Gardasil - Risalah Pakej

Bahan Aktif: Vaksin Papillomavirus Manusia [Jenis 6, 11, 16, 18] (Rekombinan, diserap)

Gardasil, penggantungan untuk suntikan

Risalah Pakej Sumber: AIFA (Badan Perubatan Itali). Kandungan yang diterbitkan pada Januari 2016. Maklumat yang ada mungkin tidak terkini.
Untuk mempunyai akses ke versi paling terkini, disarankan untuk mengakses laman web AIFA (Badan Perubatan Itali). Penafian dan maklumat berguna.

01.0 NAMA PRODUK PERUBATAN 02.0 KOMPOSISI KUALITATIF DAN KUANTITATIF 03.0 BENTUK FARMASI 04.0 MAKLUMAT KLINIKAL 04.1 Petunjuk terapeutik 04.2 Posologi dan kaedah pentadbiran 04.3 Kontraindikasi 04.4 Amaran khas dan langkah berjaga-jaga yang sesuai untuk penggunaan 04.5 Interaksi dengan produk ubat lain 04.5 laktasi 04,7 kesan ke atas keupayaan untuk memandu dan mesin penggunaan 04,8 kesan tidak diingini 04,9 Overdose 05.0 farmakologi PROPERTIES 05,1 hartanah farmakodinamik 05.2 sifat Farmakokinetik 05,3 data keselamatan Praklinikal 06,0 PHARMACEUTICAL BUTIR 06,1 eksipien 06,2 Ketidakserasian 06,3 hayat 06,4 langkah perlindungan khas untuk penyimpanan 06,5 Nature pembungkusan serta-merta dan kandungan bungkusan 06.6 Arahan penggunaan dan pengendalian 07.0 PEMEGANG KEBENARAN PEMASARAN 08.0 NOMBOR KEBENARAN PEMASARAN 09 .0 TARIKH KEBENARAN ATAU PEMBAHARUAN KEBENARAN 10.0 TARIKH ULASAN TEKS 11.0 UNTUK DADAH RADIO, DATA LENGKAP DOSIMETRI RADIASI DALAMAN 12.0 UNTUK DADAH RADIO, ARAHAN LANJUTAN LANJUT DAN KAWALAN KUALITI

01.0 NAMA PRODUK PERUBATAN

PENGGANTUNGAN GARDASIL

02.0 KOMPOSISI KUALITATIF DAN KUANTITATIF

1 dos (0.5 ml) mengandungi kira-kira:

Human Papillomavirus1 protein jenis 6 L1 20 mcg

Human Papillomavirus1 protein jenis 11 L1 40 mcg

Human Papillomavirus1 protein jenis 16 L1 40 mcg

Human Papillomavirus1 protein 18 L1 jenis 20 mcg

1 Human Papillomavirus = HPV.

2 protein L1 dalam bentuk zarah seperti virus yang dihasilkan oleh sel ragi (Saccharomycescerevisiae CANADE 3C-5 (Strain 1895)) dengan teknologi DNA rekombinan.

3 diserap pada aluminium hidroksifosfat sulfat pelindung amorf (0.225 miligram Al).

Untuk senarai lengkap eksipien, lihat bahagian 6.1.

03.0 BORANG FARMASI

Penggantungan untuk suntikan.

Sebelum menggoncang, Gardasil mungkin muncul sebagai cairan jernih dengan endapan putih. Setelah diaduk dengan teliti, ia akan muncul sebagai cairan putih pekat.

04.0 MAKLUMAT KLINIKAL

04.1 Petunjuk terapeutik

Gardasil adalah vaksin yang digunakan untuk usia 9 tahun untuk pencegahan:

- lesi genital prakanker (serviks, vulva dan faraj), luka dubur prakanker, kanser serviks dan kanser dubur yang disebabkan oleh pelbagai jenis onkogenik Human Papillomavirus (HPV)

- lesi kemaluan (condyloma acuminata) disebabkan oleh jenis HPV tertentu

Lihat bahagian 4.4 dan 5.1 untuk maklumat penting mengenai data sokongan untuk petunjuk terapeutik.

Penggunaan Gardasil mesti dibuat sesuai dengan cadangan rasmi.


04.2 Posologi dan kaedah pentadbiran

Dos

Individu dari 9 hingga 13 tahun termasuk

Gardasil boleh diberikan mengikut jadual 2 dos (0,5 ml pada 0,6 bulan) (lihat bahagian 5.1).

Sekiranya dos kedua vaksin diberikan lebih awal dari 6 bulan setelah dos pertama, dos ketiga harus selalu diberikan.

Sebagai alternatif, Gardasil boleh diberikan mengikut jadual 3 dos (0,5 ml pada 0, 2, 6 bulan).

Dos kedua harus diberikan sekurang-kurangnya satu bulan setelah dos pertama dan dos ketiga sekurang-kurangnya 3 bulan setelah dos kedua. Ketiga-tiga dos tersebut harus diberikan dalam jangka masa 1 tahun.

Individu berumur 14 tahun ke atas

Gardasil harus diberikan mengikut jadual 3 dos (0,5 ml pada 0, 2, 6 bulan).

Dos kedua harus diberikan sekurang-kurangnya satu bulan setelah dos pertama dan dos ketiga harus diberikan sekurang-kurangnya 3 bulan setelah dos kedua. Ketiga-tiga dos harus diberikan dalam tempoh 1 tahun.

Penggunaan Gardasil mestilah sesuai dengan cadangan rasmi.

Populasi kanak-kanak:

Keselamatan dan keberkesanan Gardasil pada kanak-kanak berumur kurang dari 9 tahun belum dapat dipastikan. Tidak ada data yang tersedia (lihat bahagian 5.1).

Sebaiknya individu yang menerima dos pertama Gardasil menyelesaikan kursus vaksinasi dengan Gardasil (lihat bahagian 4.4).

Keperluan untuk dos penggalak belum dapat dipastikan.

Kaedah pentadbiran

Vaksin harus diberikan melalui suntikan intramuskular. Tapak pilihan adalah kawasan deltoid lengan atas atau kawasan anterolateral paha yang unggul.

Gardasil tidak boleh disuntik secara intravaskular. Pentadbiran subkutan dan intradermal belum dikaji. Kaedah pentadbiran ini tidak digalakkan (lihat bahagian 6.6).


04.3 Kontraindikasi

Hipersensitiviti terhadap bahan aktif atau salah satu daripada eksipien.

Individu yang mengalami gejala yang menunjukkan hipersensitiviti setelah menerima dos Gardasil tidak boleh menerima dos tambahan Gardasil.

Pentadbiran Gardasil harus ditangguhkan pada individu yang menderita penyakit demam teruk akut. Namun, adanya jangkitan kecil, seperti jangkitan saluran pernafasan atas ringan atau demam ringan, bukan merupakan kontraindikasi terhadap imunisasi.


04.4 Amaran khas dan langkah berjaga-jaga yang sesuai untuk digunakan

Keputusan untuk memvaksinasi subjek mesti mengambil kira risiko pendedahan HPV sebelumnya dan kemungkinan manfaat vaksinasi.

Seperti semua vaksin suntikan, rawatan perubatan yang mencukupi harus selalu tersedia sekiranya berlaku reaksi anafilaksis yang jarang berlaku setelah pemberian vaksin.

Syncope (pengsan) mungkin berlaku berikutan, atau bahkan sebelumnya, sebarang vaksinasi terutama pada remaja sebagai tindak balas psikogenik terhadap suntikan jarum. Fenomena ini boleh disertai oleh pelbagai gangguan neurologi seperti gangguan penglihatan sementara, paraesthesia dan pergerakan tonik. -Kaki anggota badan semasa fasa pemulihan Oleh itu, subjek yang diberi vaksin harus diperhatikan selama kira-kira 15 minit setelah pemberian vaksin.

Adalah mustahak bahawa prosedur yang mencukupi perlu dilakukan untuk mengelakkan kecederaan yang disebabkan oleh pengsan.

Seperti vaksin lain, vaksinasi dengan Gardasil mungkin tidak menjamin perlindungan semua individu yang divaksinasi.

Gardasil hanya akan melindungi dari penyakit yang disebabkan oleh HPV jenis 6, 11, 16 dan 18, dan pada tahap yang terhad terhadap penyakit yang disebabkan oleh beberapa jenis HPV yang berkaitan (lihat bahagian 5.1). Oleh itu, langkah berjaga-jaga yang sewajarnya terhadap penyakit kelamin mesti terus diikuti.

