV
Aktiviti antivirus HBV in vitro: Aktiviti antivirus secara in vitro tenofovir berbanding HBV dinilai dalam garis sel HepG2 2.2.15. Nilai EC50 untuk tenofovir berada dalam lingkungan 0.14 hingga 1.5 μmol / l, dengan nilai CC50 (kepekatan sitotoksik 50%)> 100 mcmol / l .
Ketahanan: Tidak ada mutasi HBV yang berkaitan dengan ketahanan terhadap tenofovir disoproxil fumarate yang telah dikenal pasti (lihat Keberkesanan dan keselamatan klinikal). Dalam ujian selular, strain HBV yang menyatakan mutasi rtV173L, rtL180M dan rtM & SUP2; 04I / V yang berkaitan dengan ketahanan lamivudine dan telbivudine menunjukkan kerentanan terhadap tenofovir dalam lingkungan 0,7 hingga 3,4 kali daripada virus jenis liar.
Keberkesanan dan keselamatan klinikal
Strain HBV yang mengekspresikan mutasi rtL180M, rtT184G, rtS202G / I, rtM & SUP2; 04V, dan rtM & SUP2; 50V yang berkaitan dengan rintangan entecavir menunjukkan kerentanan terhadap tenofovir dalam rangkaian virus jenis liar 0.6 hingga 6.9 kali lipat. Strain HBV mengekspresikan Mutasi rtA181V dan rtN236T yang berkaitan dengan ketahanan terhadap adefovir dipivoxil menunjukkan kerentanan terhadap tenofovir dalam lingkungan 2,9 hingga 10 kali ganda berbanding virus jenis liar. Virus yang mengandungi mutasi rtA181T tetap sensitif terhadap tenofovir dengan nilai EC
Demonstrasi faedah tenofovir disoproxil fumarate dalam penyakit pampasan dan dekompensasi didasarkan pada tindak balas virologi, biokimia dan serologi dalam rawatan orang dewasa dengan HBeAg positif dan HBeAg hepatitis B. kronik negatif. Pesakit yang dirawat termasuk pesakit yang tidak dirawat sebelumnya, pesakit dengan pengalaman rawatan lamivudine sebelumnya, pesakit dengan pengalaman rawatan adefovir dipivoxil sebelumnya, dan pesakit dengan mutasi ketahanan lamivudine dan / atau adefovir dipivoxil pada awal. Manfaat juga telah ditunjukkan berdasarkan tindak balas histologi pada pesakit yang diberi pampasan.
Pengalaman pada pesakit dengan penyakit hati yang dikompensasi pada minggu ke-48 (kajian GS-US-174-0102 dan GS-US-174-0103)
Hasil 48 minggu dari dua percubaan fasa III rawak buta ganda yang membandingkan tenofovir disoproxil dan adefovir dipivoxil pada pesakit dewasa dengan penyakit hati yang dikompensasi ditunjukkan dalam Jadual 4 di bawah. Kajian GS-US-174-0103 dilakukan pada 266 pesakit positif HBeAg (rawak dan dirawat) sementara kajian GS-US-174-0102 dilakukan pada 375 pesakit (rawak dan dirawat) negatif untuk HBeAg dan positif untuk HBeAb.
Dalam kedua kajian ini, tenofovir disoproxil fumarate didapati jauh lebih unggul daripada adefovir dipivoxil sehubungan dengan titik akhir keberkesanan utama tindak balas lengkap (ditakrifkan sebagai tahap DNA HBV.
Dalam kajian GS-US-174-0103, jumlah pesakit tenofovir disoproxil fumarate yang jauh lebih tinggi berbanding dengan kumpulan adefovir dipivoxil mencapai normalisasi ALT dan kehilangan HBsAg pada minggu ke-48 (lihat Jadual 4 di bawah) .50 1.5 kali ganda daripada jenis liar virus.
Jadual 4: Parameter keberkesanan pada 48 minggu pada pesakit HBeAg negatif dan positif HBeAg
* Nilai P lawan adefovir dipivoxil
tindak balas lengkap yang ditakrifkan sebagai tahap DNA HBV
b Peningkatan indeks nekroinflamasi Knodell sekurang-kurangnya 2 mata tanpa memburukkan lagi fibrosis Knodell.
c Perubahan min dari garis dasar dalam DNA HBV hanya mencerminkan perbezaan antara "DNA HBV pada awal dan had pengenalan" (Had Pengesanan, LOD) ujian.
d Populasi yang digunakan untuk analisis normalisasi ALT termasuk hanya pesakit dengan ALT di atas normal (ULN) pada awal.
n / a = tidak berkenaan.