Gardasil hanya ditujukan untuk penggunaan profilaksis dan tidak berpengaruh pada jangkitan aktif atau penyakit HPV klinikal. Gardasil tidak terbukti mempunyai kesan terapeutik. Oleh itu, vaksin tidak ditunjukkan untuk rawatan barah serviks, lesi displastik serviks, vulva dan vagina, atau ketuat kelamin. Vaksin juga tidak ditunjukkan untuk mencegah perkembangan lesi lain yang ada yang berkaitan dengan Human Papillomavirus.

Gardasil tidak mencegah kecederaan akibat vaksin jenis HPV pada individu yang dijangkiti dengan jenis HPV yang sama pada masa vaksinasi (lihat bahagian 5.1).

Untuk penggunaan Gardasil pada wanita dewasa, kebolehubahan kelaziman jenis HPV di kawasan geografi yang berbeza mesti diambil kira.

Vaksinasi tidak menggantikan pemeriksaan serviks rutin. Oleh kerana tidak ada vaksin yang 100% berkesan dan kerana Gardasil tidak melindungi dari semua jenis HPV atau jangkitan HPV yang sudah ada, pemeriksaan rutin serviks tetap kritikal dan harus dilakukan sesuai dengan cadangan tempatan.

Keselamatan dan kekebalan vaksin dinilai pada individu dengan jangkitan Human Immunodeficiency Virus (HIV) yang diketahui berusia 7 hingga 12 tahun (lihat bahagian 5.1). Orang dengan tindak balas imun yang berkurang, kerana penggunaan terapi imunosupresif yang kuat, kecacatan genetik atau sebab lain, mungkin tidak bertindak balas terhadap vaksin.

Vaksin ini harus diberikan dengan berhati-hati kepada individu dengan trombositopenia atau gangguan pembekuan lain kerana pendarahan mungkin berlaku pada individu ini setelah pemberian intramuskular.

Kajian lanjutan jangka panjang sedang dijalankan untuk menentukan jangka masa perlindungan (lihat bahagian 5.1).

Tidak ada data keselamatan, imunogenik atau keberkesanan untuk menyokong pertukaran Gardasil dengan vaksin HPV yang lain.


04.5 Interaksi dengan produk ubat lain dan bentuk interaksi lain

Dalam semua kajian klinikal, subjek yang telah menerima imunoglobulin atau produk darah manusia dalam tempoh 6 bulan sebelum dos vaksin pertama dikeluarkan.

Gunakan dengan vaksin lain

Pemberian bersamaan (bagaimanapun, di tempat suntikan yang berbeza untuk vaksin suntikan) Gardasil dengan vaksin hepatitis B (rekombinan) tidak mengganggu tindak balas imun terhadap jenis HPV. Tahap anti-HB seroprotektif ≥ 10 mIU / ml) tidak berubah (96.5% untuk vaksinasi bersamaan dan 97.5% untuk vaksin hepatitis B diberikan sendiri).

Rata-rata tajuk antibodi anti-HBs dikurangkan semasa pemberian bersama, namun kepentingan klinikal pemerhatian ini belum dapat dipastikan.

Gardasil dapat diberikan bersamaan dengan vaksin penggalak gabungan yang mengandungi difteria (d) dan tetanus (T) bersama dengan pertusis [komponen sel] (ap) dan / atau [tidak aktif] poliomielitis (IPV) (vaksin dTap, dT-IPV, dTap- IPV) tanpa mengganggu tindak balas imun terhadap komponen yang berbeza dari setiap vaksin. Walau bagaimanapun, kecenderungan penurunan tahap GMT anti-HPV diperhatikan pada kumpulan pesakit yang mendapat pemberian bersama.

Kepentingan klinikal pemerhatian ini tidak diketahui. Data-data ini didasarkan pada hasil yang diamati dalam studi klinikal yang dilakukan dengan memberikan kombinasi vaksin dTap-IPV bersamaan dengan dosis pertama Gardasil (lihat bahagian 4.8).

Pemberian bersama Gardasil dengan vaksin selain yang disebutkan di atas belum dipelajari.

Gunakan dengan kontraseptif hormon

Dalam ujian klinikal, 57.5% wanita berusia 16 hingga 26 dan 31.2% wanita berusia 24 hingga 45 tahun yang menerima Gardasil menggunakan kontraseptif hormon selama tempoh vaksinasi. Penggunaan alat kontraseptif hormon nampaknya tidak mempengaruhi tindak balas imun terhadap Gardasil.


04.6 Kehamilan dan penyusuan

Kehamilan

Tidak ada kajian vaksin khusus yang dilakukan pada wanita hamil. Semasa program pengembangan klinikal, 3,819 wanita (di antaranya 1,894 menerima vaksin dan 1,925 plasebo) mengalami sekurang-kurangnya satu kehamilan. Tidak terdapat perbezaan yang signifikan dalam jenis kelainan atau dalam kadar kehamilan yang tidak berjaya pada wanita yang menerima Gardasil dan mereka yang menerima plasebo. Data ini mengenai wanita hamil (lebih daripada 1.000 kes yang terjejas) menunjukkan tiada kecacatan atau ketoksikan janin / neonatal.

Data mengenai pentadbiran Gardasil semasa kehamilan tidak memberikan laporan mengenai keselamatan penggunaan. Walau bagaimanapun, data tersebut tidak mencukupi untuk mengesyorkan penggunaan Gardasil semasa kehamilan. Oleh itu, vaksinasi harus ditangguhkan sehingga selesai kehamilan.

Masa makan

Pada ibu menyusu yang menerima Gardasil atau plasebo selama tempoh vaksinasi ujian klinikal, kejadian reaksi buruk pada ibu dan bayi adalah setanding antara kumpulan vaksin dan plasebo. Tambahan pula, imunogenik vaksin setanding antara ibu dan wanita yang menyusui yang tidak menyusu semasa pentadbiran vaksin.

Oleh itu Gardasil boleh digunakan semasa menyusu.

Kesuburan

Kajian pada haiwan tidak menunjukkan kesan berbahaya secara langsung atau tidak langsung berkenaan dengan ketoksikan pembiakan (lihat bahagian 5.3). Tidak ada kesan pada kesuburan lelaki pada tikus (lihat bahagian 5.3).


04.7 Kesan terhadap kemampuan memandu dan menggunakan mesin

Tidak ada kajian mengenai kesan keupayaan memandu dan menggunakan mesin yang dilakukan.


04.8 Kesan yang tidak diingini

A. Ringkasan profil keselamatan

Dalam 7 ujian klinikal (termasuk 6 kawalan plasebo), individu yang mendaftar menerima sama ada Gardasil atau plasebo pada hari pendaftaran dan kira-kira 2 dan 6 bulan selepas pendaftaran. Beberapa orang (0.2%) menghentikan percubaan kerana reaksi buruk. Keselamatan dinilai, baik untuk keseluruhan populasi kajian (6 kajian) dan untuk subkelompok populasi kajian yang telah ditentukan (1 kajian), berdasarkan pengawasan kad vaksinasi (VRC - kad laporan vaksinasi), dalam masa 14 hari selepas setiap suntikan Gardasil atau plasebo.Individu yang dipantau berdasarkan pengawasan melalui kad vaksinasi VRC termasuk 10,088 individu yang menerima Gardasil (termasuk 6,995 wanita berusia 9 hingga 45 tahun dan 3,093 lelaki berusia 9 hingga 26 tahun, semasa pendaftaran) dan 7,995 individu yang menerima plasebo ( 5,692 perempuan dan 2,303 lelaki).

Reaksi buruk yang paling biasa diperhatikan adalah reaksi di tempat suntikan (77.1% dari vaksin dalam 5 hari selepas setiap sesi vaksinasi) dan sakit kepala (16,6% daripada yang diberi vaksin). Reaksi buruk ini umumnya intensiti ringan atau sederhana.

B. Jadual ringkasan tindak balas buruk

Kajian klinikal

Jadual 1 menunjukkan reaksi buruk berkaitan vaksin yang diperhatikan pada subjek yang menerima Gardasil dengan frekuensi sekurang-kurangnya 1.0%, dan juga lebih kerap daripada yang diperhatikan pada subjek yang menerima plasebo. Reaksi dikelompokkan mengikut kekerapan mengikut konvensi berikut :

[Sangat Biasa (≥ 1/10); Biasa (≥ 1/100 hingga

Pengalaman pasca pemasaran

Jadual 1 juga merangkumi kejadian buruk tambahan yang dilaporkan secara spontan semasa penggunaan Gardasil selepas pemasaran di seluruh dunia. Oleh kerana kejadian ini telah dilaporkan secara sukarela dari ukuran populasi yang tidak menentu, tidak selalu mungkin untuk menganggarkan secara pasti. Kekerapannya atau menjalin hubungan kausal dengan pendedahan vaksin. Akibatnya, kekerapan kejadian buruk ini ditakrifkan sebagai "tidak diketahui".

Jadual 1: Kejadian-kejadian buruk berikutan Pentadbiran Gardasil Semasa Pengajian pengawasan klinikal dan pasca pemasaran

Pengelasan sistem dan organ Kekerapan Kejadian buruk Jangkitan dan jangkitan Tidak diketahui Selulitis di tempat suntikan * Gangguan sistem darah dan limfa Tidak diketahui Purpura trombositopenik idiopatik *, limfadenopati * Gangguan sistem imun Tidak diketahui Reaksi hipersensitiviti termasuk reaksi anafilaksis / anafilaktoid * Gangguan sistem saraf Sangat biasa Sakit kepala Tidak diketahui Pusing1 *, sindrom Guillain-Barré *, sinkop kadang-kadang disertai dengan pergerakan tonik-klonik * Gangguan saluran gastrousus Biasa Loya Tidak diketahui Dia mencuba * Gangguan tisu muskuloskeletal dan penghubung Biasa Kesakitan di hujung kaki Tidak diketahui Arthralgia *, Myalgia * Gangguan umum dan keadaan tapak pentadbiran Sangat biasa Di tempat suntikan: eritema, sakit, bengkak Biasa Pyrexia Di tempat suntikan: hematoma, pruritus Tidak diketahui Asthenia *, menggigil *, keletihan *, malaise *

* Peristiwa buruk Pasca Pemasaran (frekuensi tidak dapat dianggarkan dari data yang ada)

1 Dalam ujian klinikal, pening diperhatikan sebagai reaksi buruk yang biasa terjadi pada wanita. Pada lelaki, pening tidak lebih kerap dilihat pada subjek yang diberi vaksin daripada pada subjek yang menerima plasebo.

Di samping itu, reaksi buruk yang dianggap vaksin atau plasebo yang berkaitan oleh penyiasat diperhatikan dalam ujian klinikal dengan frekuensi kurang dari 1%:

Gangguan pernafasan, toraks dan mediastinum

Sangat jarang berlaku: bronkospasme.

Gangguan tisu kulit dan subkutan

Jarang: gatal-gatal.

Sembilan kes (0,06%) urtikaria dilaporkan pada kumpulan Gardasil dan 20 kes (0,15%) diperhatikan pada kumpulan plasebo yang mengandung pelengkap.

Semasa ujian klinikal, individu dalam populasi yang dinilai keselamatan digunakan melaporkan keadaan perubatan baru dalam tempoh susulan. Di antara 15,706 individu yang menerima Gardasil dan 13,617 individu yang menerima plasebo, 39 kes artritis / arthropati bukan spesifik dilaporkan, termasuk 24 dalam kumpulan Gardasil dan 15 dalam kumpulan plasebo.

Dalam kajian klinikal yang melibatkan 843 remaja sihat (lelaki dan wanita) berusia 11-17 tahun, pemberian dos pertama Gardasil bersamaan dengan gabungan difteria, tetanus, pertusis [komponen sel] dan poliomielitis [tidak aktif], menunjukkan bahawa tapak suntikan bengkak dan sakit kepala dilaporkan lebih kerap berikutan pemberian bersama. Perbezaan yang diperhatikan adalah

Melaporkan tindak balas buruk yang disyaki

Melaporkan tindak balas buruk yang disyaki berlaku setelah kebenaran produk ubat adalah penting kerana ia memungkinkan pemantauan berterusan terhadap keseimbangan manfaat / risiko produk ubat tersebut.Para profesional kesihatan diminta melaporkan sebarang reaksi buruk yang disyaki melalui sistem pelaporan nasional.


04.9 Overdosis

Terdapat laporan pemberian Gardasil dengan dos yang lebih tinggi daripada yang disyorkan.

Secara umum, profil kejadian buruk yang dilaporkan sekiranya berlaku overdosis adalah setanding dengan dos tunggal yang disyorkan Gardasil.

05.0 HARTA FARMAKOLOGI

05.1 Sifat farmakodinamik

Kumpulan farmakoterapi: Vaksin virus, kod ATC: J07BM01

Mekanisme tindakan

Gardasil adalah vaksin quadrivalent adjuvanted tidak berjangkit yang disusun dari zarah seperti virus yang sangat disucikan (VLPs) dari protein kapsid L1 utama HPV jenis 6, 11, 16 dan 18.

VLP tidak mengandungi DNA virus, tidak dapat menjangkiti sel, membiak atau menyebabkan penyakit.

HPV hanya menjangkiti manusia, tetapi kajian haiwan dengan virus papillomavirus serupa menunjukkan bahawa keberkesanan vaksin L1 VLP dimediasi oleh perkembangan tindak balas imun jenis humoral. HPV 16 dan HPV 18 dianggarkan bertanggungjawab untuk kira-kira 70% kanser serviks dan 75-80% daripada kanser dubur; daripada 80% adenokarsinoma in situ (AIS); daripada 45-70% neoplasma intraepitelial serviks gred tinggi (CIN 2/3); 25% neoplasma intraepitelial serviks gred rendah (CIN 1); kira-kira 70% neoplasma intraepitelial vena vulva (VIN 2/3) dan vagina (VaIN 2/3) dan 80% tinggi berkaitan HPV neoplasma intraepithelial dubur gred (AIN 2/3).

HPV 6 dan 11 bertanggungjawab untuk kira-kira 90% ketuat genital dan 10% neoplasma intraepitelial serviks gred rendah (CIN 1). CIN 3 dan AIS telah dianggap sebagai pendahulu langsung kanser leher invasif rahim.

Istilah "luka genital prakanker" yang dilaporkan dalam bahagian 4.1 mengenal pasti neoplasia intraepithelial serviks gred tinggi (CIN 2/3), neoplasia intraepitelial vulva (VIN 2/3) dan neoplasia intraepitelial kelas tinggi vagina (VaIN 2/3).

Istilah "luka prakanker dubur" yang dilaporkan dalam bahagian 4.1 sesuai dengan neoplasia intraepitelial dubur kelas tinggi (AIN 2/3).

Petunjuk tersebut berdasarkan demonstrasi keberkesanan Gardasil pada wanita berusia 16 hingga 45 tahun dan lelaki berusia 16 hingga 26 tahun, dan pada demonstrasi imunogenik Gardasil pada kanak-kanak dan remaja berusia 9 hingga 15 tahun.

Kajian klinikal

Keberkesanan pada wanita berusia 16 hingga 26 tahun

Keberkesanan Gardasil pada wanita berusia 16 hingga 26 tahun dinilai dalam 4 ujian klinikal Tahap II dan III yang dikendalikan secara rawak, buta ganda, plasebo yang merangkumi sejumlah 20.541 wanita yang mendaftar dan diberi vaksin. Tanpa pemeriksaan awal untuk kehadiran jangkitan HPV.

Titik akhir keberkesanan primer merangkumi lesi vulva dan faraj (ketuat kelamin, VIN, VaIN) dan sebarang barah CIN dan kanser serviks yang berkaitan dengan HPV jenis 6, 11, 16 atau 18 (Protokol 013, MASA DEPAN I), CIN 2/3 dan " adenokarsinoma in situ (AIS) dan kanser serviks yang berkaitan dengan "HPV jenis 16 atau 18 (Protokol 015, MASA DEPAN II), jangkitan berterusan dan penyakit berkaitan HPV jenis 6, 11, 16, atau 18 (Protokol 007); dan jangkitan berterusan yang berkaitan dengan HPV jenis 16 (Protokol 005).

Hasil keberkesanan disajikan berdasarkan analisis gabungan protokol kajian yang berbeza.Khasiat untuk HPV 16/18 yang berkaitan dengan CIN 2/3 atau AIS didasarkan pada data yang diekstrak dari protokol 005 (Jenis akhir sahaja yang berkaitan dengan Jenis 16), 007, 013 dan 015. Keberkesanan untuk semua titik akhir lain berdasarkan pada protokol 007, 013 dan 015. Tempoh median tempoh tindak lanjut untuk kajian ini dalam protokol 005, 007, 013 dan 015 masing-masing adalah 4, 3, 3, dan 3 tahun. tempoh tindak lanjut untuk protokol gabungan (005, 007, 013, dan 015) adalah 3.6 tahun. Hasil kajian individu menyokong hasil analisis gabungan. Gardasil terbukti berkesan terhadap penyakit HPV yang disebabkan oleh masing-masing empat jenis HPV yang terdapat dalam vaksin.Pada akhir kajian, individu yang mendaftar dalam dua fasa III kajian (Protokol 013 dan Protokol 015) diikuti hingga 4 tahun (median 3,7 tahun).

Neoplasia intraepithelial serviks Gred 2/3 (CIN) (displasia sederhana hingga teruk) dan adenokarsinoma in situ (AIS) telah digunakan dalam ujian klinikal sebagai penanda klinikal pengganti untuk kanser serviks.