Tenofovir disoproxil fumarate dikaitkan dengan jumlah pesakit yang jauh lebih tinggi dengan DNA HBV yang tidak dapat dikesan (
Apabila kajian GS-US-174-0102 dan GS-US-174-0103 digabungkan, tindak balas terhadap rawatan dengan tenofovir disoproxil fumarate dapat dibandingkan pada pesakit yang diberi rawatan nukleosida (n = 51), pada pesakit yang tidak dirawat dengan nukleosida (n = 375) dan pada pesakit dengan ALT normal (n = 21) dan tidak normal (n = 405) pada awal. Empat puluh sembilan daripada 51 pesakit yang menjalani rawatan nukleosida sebelumnya telah dirawat dengan lamivudine. Tujuh puluh tiga peratus pesakit pra-rawatan nukleosida dan 69% pesakit yang tidak dirawat mencapai tindak balas lengkap terhadap rawatan; 90% pesakit pra-rawatan nukleosida dan 88% pesakit yang tidak dirawat mencapai penekanan DNA HBV
Pengalaman melebihi 48 minggu dalam kajian GS-US-174-0102 dan GS-US-174-0103
Dalam kajian GS-US-174-0102 dan GS-US-174-0103, setelah menerima rawatan double-blind selama 48 minggu (kedua tenofovir disoproxil 245 mg (sebagai fumarate) dan adefovir dipivoxil 10 mg), pesakit diganti, tanpa gangguan rawatan, untuk terapi label terbuka dengan tenofovir disoproxil fumarate. 77% dan 61% pesakit yang mengikuti kajian GS-US-174-0102 dan GS-US-174-0103, masing-masing, meneruskan kajian selama 384 minggu.Pada minggu 96, 144, 192, 240, 288 dan 384, virologi penekanan, tindak balas biokimia dan serologi dipertahankan dengan rawatan yang berpanjangan dengan tenofovir disoproxil fumarate (lihat Jadual 5 dan 6 di bawah).
Jadual 5: Parameter keberkesanan pada 96, 144, 192, 240, 288 dan 384 minggu rawatan label terbuka pada pesakit yang diberi pampasan negatif HBeAg
Kajian 174-0102 (HBeAg negatif)
Berdasarkan algoritma Penilaian Jangka Panjang (Analisis LTE) - Pesakit yang menghentikan terapi sebelum minggu 384 kerana tujuan protokol yang ditentukan, serta mereka yang menyelesaikan terapi hingga minggu 384, dimasukkan ke dalam penyebut.
b 48 minggu tenofovir disoproxil fumarate double-blind diikuti dengan label terbuka 48 minggu.
c 48 minggu double-blind adefovir dipivoxil diikuti oleh 48 minggu tenofovir disoproxil fumarate label terbuka.
d Populasi yang digunakan untuk analisis normalisasi ALT hanya merangkumi pesakit dengan ALT di atas tahap awal normal.
dan tenofovir disoproxil fumarate double-blind 48 minggu diikuti dengan label terbuka 96 minggu.
f 48 minggu adivovir dipivoxil double-blind diikuti dengan 96 minggu tenofovir disoproxil fumarate label terbuka.
g 48 minggu tenofovir disoproxil fumarate double-blind diikuti dengan 144 minggu label terbuka.
h 48 minggu adivovir dipivoxil double-blind diikuti dengan 144 minggu tenofovir disoproxil fumarate label terbuka.
Tenofovir disoproxil fumarate double-blind 48 minggu diikuti dengan label terbuka 192 minggu.
48 minggu double-blind adefovir dipivoxil diikuti oleh 192 minggu tenofovir disoproxil fumarate label terbuka.
k Satu pesakit dalam kumpulan ini mula-mula menjadi HBsAg negatif pada lawatan 240 minggu dan masih mengambil bahagian dalam kajian pada masa pemutusan data. Kehilangan subjek HBsAg, bagaimanapun, disahkan secara pasti pada lawatan berikutnya.
l 48 minggu tenofovir disoproxil fumarate double-blind diikuti dengan label terbuka 240 minggu.
m 48 minggu adivovir dipivoxil double-blind diikuti dengan 240 minggu tenofovir disoproxil fumarate label terbuka.
n Angka yang ditunjukkan merujuk kepada peratusan kumulatif berdasarkan analisis Kaplan Meier, tidak termasuk data yang dikumpulkan setelah penambahan emtricitabine untuk membuka label tenofovir disoproxil fumarate (KM-TDF).
atau 48 minggu tenofovir disoproxil fumarate double-blind diikuti dengan label terbuka 336 minggu.
p 48 minggu adifovir dipivoxil double-blind diikuti dengan 336 minggu tenofovir disoproxil fumarate label terbuka.
n / a = tidak berkenaan.
Jadual 6: Parameter keberkesanan pada 96, 144, 192, 240, 288 dan 384 minggu rawatan label terbuka pada pesakit yang diberi pampasan positif HBeAg
Kajian 174-0103 (HBeAg positif)
Berdasarkan algoritma Penilaian Jangka Panjang (Analisis LTE) - Pesakit yang menghentikan terapi sebelum minggu 384 kerana tujuan protokol yang ditentukan, serta mereka yang menyelesaikan terapi hingga minggu 384, dimasukkan ke dalam penyebut.
b 48 minggu tenofovir disoproxil fumarate double-blind diikuti dengan label terbuka 48 minggu.
c 48 minggu double-blind adefovir dipivoxil diikuti oleh 48 minggu tenofovir disoproxil fumarate label terbuka.
d Populasi yang digunakan untuk analisis normalisasi ALT hanya merangkumi pesakit dengan ALT di atas tahap awal normal.
dan tenofovir disoproxil fumarate double-blind 48 minggu diikuti dengan label terbuka 96 minggu.
f 48 minggu adivovir dipivoxil double-blind diikuti dengan 96 minggu tenofovir disoproxil fumarate label terbuka.
g Angka yang ditunjukkan merujuk kepada peratusan kumulatif berdasarkan analisis Kaplan Meier, termasuk data yang dikumpulkan setelah penambahan emtricitabine untuk membuka label tenofovir disoproxil fumarate (KM-ITT).
h 48 minggu tenofovir disoproxil fumarate double-blind diikuti dengan 144 minggu label terbuka.
48 minggu double-blind adefovir dipivoxil diikuti dengan 144 minggu tenofovir disoproxil fumarate label terbuka.
Tenofovir disoproxil fumarate double-blind 48 minggu diikuti dengan label terbuka 192 minggu.
k 48 minggu adefovir dipivoxil double-blind diikuti dengan 192 minggu tenofovir disoproxil fumarate label terbuka.
l Angka yang ditunjukkan merujuk kepada peratusan kumulatif berdasarkan analisis Kaplan Meier, tidak termasuk data yang dikumpulkan setelah penambahan emtricitabine untuk membuka label tenofovir disoproxil fumarate (KM-TDF).
m 48 tenofovir disoproxil fumarate double-blind diikuti dengan label terbuka 240 minggu.
n 48 minggu double-blind adefovir dipivoxil diikuti oleh 240 minggu tenofovir disoproxil fumarate label terbuka.
atau 48 minggu tenofovir disoproxil fumarate double-blind diikuti dengan label terbuka 336 minggu.
p 48 minggu adifovir dipivoxil double-blind diikuti dengan 336 minggu tenofovir disoproxil fumarate label terbuka.
Data biopsi hati asas dan 240 minggu berpasangan tersedia untuk 331/489 pesakit yang telah melanjutkan kajian GS-US-174-0102 dan GS-US-174-0103 pada 240 minggu (lihat Jadual 7 di bawah). Sembilan puluh lima peratus (225/237) pesakit tanpa sirosis pada awal dan 99% (93/94) pesakit dengan sirosis pada awal tidak mengalami perubahan atau peningkatan fibrosis (skor fibrosis Ishak). Dari 94 pesakit dengan sirosis pada peringkat awal (skor fibrosis Ishak: 5-6), 26% tidak mengalami perubahan dalam skor fibrosis Ishak dan 72% mengalami regresi sirosis menjelang minggu 240 dengan penurunan skor fibrosis Ishak sekurang-kurangnya 2 mata.
Jadual 7: Respon Histologi (%) pada Minggu 240 dari Garis Dasar pada Pesakit HBeAg Negatif dan HBeAg Pampasan Positif
a Populasi yang digunakan untuk analisis histologi hanya merangkumi pesakit yang data biopsi hati tersedia (hilang = tidak termasuk) pada minggu 240. Respons selepas penambahan emtricitabine dikecualikan (jumlah 17 subjek dalam kedua-dua kajian).
b Peningkatan indeks necroinflammatory Knodell sekurang-kurangnya 2 mata tanpa memburukkan lagi indeks fibrosis Knodell.
c 48 tenofovir disoproxil fumarate double-blind diikuti dengan label terbuka sehingga 192 minggu.
d 48 minggu double-blind adefovir dipivoxil diikuti oleh hingga 192 minggu tenofovir disoproxil fumarate label terbuka.
Pengalaman pada pesakit yang dijangkiti HIV dan rawatan lamivudine sebelumnya
Dalam kajian terkawal double-blind secara rawak selama 48 minggu mengenai tenofovir disoproxil 245 mg (sebagai fumarate) pada pesakit dewasa yang dijangkiti HIV-1 dan hepatitis B kronik dengan rawatan lamivudine sebelumnya (kajian ACTG 5127), rata-rata tahap plasma HBV DNA pada pesakit yang diacak ke lengan tenofovir adalah 9.45 salinan log / mL (n = 27).Rawatan dengan tenofovir disoproxil 245 mg (sebagai fumarate) dikaitkan dengan perubahan min dari awal dalam DNA HBV serum -5,74 log 10 salinan / ml (n = 18). Di samping itu, 61% pesakit didapati mempunyai tahap ALT normal pada 48 minggu.
Pengalaman pada pesakit dengan replikasi virus yang berterusan (kajian GS-US-174-0106)
Keberkesanan dan keselamatan tenofovir disoproxil 245 mg (sebagai fumarate) atau tenofovir disoproxil 245 mg (sebagai fumarate) ditambah 200 mg emtricitabine dinilai dalam kajian rawak, double-blind (kajian GS-US-174-0106). Dalam HBeAg pesakit dewasa positif dan HBeAg negatif dengan viraemia berterusan (HBV DNA ≥ 1.000 salinan / mL) semasa rawatan dengan 10 mg adefovir dipivoxil selama lebih dari 24 minggu. Pada awal, 57% pesakit secara rawak menggunakan tenofovir disoproxil arm fumarate berbanding 60% pesakit secara rawak ke emtricitabine ditambah lengan tenofovir disoproxil fumarate sebelumnya telah dirawat dengan lamivudine. Secara keseluruhan pada 24 minggu, rawatan tenofovir disoproxil fumarate mengakibatkan 66% (35/53) pesakit DNA HBV
Pengalaman pada pesakit dengan penyakit hati dekompensasi pada 48 minggu (kajian GS-US-174-0108)
Kajian GS-US-174-0108 adalah kajian terkawal secara rawak, buta ganda untuk menilai keselamatan dan keberkesanan tenofovir disoproxil fumarate (n = 45), emtricitabine plus tenofovir disoproxil fumarate (n = 45), dan entecavir (n = 22), pada pesakit dengan penyakit hati yang tidak terkompensasi.Dalam kelompok rawatan tenofovir disoproxil fumarate, pesakit mempunyai skor CPT rata-rata 7.2, tahap DNA HBV rata-rata 5.8 salinan log / ml, dan tahap plasma rata-rata ALT 61 U / I pada awal Empat puluh dua peratus (19/45) pesakit telah menjalani sekurang-kurangnya enam bulan rawatan lamivudine sebelumnya, 20% (9/45) sebelumnya telah dirawat dengan adefovir dipivoxil, dan 9 persen 45 pesakit (20%) mengalami mutasi resistensi. dikaitkan dengan lamivudine dan / atau adefovir dipivoxil pada awal. Objektif keselamatan utama adalah penghentian kerana kejadian buruk dan peningkatan yang disahkan dalam kreatinin plasma ≥ 0,5 mg / dl atau nilai serum fosfat yang disahkan
Pada pesakit dengan skor CPT ≤ 9, 74% (29/39) kumpulan tenofovir disoproxil fumarate dan 94% (33/35) kumpulan emtricitabine ditambah kumpulan tenofovir disoproxil fumarate mencapai tahap DNA HBV
Secara keseluruhan, data dari kajian ini terlalu terhad untuk membuat kesimpulan tegas mengenai perbandingan antara emtricitabine + tenofovir disoproxil fumarate. lawan tenofovir disoproxil fumarate (lihat Jadual 8 di bawah).