Keberkesanan pada wanita naif terhadap jenis HPV yang terdapat dalam vaksin

Analisis keberkesanan utama, berkenaan dengan jenis HPV yang terkandung dalam vaksin (HPV 6, 11, 16, dan 18), dilakukan pada populasi per protokol (PPE Keberkesanan Per-protokol) (mis. semua 3 vaksinasi dalam 1 tahun pendaftaran, tidak ada penyimpangan besar dari protokol kajian dan naif kepada jenis HPV yang relevan sebelum dos 1 dan hingga 1 bulan selepas dos 3 (Bulan 7) Keberkesanan diukur dari lawatan ke bulan 7. Secara keseluruhan, 73% wanita naif (PCR negatif dan seronegatif) untuk semua 4 jenis HPV.

Jadual 2 menunjukkan hasil keberkesanan pada titik akhir yang berkaitan yang dianalisis pada 2 tahun dari pendaftaran dan pada akhir kajian (jangka masa tindak lanjut rata-rata = 3,6 tahun) dalam populasi per protokol.

Dalam analisis tambahan, keberkesanan Gardasil dinilai terhadap CIN 3 dan AIS yang berkaitan dengan HPV 16/18.

Jadual 2: Analisis keberkesanan Gardasil terhadap lesi serviks bermutu tinggi pada populasi PPE

Gardasil Tempat letak % keberkesanan pada 2 tahun (95% CI) Gardasil Tempat letak % keberkesanan *** pada akhir kajian (95% CI) Bilangan kes Bilangan kes Bilangan kes Bilangan kes Bilangan individu * Bilangan individu * Bilangan individu * Bilangan individu * HPV 16/18 berkaitan CIN 2/3 atau AIS 0 53 100,0 (92,9 - 100,0) 2** 112 98,2 (93,5,- 99,8) 8487 8460 8493 8464 HPV 16/18 berkaitan CIN 3 0 29 100 (86,5 - 100,0) 2** 64 96,9 (88,4,- 99,6) 8487 8460 8493 8464 AIS berkaitan HPV 16/18 0 6 100 (14,8 - 100,0) 0 7 100 (30,6-100,0) 8487 8460 8493 8464

* Bilangan individu dengan sekurang-kurangnya satu lawatan susulan selepas bulan ke-7

** berdasarkan bukti virologi, kes pertama CIN 3 pada pesakit yang dijangkiti kronik dengan HPV 52 kemungkinan berkaitan dengan HPV 52. Hanya 1 daripada 11 sampel yang didapati mempunyai HPV 16 (pada bulan 32.5) dan tidak dikesan dalam tisu yang dikumpulkan dan diperiksa semasa Loop Electro-Excision Procedure (LEEP). Dalam kes kedua CIN 3 yang diperhatikan pada pesakit yang dijangkiti HPV 51 pada hari 1 (dalam 2 daripada 9 sampel), HPV 16 dijumpai dalam biopsi pada Bulan 51 (dalam 1 daripada 9 sampel) dan HPV 56 dikesan pada 3 daripada 9 sampel pada Bulan 52 pada tisu yang dikumpulkan dan diperiksa semasa LEEP.

*** Pesakit ditindaklanjuti hingga 4 tahun (median 3,6 tahun)

Catatan: Nilai peratusan dan selang keyakinan dinormalisasi sehubungan dengan masa tindak lanjut setiap orang.

Pada akhir kajian dan protokol gabungan,

keberkesanan Gardasil terhadap HPV 6, 11, 16, 18 yang berkaitan dengan CIN 1 adalah 95.9% (95% CI: 91.4-98.4), keberkesanan Gardasil terhadap CIN atau AIS yang berkaitan pada HPV 6, 11, 16, 18, adalah 96.0% (95% CI: 92.3-98.2), keberkesanan Gardasil terhadap VIN2 / 3 dan VaIN 2/3 yang berkaitan dengan HPV 6, 11, 16, 18, adalah 100% (95% CI: 67.2-100) dan 100 % (95% CI: 55.4-100), masing-masing.

Keberkesanan Gardasil terhadap ketuat kelamin yang berkaitan dengan HPV 6, 11, 16, 18 adalah 99.0% (95% CI: 96.2-99.9).

Dalam protokol 012, keberkesanan Gardasil terhadap definisi 6 bulan jangkitan berterusan [sampel positif pada dua atau lebih lawatan berturut-turut 6 bulan (± 1 bulan) atau lebih jauh] adalah 98.7% (95% CI: 95.1-99.8) untuk HPV 16 dan 100.0% (95% CI: 93.2-100.0) untuk HPV 18, setelah tindak lanjut sehingga 4 tahun (nilai min 3.6 tahun). Untuk definisi 12 bulan jangkitan berterusan, keberkesanannya adalah 100.0% (95 % CI: 93.9-100.0) berbanding HPV 16 dan 100.0% (95% CI: 79.9-100.0) berbanding HPV 18.

Keberkesanan pada wanita dengan bukti jangkitan atau penyakit HPV 6, 11, 16 atau 18, pada hari 1 Tidak ada bukti perlindungan dari penyakit yang disebabkan oleh jenis HPV yang terdapat dalam vaksin yang mana wanita itu positif PCR pada hari 1. Wanita yang telah dijangkiti dengan satu atau lebih jenis HPV yang terdapat dalam vaksin sebelum vaksinasi didapati dilindungi dari penyakit klinikal yang disebabkan oleh jenis HPV lain yang terdapat dalam vaksin.

Keberkesanan pada wanita dengan dan tanpa jangkitan atau penyakit HPV 6, 11, 16, atau 18

Populasi niat untuk merawat diubahsuai (ITT) termasuk wanita yang telah menerima sekurang-kurangnya satu vaksinasi, tanpa mengira status HPV awal pada hari 1 dan untuk siapa jumlah kes bermula dari bulan 1 selepas dos 1. Populasi ini serupa dengan populasi wanita umum sehubungan dengan prevalensi Jangkitan atau penyakit HPV semasa pendaftaran. Hasilnya ditunjukkan dalam Jadual 3.

Jadual 3: Keberkesanan Gardasil terhadap luka serviks bermutu tinggi pada populasi ITT yang diubahsuai yang merangkumi wanita tanpa mengira status HPV asas

Gardasil Tempat letak % keberkesanan ** pada 2 tahun (95% CI) Gardasil Tempat letak % keberkesanan ** pada akhir kajian (95% CI) Bilangan kes Bilangan kes Bilangan kes Bilangan kes Bilangan individu * Bilangan individu * Bilangan individu * Bilangan individu * HPV 16 atau HPV 18 yang berkaitan dengan CIN 2/3 atau AIS 122 201 39,0 (23,3 - 51,7) 146 303 51,8 (41,1-60,7) 9831 9896 9836 9904 HPV 16/18 berkaitan CIN 3 83 127 34,3 (12,7 - 50,8) 103 191 46,0 (31,0-57,9) 9831 9896 9836 9904 AIS berkaitan HPV 16/18 5 11 54,3 ( 6 15 60,0 ( 9831 9896 9836 9904

* Bilangan individu dengan sekurang-kurangnya satu lawatan susulan selepas 30 hari dari Hari 1

** Peratusan keberkesanan dikira berdasarkan protokol gabungan. Keberkesanan untuk CIN 2/3 atau AIS yang berkaitan dengan HPV 16/18 didasarkan pada data yang diekstrak dari protokol 005 (hanya titik akhir yang berkaitan dengan jenis 16), 007, 013 dan 015. Pesakit diikuti sehingga 4 tahun (median 3,6 tahun).

Catatan: Nilai peratusan dan selang keyakinan dinormalisasi sehubungan dengan masa tindak lanjut setiap orang.

Keberkesanan terhadap HPV 6, 11, 16, 18 yang berkaitan dengan VIN 2/3 adalah 73.3% (95% CI: 40.3-89.4), berbanding dengan HPV 6 yang berkaitan dengan VaIN 2/3, 11, 16, 18, adalah 85.7% ( 95% CI: 37.6- 98.4), dan terhadap ketuat kelamin yang berkaitan dengan HPV 6, 11, 16, 18, ia adalah 80, 3% (95% CI: 73.9-85.3) dalam protokol gabungan pada akhir kajian.

Secara keseluruhan, 12% daripada populasi kajian gabungan mempunyai Pap smear yang tidak normal yang menunjukkan CIN pada hari 1. Dalam "keadaan wanita dengan Pap smear yang tidak normal pada hari 1 yang naif dengan jenis HPV yang terkandung dalam vaksin pada hari 1, l "keberkesanan vaksin tetap tinggi. Keberkesanan vaksin tidak diperhatikan pada wanita dengan Pap smear yang tidak normal pada hari 1 yang sudah dijangkiti dengan jenis HPV yang terdapat dalam vaksin.

Perlindungan terhadap kesan keseluruhan patologi serviks HPV pada wanita muda berusia antara 16 dan 26 tahun

Kesan Gardasil terhadap risiko keseluruhan penyakit serviks HPV (contohnya penyakit yang disebabkan oleh sebarang jenis HPV) dinilai mulai 30 hari selepas dos pertama pada 17,599 individu yang mendaftar dalam dua kajian tersebut. Keberkesanan fasa III (Protokol 013 dan 015) . Di antara wanita yang naif dengan 14 jenis HPV biasa dan yang mempunyai Pap smear negatif pada Hari 1, pentadbiran Gardasil mengurangkan kejadian CIN 2/3 atau AIS yang berkaitan dengan jenis HPV yang terdapat atau tidak terdapat dalam vaksin. 42.7% ( 95% CI: 23.7-57.3) dan kejadian ketuat kemaluan 82.8% (95% CI: 74.3-88.8) pada akhir kajian.

Pada populasi ITT yang diubah, manfaat vaksin berkenaan dengan kejadian keseluruhan CIN 2/3 atau AIS (disebabkan oleh sebarang jenis HPV) dan ketuat alat kelamin jauh lebih rendah, dengan penurunan 18.4% (95% CI) , masing-masing .: 7.0-28.4) dan 62.5% (95% CI: 54.0-69.5), kerana Gardasil tidak mempunyai pengaruh terhadap perjalanan jangkitan atau penyakit yang sudah ada pada awal vaksinasi.

Kesan pada prosedur terapi serviks konklusif

Kesan Gardasil terhadap kadar penggunaan prosedur terapi serviks konklusif, tanpa menghiraukan jenis HPV yang menyebabkan jangkitan, dinilai pada 18,150 individu yang terdaftar dalam Protokol 007, 013 dan 015. Pada populasi yang naif HPV (difahami sebagai naif kepada 14 jenis HPV yang paling biasa dan dengan Pap smear negatif pada hari ke-1), Gardasil mengurangkan peratusan wanita yang mengalami prosedur terapi serviks yang muktamad (Loop Electro-Excision Prosedur atau Cold Blade Conization) sebanyak 41.9% (95% CI: 27.7--53.5) pada akhir penelitian.Dalam populasi ITT, penurunan yang sesuai adalah 23.9% (95% CI: 15.2-31.7).

Keberkesanan perlindungan silang

Keberkesanan Gardasil terhadap CIN (mana-mana gred) dan CIN 2/3 atau AIS disebabkan oleh 10 jenis HPV yang tidak terdapat dalam vaksin (HPV 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59) , berkaitan secara struktural dengan HPV 16 atau HPV 18, dinilai berdasarkan data keberkesanan Tahap III yang dikumpulkan (N = 17,599) setelah tindak lanjut rata-rata 3.7 tahun (pada akhir kajian). Keberkesanan dinilai terhadap titik akhir seperti penyakit yang disebabkan oleh jenis HPV yang tidak terdapat dalam vaksin dalam kombinasi yang ditentukan. Kajian tidak dirancang untuk menilai keberkesanan terhadap penyakit yang disebabkan oleh jenis HPV tunggal.

Analisis utama dilakukan pada populasi spesifik jenis, iaitu wanita yang seronegatif terhadap jenis HPV yang dianalisis tetapi yang mungkin seropositif untuk jenis HPV lain (96% dari jumlah populasi). Setelah 3 tahun, pada selang waktu pertama , "Analisis utama tidak mencapai kepentingan statistik untuk semua titik akhir yang ditentukan sebelumnya. Hasil akhir pada akhir kajian mengenai kejadian gabungan CIN 2/3 atau AIS pada populasi ini setelah tindak lanjut rata-rata 3.7 tahun ditunjukkan dalam Jadual 4. Untuk titik akhir sebatian, keberkesanan statistik yang signifikan terhadap patologi HPV telah ditunjukkan terhadap jenis HPV yang berkaitan dengan filogenetik terhadap HPV 16 (terutamanya HPV 31), sementara keberkesanan yang tidak signifikan secara statistik diperhatikan untuk jenis HPV yang berkaitan dengan filogenetik terhadap HPV 18 (termasuk HPV 45). Berkaitan dengan 10 jenis tunggal. HPV, statistik kepentingan diperoleh hanya untuk HPV 31.

Jadual 4: Hasil untuk CIN 2/3 atau AIS pada individu yang naif dengan jenis HPV tertentu (hasil pada akhir kajian)

Naif hingga HP 1 jenis HPV Titik akhir sebatian Gardasil Tempat letak % Keberkesanan 95% CI kes kes (HPV 31/45) ‡ 34 60 43,2% 12,1 - 63,9 (HPV 31/33/45/52/58) § 111 150 25,8% 4,6 - 42,5 10 jenis HPV yang tidak terdapat dalam vaksin || 162 211 23,0% 5,1 - 37,7 Jenis berkaitan HPV-16 (spesies A9) 111 157 29,1% 9,1 - 44,9 HPV 31 23 52 55,6% 26,2 - 74,1† HPV 33 29 36 19,1% HPV 35 13 15 13,0% HPV 52 44 52 14,7% HPV 58 24 35 31,5% Jenis berkaitan HPV-18 (spesies A7) 34 46 25,9% HPV 39 15 24 37,5% HPV 45 11 11 0,0% HPV 59 9 15 39,9% Spesies A5 (HPV 51) 34 41 16,3% Spesies A6 (HPV 56) 34 30 -13,7% † Kajian tidak dirancang untuk menilai keberkesanan terhadap penyakit yang disebabkan oleh jenis HPV individu Keberkesanan berdasarkan pengurangan HPV 31 yang berkaitan dengan CIN 2/3 atau AIS § Keberkesanan berdasarkan pengurangan HPV 31, 33, 52 dan 58 berkaitan CIN 2/3 atau AIS || Termasuk HPV jenis 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58 dan 59 yang tidak terdapat dalam vaksin, yang dikenal pasti dengan ujian

Keberkesanan pada wanita berusia 24 hingga 45 tahun

Keberkesanan Gardasil pada wanita berusia 24 hingga 45 tahun dinilai dalam percubaan klinikal Tahap III, rawak, double-blind, plasebo terkawal (Protokol 019, MASA DEPAN III), yang merangkumi sejumlah 3,817 wanita yang mereka daftarkan dan divaksin tanpa pra-pemeriksaan untuk kehadiran "jangkitan HPV."

Titik akhir keberkesanan primer termasuk kejadian gabungan jangkitan berterusan (definisi 6 bulan), ketuat genital, luka vulva dan vagina, semua barah CIN, AIS, dan serviks yang berkaitan dengan jenis HPV. 6, 11, 16, atau 18, dan yang berkaitan kepada HPV jenis 16 atau 18. Tempoh jangka masa tindak lanjut kajian ini ialah 4.0 tahun.

Keberkesanan pada wanita naif terhadap jenis HPV yang terdapat dalam vaksin

Analisis keberkesanan primer dilakukan pada populasi per-protokol (PPE) (iaitu ketiga-tiga vaksinasi dalam 1 tahun pendaftaran, tidak ada penyimpangan besar dari protokol kajian, dan naif kepada jenis HPV yang relevan sebelum dos 1 dan hingga 1 bulan setelah dos 3 (Bulan 7)). Keberkesanan diukur dari lawatan ke bulan 7. Secara keseluruhan, 67% wanita naif (PCR negatif dan seronegatif) untuk semua 4 jenis HPV semasa pendaftaran. Keberkesanan Gardasil terhadap gabungan kejadian jangkitan berterusan, ketuat alat kelamin, luka vulva dan faraj, semua jenis barah CIN, AIS, dan serviks yang berkaitan dengan HPV jenis 6, 11, 16, atau 18, adalah 88.7% (95% CI: 78.1 - 94.8).

Keberkesanan Gardasil terhadap gabungan gabungan jangkitan berterusan, ketuat genital, luka pada vulva dan faraj, sebarang barah CIN, AIS, dan kanser serviks yang berkaitan dengan HPV jenis 16 atau 18 adalah "84.7% (95% CI: 67.5 - 93.7).

Keberkesanan pada wanita dengan dan tanpa jangkitan HPV atau penyakit 6, 11, 16 atau 18 Populasi yang dianalisis set penuh (juga dikenali sebagai populasi ITT) termasuk wanita yang telah menerima sekurang-kurangnya satu vaksinasi, tanpa mengira status HPV awal pada hari 1, dan untuk siapa jumlah kes bermula dari hari 1. Populasi ini serupa dengan populasi wanita umum dibandingkan dengan prevalensi jangkitan HPV atau penyakit semasa pendaftaran.