Jadual 8: Parameter keselamatan dan keberkesanan pada pesakit dekompensasi pada 48 minggu
dalam nilai hlm perbandingan lengan kombinasi yang mengandungi tenofovir lawan lengan entecavir = 0.622,
nilai b hlm perbandingan lengan kombinasi yang mengandungi tenofovir lawan lengan entecavir = 1,000.
Pengalaman melebihi 48 minggu dalam kajian GS-US-174-0108
Dalam subjek "analisis berdasarkan persamaan" yang tidak menyelesaikan rawatan / yang menukar rawatan = kegagalan ", 50% (21/42) subjek yang menerima tenofovir disoproxil fumarate, 76% (28/37) subjek yang menerima emtricitabine plus tenofovir disoproxil fumarate dan 52% (11/21) subjek yang menerima entecavir mencapai nilai DNA HBV
Pengalaman selama 96 minggu pada pesakit dengan HBV tahan lamivudine (kajian GS-US-174-0121)
Keberkesanan dan keselamatan tenofovir disoproxil 245 mg (sebagai fumarate) dinilai dalam kajian rawak, double-blind (GS-US-174-0121) pada pesakit HBeAg positif dan HBeAg negatif (n = 280) dengan penyakit hati. viraemia (DNA HBV ≥ 1.000 IU / mL), dan bukti genotip ketahanan terhadap lamivudine (rtM & SUP2; 04I / V +/- rtL180M). Hanya lima yang mempunyai mutasi yang berkaitan dengan rintangan adefovir pada awal. Seratus empat puluh satu dan 139 subjek dewasa secara rawak dengan tenofovir disoproxil fumarate dan emtricitabine plus tenofovir disoproxil fumarate, masing-masing. Demografi asas serupa di antara kedua lengan rawatan: pada awal, 52.5% subjek adalah HBeAg negatif, 47.5% positif HBeAg, min Tahap DNA HBV masing-masing ialah 6.5 salinan log / mL, dan rata-rata ALT adalah 79 U / L.
Selepas rawatan selama 96 minggu, 126 daripada 141 (89%) subjek secara rawak kepada tenofovir disoproxil fumarate mempunyai DNA HBV
Rintangan klinikal
Empat ratus dua puluh enam HBeAg negatif (GS-US-174-0102, n = 250) dan HBeAg positif (GS-US-174-0103, n = 176) pesakit, pada mulanya secara rawak untuk rawatan double-blind dengan tenofovir disoproxil fumarate dan kemudian dipindahkan ke rawatan dengan tenofovir disoproxil fumarate terbuka, dinilai untuk perubahan genotipik dalam polimerase HBV dari awal. Penilaian genotipik dilakukan pada semua pesakit dengan DNA HBV> 400 salinan / mL pada 48 (n = 39), 96 (n = 24 ), 144 (n = 6), 192 (n = 5), 240 (n = 4), 288 (n = 6) dan 384 (n = 2) minggu monoterapi tenofovir disoproxil fumarate menunjukkan bahawa mereka tidak mengalami mutasi yang berkaitan dengan ketahanan terhadap tenofovir disoproxil fumarate.
Dua ratus lima belas HBeAg negatif (GS-US-174-0102, n = 125) dan HBeAg positif (GS-US-174-0103, n = 90) pesakit pada mulanya secara rawak ke rawatan double-blind dengan adefovir dipivoxil dan seterusnya dipindahkan ke rawatan dengan label Terbuka tenofovir disoproxil fumarate dinilai untuk perubahan genotip dalam polimerase HBV dari awal. Penilaian genotipik dilakukan pada semua pesakit dengan DNA HBV> 400 salinan / mL pada 48 (n = 16), 96 (n = 5), 144 (n = 1), 192 (n = 2), 240 (n = 1), 288 (n = 1) dan 384 (n = 2) minggu monoterapi tenofovir disoproxil fumarate menunjukkan bahawa tidak ada mutasi yang dikembangkan berkaitan dengan ketahanan terhadap tenofovir disoproxil fumarate.
Dalam kajian GS-US-174-0108, 45 pesakit (termasuk 9 pesakit dengan lamivudine dan / atau mutasi tahan adefovir dipivoxil pada awal) menerima tenofovir disoproxil fumarate hingga 168 minggu. Data genotipik dari awal dan rawatan isolat pasangan HBV tersedia untuk 6/8 pesakit dengan DNA HBV> 400 salinan / mL pada minggu ke-48. Tidak ada penggantian asid amino yang berkaitan dengan ketahanan terhadap tenofovir yang dikenal pasti dalam isolat ini. Disoproxil fumarate. Analisis genotip adalah dilakukan untuk 5 subjek di lengan tenofovir disoproxil fumarate selepas minggu ke-48. Tidak ada penggantian asid amino yang berkaitan dengan ketahanan terhadap tenofovir disoproxil fumarate.