Keberkesanan Gardasil terhadap gabungan jangkitan berterusan, ketuat kelamin, luka pada vulva dan faraj, mana-mana tahap CIN, AIS, dan kanser serviks yang berkaitan dengan HPV jenis 6, 11, 16 atau 18, adalah 47.2% (95% CI : 33.5 - 58.2).

Keberkesanan Gardasil terhadap gabungan gabungan jangkitan berterusan, ketuat kelamin, luka pada vulva dan faraj, sebarang barah CIN, AIS, dan kanser serviks yang berkaitan dengan HPV jenis 16 atau 18, adalah 41.6% (95% CI: 24.3 - 55.2).

Keberkesanan pada wanita (16 hingga 45 tahun) dengan bukti jangkitan sebelumnya dengan jenis vaksin (seropositif) HPV yang tidak lagi dapat dikesan pada awal vaksinasi (PCR negatif)

Dalam analisis post hoc subjek (yang menerima sekurang-kurangnya satu dos vaksin) dengan bukti jangkitan sebelumnya dengan jenis vaksin (seropositif) yang tidak lagi dapat dikesan (negatif PCR) pada awal vaksinasi, keberkesanan Gardasil dalam pencegahan keadaan kerana berulang HPV jenis yang sama adalah 100% (95% CI: 62.8 - 100.0; 0 berbanding 12 kes [n = 2,572 subjek dari kajian gabungan yang dilakukan pada wanita muda]) dalam perbandingan CIN 2/3 , VIN 2/3, VaIN 2/3 dan ketuat kelamin yang berkaitan dengan HPV 6, 11, 16 dan 18 pada wanita berusia 16 hingga 26 tahun. Keberkesanannya adalah 68.2% (95% CI: 17.9 - 89.5; 6 berbanding 20 kes [n = 832 subjek dari kajian yang dilakukan pada wanita muda dan dewasa digabungkan]) terhadap jangkitan berterusan yang berkaitan dengan HPV 16 dan 18 pada wanita berusia 16 hingga 45 tahun tahun.

Keberkesanan pada lelaki berusia 16 hingga 26 tahun

Keberkesanan dinilai terhadap ketuat kelamin luar, neoplasia intraepitelium zakar / perineal / perianal (PIN) gred 1/2/3, dan jangkitan berterusan, yang berkaitan dengan HPV jenis 6, 11, 16, 18.

Keberkesanan Gardasil pada lelaki berusia 16 hingga 26 tahun dinilai dalam 1 kajian klinikal Tahap III yang dikendalikan secara rawak, double-blind, plasebo (Protokol 020), yang merangkumi sejumlah 4.055 lelaki yang mendaftar dan diberi vaksin tanpa pra-pemeriksaan untuk Jangkitan HPV Tempoh masa tindak lanjut adalah 2.9 tahun.

Keberkesanan terhadap neoplasia intraepithelial dubur (gred AIN 1/2/3) dan kanser dubur, dan jangkitan intra-dubur yang berterusan, dinilai dalam subkumpulan 598 lelaki (GARDASIL = 299; plasebo = 299), yang termasuk dalam Protokol 020, yang pernah dilaporkan melakukan hubungan seksual dengan lelaki lain (populasi MSM).

Populasi MSM mempunyai risiko jangkitan HPV dubur yang lebih tinggi daripada populasi umum; faedah mutlak dari vaksinasi dari segi pencegahan kanser dubur pada populasi umum dianggap sangat rendah.

Jangkitan HIV adalah kriteria pengecualian (lihat juga bahagian 4.4).

Keberkesanan pada lelaki yang belum pernah mengambil vaksin dengan jenis HPV

Analisis keberkesanan utama, berkenaan dengan jenis HPV yang terkandung dalam vaksin (HPV 6, 11, 16, 18), dilakukan dalam populasi per protokol (PPE - yaitu semua 3 vaksinasi dalam 1 tahun pendaftaran, tidak ada penyimpangan tertinggi oleh protokol kajian dan naif kepada jenis HPV yang relevan sebelum dos 1 dan hingga 1 bulan selepas dos 3 (Bulan 7)). Keberkesanan diukur bermula pada lawatan pada bulan 7. Keseluruhan l "83% lelaki (87% subjek heteroseksual dan 61 % subjek yang tergolong dalam populasi MSM) adalah naif (negatif PCR dan seronegatif) untuk semua 4 jenis HPV pada masa pendaftaran.

Neoplasia intraepithelial dubur Gred 2/3 (AIN) (displasia sederhana hingga teruk) telah digunakan dalam ujian klinikal sebagai penanda klinikal pengganti untuk kanser dubur.

Hasil keberkesanan untuk titik akhir yang relevan yang dianalisis pada akhir kajian (jangka masa rata-rata tindak lanjut = 2,4 tahun) dalam populasi per protokol ditunjukkan dalam Jadual 5. Keberkesanan terhadap gred 1/2/3 PIN tidak ditunjukkan.

Jadual 5: Keberkesanan Gardasil terhadap luka genital luar pada populasi PPE * lelaki berusia 16 hingga 26 tahun

Titik Akhir Gardasil Tempat letak % Keberkesanan (95% CI) Tidak. Bilangan kes Tidak. Bilangan kes Lesi genital luaran yang berkaitan dengan HPV 6/11/16/18 Kecederaan alat kelamin luaran 1394 3 1404 32 90,6 (70,1 - 98,2) Ketuat kemaluan 1394 3 1404 28 89,3 (65,3 - 97,9) PIN 1/2/3 1394 0 1404 4 100,0 (-52,1 - 100,0)

* Subjek yang termasuk dalam populasi PPE menerima semua 3 vaksinasi dalam 1 tahun sejak pendaftaran, tidak memiliki penyimpangan besar dari protokol kajian, dan naif terhadap jenis HPV yang relevan sebelum dos 1 dan hingga 1 bulan setelah dos 3 (Bulan 7).

Pada akhir analisis kajian berkenaan dengan luka dubur pada populasi MSM (jangka masa tindak lanjut 2,15 tahun), kesan pencegahan terhadap AIN 2/3 yang berkaitan dengan HPV jenis 6, 11, 16, 18 adalah status adalah 74.9 % (95% CI: 8,8 - 95,4; 3/194 kes vs 13/208) dan terhadap AIN 2/3 yang berkaitan dengan HPV jenis 16 atau 18 adalah 86,6% (95% CI: 0,0 - 99,7; 1/194 kes vs 8 / 208).

Tempoh perlindungan terhadap kanser dubur pada masa ini tidak diketahui. Dalam kajian lanjutan jangka panjang Protokol 020 untuk lelaki berusia 16-26 tahun, pada populasi per-protokol lelaki yang diberi vaksin dengan Gardasil dalam kajian asas, tidak ada kes penyakit HPV (ketuat genital berkaitan HPV 6/11, luaran luka genital HPV 6/11/16/18 dan AIN dari mana-mana gred dari HPV 6/11/16/18 pada populasi MSM) telah diperhatikan sehingga kira-kira 6 tahun.

Keberkesanan pada lelaki dengan atau tanpa jangkitan atau penyakit HPV 6, 11, 16, atau 18 sebelumnya

Populasi yang dianalisis set penuh (juga dikenali sebagai populasi ITT) termasuk lelaki yang telah menerima sekurang-kurangnya satu vaksinasi, tanpa mengira status HPV awal pada hari 1, dan untuk siapa jumlah kes bermula dari hari 1. Populasi ini serupa dengan populasi umum lelaki dewasa berbanding prevalensi jangkitan HPV atau penyakit semasa pendaftaran.

Keberkesanan Gardasil terhadap HPV 6, 11, 16, 18 ketuat kelamin luar adalah 68.1% (95% CI: 48.8 - 79.3).

Keberkesanan Gardasil terhadap HPV 6, 11, 16 atau 18 dan HPV 16 dan 18 berkaitan AIN 2/3 dalam MSM adalah masing-masing 54.2% (95% CI: 18.0 - 75, 3; 18/275 kes vs 39 / 276 kes) dan 57.5% (95% CI: -1.8 - 83.9; 8/275 kes berbanding 19/276 kes).

Perlindungan terhadap kesan keseluruhan penyakit HPV pada lelaki berusia 16 hingga 26 tahun

Kesan Gardasil terhadap keseluruhan risiko kecederaan genital luaran dinilai setelah dos pertama pada 2,545 subjek mendaftar dalam kajian keberkesanan Fasa III (Protokol 020). Di kalangan lelaki yang naif dengan 14 jenis HPV biasa, pentadbiran Gardasil dikurangkan kejadian lesi genital luaran yang berkaitan dengan jenis HPV terkandung atau tidak dalam vaksin sebanyak 81.5% (95% CI: 58.0 - 93.0).