Dalam kajian GS-US-174-0121, 141 pesakit dengan penggantian berkaitan rintangan lamivudine pada awal mengambil tenofovir disoproxil fumarate hingga 96 minggu. Data genotip dari isolat pasangan HBV awal dan rawatan tersedia untuk 6 daripada 9 pesakit dengan DNA HBV> 400 salinan / mL dalam tempoh tenofovir disoproxil fumarate terakhir. Tiada penggantian asid amino yang berkaitan dengan ketahanan terhadap tenofovir disoproxil fumarate telah dikenal pasti dalam isolat ini.
Dalam kajian pediatrik (GS-US-174-0115), 52 pesakit (termasuk 6 pesakit dengan mutasi ketahanan lamivudine pada awal) menerima tenofovir disoproxil fumarate sehingga 72 minggu. Penilaian genotipik dilakukan pada semua pesakit dengan DNA HBV> 400 salinan / mL pada 48 minggu (n = 6) dan 72 minggu (n = 5). Tiada penggantian asid amino yang berkaitan dengan ketahanan terhadap tenofovir disoproxil fumarate telah dikenal pasti dalam isolat ini.
Populasi kanak-kanak
HIV-1: Dalam kajian GS-US-104-0321, 87 pesakit yang dijangkiti HIV-1 dengan pengalaman rawatan sebelumnya, berusia 12 dan rejimen latar belakang yang dioptimumkan (OBR) selama 48 minggu. Kerana keterbatasan kajian, manfaat tenofovir disoproxil fumarate berbanding plasebo berdasarkan tahap RNA HIV-1 plasma pada minggu 24 belum ditunjukkan. Walau bagaimanapun, manfaat yang diharapkan bagi populasi pesakit remaja berdasarkan "ekstrapolasi data dewasa dan farmakokinetik perbandingan data (lihat bahagian 5.2).
Pada pesakit yang dirawat dengan tenofovir disoproxil fumarate atau plasebo, skor BMD Z tulang belakang lumbal adalah -1.004 dan -0.809, masing-masing, dan jumlah skor Z-BMD rata-rata masing-masing -0.866 dan -0.584, pada basal. Perubahan min pada minggu ke-48 (pada akhir fasa double-blind) adalah -0.215 dan -0.165 untuk skor Z BMD tulang belakang lumbar dan -0.254 dan -0.179 untuk jumlah skor Z BMD dalam kumpulan tenofovir. , masing-masing. Kadar min peningkatan BMD lebih rendah pada kumpulan tenofovir disoproxil fumarate berbanding dengan kumpulan plasebo. Pada minggu ke-48, enam remaja dalam kumpulan tenofovir disoproxil fumarate dan satu remaja dalam kumpulan plasebo mengalami penurunan BMD tulang belakang lumbar (ditakrifkan sebagai pengurangan> 4%). Pada 28 pesakit yang dirawat selama 96 minggu dengan tenofovir disoproxil fumarate, skor BMD Z menurun sebanyak -0.341 untuk tulang belakang lumbar dan -0.458 untuk seluruh badan.
Dalam kajian GS-US-104-0352, 97 pesakit yang dirawat berusia 2 hingga zidovudine secara rawak untuk menggantikan stavudine atau zidovudine dengan tenofovir disoproxil fumarate (n = 48) atau untuk meneruskan rejimen asal (n = 49) selama 48 minggu. Pada minggu ke-48, 83% pesakit dalam kumpulan rawatan tenofovir disoproxil fumarate dan 92% pesakit dalam kumpulan rawatan stavudine atau zidovudine mempunyai kepekatan RNA HIV-1.
Pengurangan BMD telah dilaporkan pada pesakit kanak-kanak. Pada pesakit yang dirawat dengan tenofovir disoproxil fumarate atau dengan stavudine atau zidovudine, skor BMD Z tulang belakang lumbal rata-rata masing-masing -1,034 dan -0,498, dan jumlah skor Z-BMD rata-rata adalah -0,471 dan -0,386 pada awal. Perubahan min pada minggu ke-48 (pada akhir fasa rawak) adalah 0,032 dan 0,087 untuk skor BMD Z tulang belakang lumbal dan -0,184 dan -0,027 untuk jumlah skor Z BMD pada kumpulan tenofovir disoproxil fumarate, masing-masing. Dan stavudine atau zidovudine. . Kadar min kenaikan tulang belakang lumbar pada minggu ke 48 adalah serupa pada kumpulan tenofovir disoproxil fumarate dan pada kumpulan stavudine atau zidovudine. Peningkatan jumlah tisu tulang lebih kecil pada kumpulan tenofovir disoproxil fumarate berbanding dengan kumpulan stavudine atau zidovudine. Satu subjek yang dirawat dengan tenofovir disoproxil fumarate dan tidak ada subjek yang dirawat dengan stavudine atau zidovudine mengalami penurunan (> 4%) yang signifikan dalam BMD tulang belakang lumbar pada minggu ke 48. Dalam 64 subjek yang dirawat selama 96 minggu dengan tenofovir disoproxil fumarate, skor BMD Z menurun sebanyak -0.012 untuk tulang belakang lumbar dan -0.338 untuk seluruh badan. mereka telah disesuaikan untuk berat badan dan tinggi badan.
Dalam kajian GS-US-104-0352, 4 dari 89 pesakit pediatrik yang terdedah kepada tenofovir disoproxil fumarate menghentikan rawatan kerana reaksi buruk yang konsisten dengan tubulopati ginjal proksimal (pendedahan tenofovir disoproxil fumarate median: 104 minggu).
Hepatitis B kronik: Dalam kajian GS-US-174-0115, 106 pesakit HBeAg negatif dan positif HBeAg berumur 12 tahun dan interferon (> 6 bulan sebelum pemeriksaan) atau terapi nukleosida / nukleotida oral anti-HBV lain yang tidak mengandungi tenofovir disoproxil fumarate (> 16 minggu) sebelum saringan). Pada minggu ke-72, sejumlah 88% (46/52) pesakit dalam kumpulan tenofovir disoproxil fumarate dan 0% (0/54) pesakit dalam kumpulan plasebo mempunyai nilai DNA HBV 1.5 kali ganda. Dibandingkan dengan "ULN) kumpulan tenofovir disoproxil fumarate dan 0% (0/32) pesakit dalam kumpulan plasebo mempunyai nilai DNA HBV
Tidak ada pesakit yang memenuhi titik keselamatan utama pengurangan BMD tulang belakang lumbar sebanyak 6%. Pada pesakit yang dirawat dengan tenofovir disoproxil fumarate atau plasebo, skor (SD) tulang belakang lumbar BMD Z masing-masing adalah -0.43 dan -0.28 dan min jumlah skor Z-BMD masing-masing -0,20 dan -0,26, dari awal hingga minggu ke-72 adalah -0,05 pada pesakit yang dirawat dengan tenofovir disoproxil fumarate dan 0,07 pada pesakit yang menerima plasebo. Perubahan min dalam jumlah skor Z-BMD adalah -0,15 pada pesakit yang dirawat dengan tenofovir disoproxil fumarate dan 0,06 pada pesakit yang menerima plasebo. Skor Z BMD tidak disesuaikan untuk berat badan dan tinggi badan. Peningkatan peratus purata dalam jumlah BMD dan tulang belakang lumbar dari awal hingga minggu ke 72 masing-masing adalah 2.84% dan 4.95%, pada pesakit yang dirawat dengan tenofovir disoproxil fumarate. Ini menunjukkan peningkatan peratus keseluruhan BMD tulang belakang dan lumbar adalah 2.53% dan 3.19% lebih rendah, masing-masing, berbanding pesakit yang menerima plasebo. Tiga pesakit dalam kumpulan tenofovir disoproxil fumarate dan 2 pesakit dalam kumpulan plasebo mengalami penurunan> 4% dalam BMD tulang belakang.
Agensi Ubat-ubatan Eropah telah menangguhkan kewajiban untuk menyerahkan hasil kajian dengan Viread dalam satu atau lebih subkumpulan populasi kanak-kanak pada HIV dan hepatitis B kronik (lihat bahagian 4.2 untuk maklumat mengenai penggunaan pediatrik).
05.2 Sifat farmakokinetik
Tenofovir disoproxil fumarate adalah prodrug ester larut air yang cepat ditukarkan dalam vivo dalam tenofovir dan formaldehid.
Di dalam sel, tenofovir ditukar menjadi tenofovir monophosphate dan komponen aktif, tenofovir diphosphate.
Penyerapan
Berikutan pemberian oral tenofovir disoproxil fumarate kepada pesakit yang dijangkiti HIV, sebatian ini cepat diserap dan ditukar menjadi tenofovir. Pelbagai dos tenofovir disoproxil fumarate dengan makanan kepada pesakit yang dijangkiti HIV menghasilkan nilai min (% CV) tenofovir Cmax, AUC dan Cmin masing-masing 326 (36,6%) ng / ml, 3,324 (41)., 2 %) ng • h / ml dan 64.4 (39.4%) ng / ml. Kepekatan maksimum tenofovir diperhatikan dalam serum dalam 1 jam puasa dan dalam 2 jam selepas pengambilan makanan. Bioavailabiliti oral tenofovir dari tenofovir disoproxil fumarate pada pesakit yang berpuasa adalah sekitar 25%. Dari tenofovir disoproxil fumarate dengan makanan berlemak tinggi meningkat oral ketersediaan bio, mengakibatkan peningkatan AUC tenofovir sekitar 40% dan Cmax sekitar 14%. Berikutan pemberian pertama tenofovir disoproxil fumarate kepada pesakit setelah makan, serum median Cmax berkisar antara 213 hingga 375 ng / ml. Walau bagaimanapun, pemberian tenofovir disoproxil fumarate dengan makanan ringan tidak menyebabkan kesan yang signifikan terhadap farmakokinetik tenofovir.
Pembahagian
Selepas pemberian intravena, jumlah tenofovir dalam keadaan stabil dianggarkan sekitar 800 ml / kg. Berikutan pemberian oral tenofovir disoproxil fumarate, tenofovir diedarkan ke kebanyakan tisu, dengan peningkatan kepekatan pada kandungan ginjal, hati dan usus (kajian praklinikal). Dalam kepekatan tenofovir antara 0,01 hingga 25 mcg / ml, pengikatan secara in vitro protein tenofovir plasma atau serum masing-masing kurang daripada 0.7 dan 7.2%.