Dalam populasi yang dianalisis set penuh (FAS) manfaat vaksin berbanding dengan keseluruhan kejadian lesi genital luaran (EGL) lebih rendah, dengan penurunan 59.3% (95% CI: 40.0 - 72.9), kerana Gardasil tidak mempunyai pengaruh terhadap perjalanan jangkitan atau penyakit sudah hadir pada permulaan vaksinasi.

Kesan pada biopsi dan prosedur terapi konklusif

Kesan Gardasil terhadap kadar biopsi yang dilakukan dan rawatan EGL tanpa mengira jenis HPV dinilai pada 2,545 individu yang mendaftar dalam Protokol 020. Dalam populasi HPVnaïve (naif kepada 14 jenis HPV biasa) Gardasil mengurangkan peratusan lelaki yang mempunyai biopsi 54.2% (95% CI: 28.3 - 71.4) dan peratusan mereka yang dirawat 47.7% (95% CI: 18.4 - 67.1) pada akhir kajian. Dalam populasi FAS, penurunan yang sepadan adalah 45.7% ( 95% CI: 29.0 - 58.7) dan 38.1% (95% CI: 19.4 - 52.6).

Imunogenik

Uji untuk mengukur tindak balas imun

Tahap antibodi minimum yang berkaitan dengan perlindungan belum dikenal pasti untuk vaksin HPV. Imunogenisiti Gardasil dinilai pada 20,132 kanak-kanak perempuan dan wanita berusia 9 hingga 26 tahun (Gardasil n = 10,723; plasebo n = 9,409), pada 5,417 lelaki dan lelaki berusia 9 hingga 26 tahun (Gardasil n = 3,109; plasebo n = 2,308), dan pada 3.819 wanita berumur antara 24 dan 45 tahun (Gardasil n = 1,911; plasebo n = 1,908).

Untuk menilai kekebalan terhadap setiap jenis yang terkandung dalam vaksin, digunakan immunoassay jenis spesifik, khususnya Luminex Technology Competitive Assay (cLIA) dengan standard spesifik jenis. Ujian ini mengukur antibodi terhadap satu epitop peneutralan untuk setiap jenis spesifik HPV.

Tindak balas imun terhadap Gardasil pada 1 bulan selepas dos 3

Dalam kajian klinikal yang dilakukan pada wanita berusia 16 hingga 26 tahun, 99.8%, 99.8%, 99.8%, dan 99.5% individu yang menerima Gardasil masing-masing terbukti seropositif. Anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16 dan anti-HPV 18, dalam 1 bulan selepas dos 3. Dalam kajian klinikal pada wanita berusia 24 hingga 45 tahun, 98.4%, 98.1%, 98.8%, dan 97.4% individu yang menerima Gardasil menunjukkan seropositif terhadap anti-HPV 6 , anti-HPV 11, anti-HPV 16, dan anti-HPV 18, masing-masing, 1 bulan selepas dos 3. Dalam kajian klinikal pada lelaki berusia 16 hingga 26 tahun, 98.9%, 99.2%, 98.8%, dan 97.4% daripada individu yang menerima Gardasil menjadi seropositif untuk HPV 6, HPV 11, HPV 16 dan HPV 18, masing-masing, 1 bulan selepas dos 3. Gardasil mendorong "min geometri tinggi titisan antibodi anti-HPV (GMT) 1 bulan selepas dos 3 dalam semua kumpulan umur dinilai.

Seperti yang dijangkakan pada wanita berusia 24 hingga 45 tahun (Protokol 019), titer antibodi lebih rendah daripada yang diperhatikan pada wanita muda berusia 16 hingga 26 tahun. Tahap anti-HPV pada individu dalam kumpulan plasebo yang melewati jangkitan HPV (seropositif dan negatif PCR) jauh lebih rendah daripada tahap yang disebabkan oleh vaksin.

Tambahan pula, tahap anti-HPV (GMT) pada individu yang diberi vaksin kekal pada atau di atas nilai pemotongan serum selama susulan kajian Fasa III jangka panjang (rujuk bahagian di Kegigihan tindak balas imun Gardasil dalam kajian klinikal).

"Merapatkan" keberkesanan Gardasil antara wanita dan gadis

Kajian klinikal (Protokol 016) membandingkan imunogenik Gardasil pada kanak-kanak perempuan berusia antara 10 dan 15 tahun dengan yang diperhatikan pada wanita berusia antara 16 dan 23 tahun. 100% menunjukkan seropositiviti terhadap semua serotip yang terkandung dalam vaksin dalam 1 bulan dari dos 3.

Jadual 6 memberikan perbandingan antara anti HPV 6, 11, 16, dan 18 GMT yang diperhatikan 1 bulan selepas dos 3 pada kanak-kanak perempuan berusia 9 hingga 15 tahun berbanding yang diperhatikan pada wanita berusia 16 hingga 26 tahun.

Jadual 6: Kekebalan kekebalan antara gadis berusia 9-15 tahun dan wanita berusia 16-26 tahun (populasi per-protokol) berdasarkan titer yang diukur dengan kaedah cLIA

Kanak-kanak perempuan berumur 9 hingga 15 tahun (Protokol 016 dan 018) Wanita berumur 16 hingga 26 tahun (Protokol 013 dan 015) n GMT (95% CI) n GMT (95% CI) HPV 6 915 929 (874 - 987) 2631 543 (526 - 560) HPV 11 915 1303 (1223 - 1388) 2655 762 (735 - 789) HPV 16 913 4909 (4548 - 5300) 2570 2294 (2185 - 2408) HPV 18 920 1040 (965 - 1120) 2796 462 (444 - 480)

Respons anti-HPV pada bulan ke-7 pada kanak-kanak perempuan berusia 9-15 tahun tidak lebih rendah daripada tindak balas anti-HPV pada wanita berusia 16-26 tahun yang keberkesanannya ditentukan dalam kajian fasa III Imunogenisiti berkaitan dengan usia dan pada bulan 7 anti-HPV tahapnya jauh lebih tinggi pada individu yang lebih muda berumur kurang dari 12 tahun berbanding dengan yang lebih tua.

Atas dasar kekebalan imunogenik ini, keberkesanan Gardasil pada kanak-kanak perempuan berusia antara 9 hingga 15 tahun diekstrapolasi.

"Merapatkan" keberkesanan Gardasil antara lelaki dan lelaki

Tiga kajian klinikal (Protokol 016, 018 dan 020) digunakan untuk membandingkan imunogenik Gardasil pada kanak-kanak lelaki berusia 9 hingga 15 berbanding lelaki berusia 16 hingga 26 tahun. Dalam kumpulan yang diberi vaksin, sejak 97, 4 hingga 99.9% menunjukkan seropositif terhadap semua serotip yang terkandung dalam vaksin dalam masa 1 bulan dari dos 3.

Jadual 7 membandingkan GMT anti-HPV 6, 11, 16, dan 18, pada kanak-kanak lelaki berumur 9 hingga 15 tahun berbanding lelaki berusia 16 hingga 26 tahun 1 bulan selepas dos 3.

Jadual 7: Kekebalan kekebalan antara lelaki dan lelaki berumur 9-15 tahun dan lelaki yang lebih tua antara 16 dan 26 tahun (populasi per protokol) berdasarkan tajuk yang diukur dengan kaedah cLIA

Kanak-kanak berumur antara 9 hingga 15 tahun Lelaki berumur antara 16 hingga 26 tahun n GMT (95% CI) n GMT (95% CI) HPV 6 884 1038 1093 448 HPV 11 885 1387 1093 624 HPV 16 882 6057 1136 2403 HPV 18 887 1357 1175 403

GMT - min titer geometri dalam mMU / ml (mMU = unit milli-Merck)

Tindak balas anti-HPV pada bulan ke-7 untuk kanak-kanak lelaki berusia 9 hingga 15 tahun tidak lebih rendah daripada tindak balas anti-HPV yang diperhatikan pada lelaki berusia 16 hingga 26 tahun yang keberkesanannya ditunjukkan dalam kajian Fasa III. Imunogenisiti berkaitan dengan usia dan anti- Tahap HPV pada bulan 7 jauh lebih tinggi pada individu yang lebih muda.

Atas dasar kekebalan imunogenik ini, keberkesanan Gardasil pada kanak-kanak berumur antara 9 hingga 15 tahun disimpulkan.

Kegigihan tindak balas imun Gardasil dalam kajian klinikal

Bagi wanita berusia 16-26 tahun, tindak balas imunogenik terpanjang adalah dalam Protokol 007 di mana anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16, anti-HPV 18 GMT diperhatikan., Pada bulan 7. GMT menurun hingga Bulan 24 dan kemudian stabil sehingga sekurang-kurangnya Bulan 60. Tempoh imuniti yang tepat mengikuti jadual 3-dos belum ditentukan.