Biotransformasi
Pengajian secara in vitro menentukan bahawa tenofovir disoproxil fumarate dan tenofovir bukan substrat untuk enzim CYP450. Selanjutnya, pada kepekatan yang jauh lebih tinggi (kira-kira 300 kali) daripada yang diperhatikan dalam vivo, tenofovir tidak menghalang secara in vitro metabolisme ubat yang dimediasi oleh salah satu isoform CYP450 manusia utama yang terlibat dalam biotransformasi ubat (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 atau CYP1A1 / 2). Pada kepekatan 100 μmol / l, tenofovir disoproxil fumarate tidak berpengaruh pada isoform CYP450, kecuali CYP1A1 / 2, di mana sedikit (6%), tetapi signifikan secara statistik, penurunan metabolisme CYP1A1 / substrat dicatat. Berdasarkan data ini, interaksi yang signifikan secara klinikal antara tenofovir disoproxil fumarate dan produk ubat yang dimetabolisme melalui CYP450 tidak mungkin.
Penghapusan
Tenofovir disingkirkan terutamanya melalui buah pinggang melalui penyaringan dan sistem pengangkutan tiub aktif dengan kira-kira 70-80% daripada dos dikeluarkan tidak berubah dalam air kencing setelah pemberian intravena. Pembersihan total dianggarkan sekitar 230 ml / jam / kg (kira-kira 300) Pelepasan ginjal dinilai sekitar 160 ml / jam / kg (kira-kira 210 ml / min), nilai yang lebih tinggi daripada kadar penapisan glomerular. bahawa rembesan tubular aktif adalah elemen penting dalam penghapusan tenofovir. , jangka hayat akhir tenofovir adalah sekitar 12-18 jam.
Kajian mengenal pasti jalan rembesan tenofovir aktif tubular yang memasuki sel tubulus proksimal melalui pengangkut anion organik manusia 1 dan 3 dan mengalir ke dalam air kencing melalui protein tahan banyak ubat 4 (MRP 4).
Lineariti / Tidak linear
Dalam julat dos 75 hingga 600 mg, sifat farmakokinetik tenofovir tidak bergantung kepada dos tenofovir disoproxil fumarate dan dos berulang tidak mempengaruhi mereka.
Umur
Kajian farmakokinetik pada orang tua (berumur lebih dari 65 tahun) belum dilakukan.
Seks
Data terhad yang terdapat pada farmakokinetik tenofovir pada wanita menunjukkan tidak ada kesan penting terhadap jantina.
Etnik
Farmakokinetik dalam pelbagai kumpulan etnik belum dikaji secara khusus.
Populasi kanak-kanak
HIV-1: Farmakokinetik tenofovir yang stabil dianalisis pada 8 pesakit remaja (berumur 12 hingga 12 tahun)
Jadual 9: Parameter Farmakokinetik Min (± SD) Tenofovir yang Berkaitan dengan Kumpulan Umur pada Pesakit Pediatrik
Hepatitis B kronik: Pendedahan tenofovir dalam keadaan stabil dicapai pada pesakit remaja (berumur 12 hingga 12 tahun
Kajian farmakokinetik belum dilakukan pada kanak-kanak berumur kurang dari 2 tahun.
Kerosakan buah pinggang
Parameter farmakokinetik Tenofovir ditentukan berikutan pemberian dos tunggal tenofovir disoproxil 245 mg hingga 40 pesakit dewasa yang tidak dijangkiti HIV dan HBV dengan pelbagai tahap gangguan renal yang ditentukan oleh pelepasan kreatinin (CrCl) pada orang dewasa (fungsi ginjal normal ketika CrCl> 80 mL / min; rata-rata dengan CrCl = 50-79 mL / min; sederhana dengan CrCl = 30-49 mL / min dan teruk dengan CrCl = 10-29 mL / min). Berbanding dengan pesakit dengan fungsi ginjal yang normal, kepekatan min (% CV) meningkat dari 2,185 (12%) ng • h / ml pada subjek dengan CrCl> 80 ml / min menjadi 3,064 (30%) ng • h / ml, 6,009 ( 42%) ng • h / ml dan 15,985 (45%) ng • h / ml masing-masing pada pesakit dengan gangguan buah pinggang ringan, sederhana dan teruk.
Model farmakokinetik yang dihuraikan dari data farmakokinetik dos tunggal pada subjek dewasa yang tidak dijangkiti HIV dan HBV dengan tahap gangguan buah pinggang yang berbeza digunakan untuk membuat cadangan dos dan julat dos untuk subjek dewasa dengan tahap gangguan buah pinggang yang berbeza (lihat bahagian 4.2).
Bagi pesakit dewasa dengan kelegaan kreatinin yang dihitung (CrCl) 30-49 mL / min, 20-29 mL / min atau 10-19 mL / min, dos 132 mg, 65 mg dan 33, masing-masing, disyorkan. Mg tenofovir butiran disoproxil (sebagai fumarate) sekali sehari. Walaupun dos ini tidak diharapkan dapat secara tepat menggambarkan profil farmakokinetik tenofovir pada pesakit dengan fungsi ginjal normal yang dirawat dengan tablet dilapisi tenofovir disoproxil (as fumarate) 245 mg, mereka dianggap mewakili nisbah faedah / risiko terbaik bagi pesakit dengan gangguan. buah pinggang.
Pada subjek dengan kekurangan buah pinggang peringkat akhir (penyakit buah pinggang peringkat akhir, ESRD) (CrCl
Farmakokinetik tenofovir pada pesakit bukan hemodialisis dengan dialisis peritoneal pembersihan kreatinin atau bentuk dialisis lain belum dipelajari.