Dalam fasa III kajian pada wanita berusia 16 hingga 26 tahun, pada akhir kajian, 90%, 95%, 98%, dan 60% individu yang menerima Gardasil dalam populasi per-protokol yang dinilai imunogenisinya masing-masing anti -HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16 dan anti HPV 18 seropositif dengan ujian cLIA.

Dalam kajian fasa III pada wanita berusia 24 hingga 45 tahun, setelah tindak lanjut rata-rata 4.0 tahun, 91.5%, 92.0%, 97.4%, dan 47.9% individu yang menerima Gardasil dalam populasi per-protokol yang dinilai imunogenik adalah anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16 dan anti HPV 18 seropositif dengan ujian cLIA, masing-masing.

Lelaki yang diberi vaksin dengan Gardasil pada usia 16-26 tahun dalam kajian asas Protokol 020 akan diikuti hingga 10 tahun dalam kajian lanjutan. Bergantung pada jenis HPV, 48-97% dan 82-100% subjek didapati seropositif dengan ujian cLIA dan IgG LIA masing-masing 6 tahun selepas vaksinasi.

Dalam tindak lanjut jangka panjang pada wanita berusia 16 hingga 45 tahun dan pada lelaki berusia 16 hingga 26 tahun, subjek yang seronegatif untuk anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16, anti-HPV 18, diukur dengan cLIA ujian, pada akhir kajian, masih dilindungi daripada manifestasi klinikal penyakit ini.

Bukti tindak balas anamnestic (memori imun)

Bukti tindak balas anamnestic dilihat pada wanita yang diberi vaksin yang seropositif terhadap jenis HPV yang relevan sebelum vaksinasi. Selain itu, subkumpulan wanita yang diberi vaksin yang menerima dos tambahan Gardasil 5 tahun setelah bermulanya kursus vaksinasi., Menunjukkan cepat dan tindak balas anamnestic yang kuat dengan tahap GMT anti-HPV lebih tinggi daripada yang diperhatikan sebulan selepas dos 3.

Subjek yang dijangkiti HIV

Satu kajian akademik yang mendokumentasikan keselamatan dan imunogenik Gardasil telah dilakukan pada 126 subjek yang dijangkiti HIV berusia 7 hingga 12 tahun (termasuk 96 yang diberi vaksin dengan Gardasil). Penukaran serot keempat-empat antigen berlaku pada lebih daripada 96% subjek. GMT sedikit lebih rendah daripada yang dilaporkan dalam kajian lain pada subjek pada usia yang sama tanpa jangkitan HIV. Perkaitan klinikal tindak balas kecil tidak diketahui. Profil keselamatannya serupa dengan subjek bebas HIV dalam kajian lain. Tahap CD4 atau HIV RNA diukur dalam plasma tidak terjejas oleh vaksinasi.

Tindak balas imun terhadap Gardasil menggunakan jadual 2 dos pada subjek usia 9 hingga 13 tahun

Satu kajian klinikal menunjukkan bahawa di kalangan kanak-kanak perempuan yang menerima 2 dos vaksin HPV dengan jarak 6 bulan, tindak balas antibodi terhadap 4 jenis HPV satu bulan selepas dos terakhir tidak lebih rendah daripada tindak balas yang diperhatikan di kalangan wanita muda. Yang menerima 3 dos vaksin dalam 6 bulan.

Pada bulan ke-7, dalam setiap populasi protokol, tindak balas imun pada kanak-kanak perempuan berusia 9 hingga 13 tahun (n = 241) yang menerima 2 dos Gardasil (pada 0,6 bulan) tidak lebih rendah dan secara numerik lebih tinggi daripada tindak balas pada wanita 16 hingga 26 tahun (n = 246) yang telah menerima 3 dos Gardasil (pada 0, 2, 6 bulan).

Pada tindak lanjut 36 bulan, GMT pada kanak-kanak perempuan (2 dos, n = 86) tetap tidak kurang daripada GMT pada wanita (3 dos, n = 86) untuk semua 4 jenis HPV.

Dalam kajian yang sama, pada kanak-kanak perempuan berusia 9 hingga 13 tahun, tindak balas imun selepas jadual 2 dos secara numerik lebih rendah daripada jadual 3 dos (n = 248 pada bulan 7; n = 82 pada bulan 36). Perkaitan klinikal pemerhatian ini tidak diketahui.

Tempoh perlindungan jadual 2 dos Gardasil belum ditentukan.


05.2 "Sifat farmakokinetik

Tidak berkaitan.


05.3 Data keselamatan praklinikal

Kajian ketoksikan dos tunggal dan berulang dan kajian toleransi tempatan tidak menunjukkan risiko tertentu bagi manusia.

Gardasil menimbulkan tindak balas antibodi spesifik terhadap HPV jenis 6, 11, 16 dan 18 pada tikus hamil berikutan suntikan intramuskular tunggal atau berganda. Antibodi keempat-empat jenis HPV ditularkan kepada keturunan semasa kehamilan dan mungkin semasa menyusui. Tidak ada kesan yang berkaitan dengan rawatan terhadap parameter perkembangan, tingkah laku, keupayaan pembiakan, atau kesuburan keturunan.

Pemberian Gardasil pada tikus jantan pada dos manusia penuh (120 μg protein total) tidak mempengaruhi keupayaan pembiakan, termasuk kesuburan, jumlah sperma dan motilitas, dan tidak ada perubahan yang nyata pada testis. pada berat testis.

06.0 MAKLUMAT FARMASI

06.1 Eksipien

Natrium klorida

L-histidin

Polysorbate 80

Natrium borat

Air untuk suntikan

Untuk pelengkap, lihat bahagian 2.


06.2 Ketidaksesuaian

Sekiranya tidak ada kajian keserasian, produk ubat ini tidak boleh dicampurkan dengan produk lain.


06.3 Tempoh sah

3 tahun.


06.4 Langkah berjaga-jaga khas untuk penyimpanan

Simpan di dalam peti sejuk (2 ° C - 8 ° C).

Jangan beku. Simpan botol dalam kadbod luar untuk melindunginya dari cahaya.


06.5 Sifat pembungkusan segera dan kandungan bungkusan

Suspensi 0.5 ml dalam botol (kaca) dengan penyumbat (chlorobutyl elastomer dilapisi dengan FluroTec atau Teflon) dan penutup plastik flip-off (penutup aluminium), dalam pek 1, 10 atau 20 dos.

Tidak semua saiz pek boleh dipasarkan.


06.6 Arahan penggunaan dan pengendalian

Vaksin harus digunakan seperti yang dibekalkan; tidak perlu pencairan atau penyusunan semula.

Dos vaksin yang disyorkan sepenuhnya harus diberikan.

Goncang dengan baik sebelum digunakan.Goncangan yang berhati-hati diperlukan sebelum digunakan untuk memastikan vaksin dalam penangguhan.

Produk ubat yang akan diberikan secara parenteral harus diperiksa secara visual untuk mengetahui adanya zarah dan perubahan warna sebelum diberikan.

Jangan gunakan vaksin di hadapan partikulat atau jika warnanya kelihatan berubah.

Penggunaan botol dos tunggal

Tarik dos vaksin 0,5 ml dari botol dosis tunggal menggunakan jarum steril dan jarum suntik tanpa bahan pengawet, disinfektan dan detergen. Setelah botol tunggal ditekan, vaksin harus ditarik dan digunakan dengan segera, dan botol tersebut harus dibuang.

Pelupusan

Ubat yang tidak digunakan dan sisa yang berasal dari ubat ini mesti dibuang sesuai dengan peraturan tempatan.

07.0 PEMEGANG KEBENARAN PEMASARAN

Sanofi Pasteur MSD SNC, 162 jalan Jean Jaurès, 69007 Lyon, Perancis

08.0 NOMBOR KEBENARAN PEMASARAN

EU / 1/06/357/001

037311014

EU / 1/06/357/002

037311026

EU / 1/06/357/018

037311180

09.0 TARIKH KEBENARAN ATAU PEMBAHARUAN KEBENARAN

Tarikh kebenaran pertama: 20 September 2006

Tarikh pembaharuan terkini: 22 September 2011

10.0 TARIKH SEMAKAN TEKS

Jun 2014

11.0 UNTUK DADAH RADIO, LENGKAPKAN DATA PADA DOSIMETRI RADIASI DALAMAN

12.0 UNTUK DADAH RADIO, ARAHAN TERPERINCI TAMBAHAN TENTANG PERSEDIAAN YANG LUAR BIASA DAN KAWALAN KUALITI

Tags.:  postur badan ubat-ubatan herba pioglitazone