Farmakokinetik tenofovir pada pesakit kanak-kanak dengan gangguan buah pinggang belum dipelajari. Tidak ada data yang tersedia untuk membuat cadangan dos (lihat bahagian 4.2 dan 4.4).
Dosis tunggal tenofovir disoproxil 245 mg diberikan kepada pesakit dewasa yang tidak dijangkiti HIV dan HBV dengan pelbagai tahap gangguan hati seperti yang ditentukan oleh klasifikasi Child-Pugh-Turcotte (CPT). Farmakokinetik Tenofovir tidak banyak diubah pada subjek dengan gangguan hati menunjukkan bahawa tidak diperlukan penyesuaian dos dalam subjek ini. Purata (% CV) Cmax dan AUC0-? tenofovir adalah 223 (34.8%) ng / mL dan 2.050 (50.8%) ng • h / mL pada subjek normal yang sebanding, masing-masing, 289 (46.0%) ng / mL dan 2.310 (43, 5%) ng • h / mL pada subjek dengan gangguan hepatik sederhana dan 305 (24.8%) ng / mL dan 2,740 (44.0%) ng • h / mL pada subjek dengan gangguan hepatik yang teruk.
Pada manusia, dalam sel mononuklear darah periferal yang tidak berkembang, masa paruh tenofovir diphosphate didapati sekitar 50 jam, sementara separuh hayat PBMC yang dirangsang phytohaemagglutinin didapati sekitar 10 jam.
05.3 Data keselamatan praklinikal
Kajian bukan klinikal mengenai farmakologi keselamatan tidak menunjukkan bahaya khusus bagi manusia. Hasil kajian ketoksikan dos berulang yang dilakukan pada tikus, anjing dan monyet pada tahap yang serupa dengan atau di atas tahap pendedahan klinikal dan dengan kemungkinan relevan klinikal termasuk toksisiti ginjal dan tulang dan penurunan kepekatan serum fosfat. Ketoksikan tulang didiagnosis sebagai osteomalacia (pada monyet) dan penurunan kepadatan mineral tulang (BMD) (pada tikus dan anjing). Pada tikus dan anjing dewasa muda, keracunan tulang berlaku pada pendedahan ≥ 5 kali pendedahan pesakit kanak-kanak atau orang dewasa; pada monyet muda yang dijangkiti, keracunan tulang berlaku pada pendedahan yang sangat tinggi selepas pemberian subkutan (≥ 40 kali pendedahan pesakit). Hasil dari kajian pada tikus dan monyet menunjukkan penurunan berkaitan penyerapan fosfat usus, dengan potensi penurunan sekunder dalam BMD.
Kajian genotoksisiti memberikan hasil ujian positif secara in vitro pada limfoma tikus membuahkan hasil pada salah satu strain yang digunakan dalam ujian Ames dan hasil positif yang lemah dalam ujian USD pada hepatosit tikus primer. Walau bagaimanapun, ia adalah negatif dalam induksi mutasi dalam ujian mikronukleus sumsum tulang tikus. dalam vivo.
Kerosakan hepatik
Farmakokinetik intraselular
Kajian karsinogenisiti oral pada tikus dan tikus menunjukkan kejadian tumor duodenum yang rendah pada dos yang sangat tinggi pada tikus. Tumor ini tidak mungkin berkaitan dengan manusia.
Kajian ketoksikan pembiakan yang dilakukan pada tikus dan arnab menunjukkan tiada kesan pada parameter kawin, kesuburan, kehamilan atau janin. Walau bagaimanapun, dalam kajian ketoksikan peri dan selepas kelahiran, tenofovir disoproxil fumarate mengurangkan daya maju dan berat badan anak pada dos toksik ibu.
Bahan aktif tenofovir disoproxil fumarate dan produk transformasi utamanya berterusan di persekitaran.
06.0 MAKLUMAT FARMASI
06.1 Eksipien
Etilselulosa (E462)
Hydroxypropylcellulose (E463)
Mannitol (E421)
Silikon dioksida (E551)
06.2 Ketidaksesuaian
Tidak relevan.
06.3 Tempoh sah
3 tahun.
06.4 Langkah berjaga-jaga khas untuk penyimpanan
Jangan simpan di atas 25 ° C.
06.5 Sifat pembungkusan segera dan kandungan bungkusan
Botol polietilena berketumpatan tinggi (HDPE), dengan penutup polipropilena tahan kanak-kanak, mengandungi 60 g butiran dan cawan pengukur.
06.6 Arahan penggunaan dan pengendalian
Ubat yang tidak digunakan dan sisa yang berasal dari ubat ini mesti dibuang sesuai dengan peraturan tempatan.
07.0 PEMEGANG KEBENARAN PEMASARAN
Gilead Sciences International Limited
Cambridge
CB21 6GT
UK
08.0 NOMBOR KEBENARAN PEMASARAN
EU / 1/01/200/003
035565035
09.0 TARIKH KEBENARAN ATAU PEMBAHARUAN KEBENARAN
Tarikh kebenaran pertama: 5 Februari 2002
Tarikh pembaharuan terkini: 14 Disember 2011
10.0 TARIKH SEMAKAN TEKS
05/2015
11.0 UNTUK DADAH RADIO, LENGKAPKAN DATA PADA DOSIMETRI RADIASI DALAMAN
12.0 UNTUK DADAH RADIO, ARAHAN TERPERINCI LANJUT MENGENAI PERSEDIAAN YANG LUAR BIASA DAN KAWALAN KUALITI