Seperti diketahui, sel darah merah (RBC) mengangkut oksigen ke tisu dan dalam sukan ketahanan, seperti berbasikal, ski merentas desa, dll., Keperluan oksigen sangat tinggi.
Oleh itu, untuk beberapa waktu, strategi telah diteliti untuk meningkatkan pengeluaran RBC untuk meningkatkan prestasi sukan.
Strategi terbaru adalah berdasarkan peranan eritropoietin (EPO) dalam merangsang sumsum tulang untuk menghasilkan sel darah merah (RBC).
EPO manusia rekombinan (rHuEPO) dan bahan yang berkaitan (contohnya darbepoietin) digunakan sebagai doping.
EPO mempunyai jangka hayat yang agak pendek di dalam badan sementara kesan merangsangnya dapat bertahan hingga dua minggu
d "oksigen1985 Lin dan Jacobs mengklon gen eritropoietin dan mengembangkan garis sel transfeksi (sel CHO) yang mampu menghasilkan eritropoietin manusia rekombinan
Erythropoiesis dan hipoksia
Erythropoiesis (pengeluaran sel darah merah baru) dikendalikan oleh sistem maklum balas yang sangat sensitif, di mana sensor pada tahap ginjal merasakan perubahan bekalan oksigen.
Mekanisme ini berdasarkan kepada adanya faktor transkripsi heterodimerik (Hypoxia-inducible factor, HIF-1) (HIF-1α dan HIF-1β) yang meningkatkan ekspresi gen eritropoietin.
HIF-1α tidak stabil apabila terdapat oksigen dan cepat terdegradasi oleh prolil-hidroksilase dengan sumbangan protein von Hippel-Lindau.
Semasa hipoksia propil-hidroksilase tidak aktif akibatnya HIF-1α berkumpul mengaktifkan ekspresi eritropoietin yang merangsang pengembangan pesat progenitor eritroid.
(tetapi 27 yang pertama dipisahkan semasa rembesan).
Ia dihasilkan terutamanya oleh sel interstitial peritubular buah pinggang, di bawah kawalan gen yang terletak pada kromosom 7.
Selepas rembesan, eritropoietin, dalam tisu hematopoietik (sumsum tulang), mengikat ke reseptor (EPO-R) yang terletak di permukaan progenitor eritroid dan diinternalisasi.
Sekiranya terdapat anemia atau hipokemia, sintesis EPO meningkat dengan cepat lebih dari 100 kali dan seterusnya meningkatkan kelangsungan hidup, percambahan dan pematangan sel progenitor sumsum tulang juga melalui penghambatan apoptosis (kematian sel yang diprogramkan).
Tahap EPO normal dalam darah sekitar 2-25 mU / ml, tetapi boleh meningkat 100-1000 kali ganda sebagai tindak balas terhadap hipoksia.
Mekanisme sensor oksigen menyebabkan gangguan pengeluaran EPO apabila bilangan sel darah merah dan / atau bekalan oksigen ke tisu kembali ke keseimbangan
Mekanisme maklum balas memastikan penghasilan RBC yang mencukupi untuk mencegah anemia dan hipoksia tisu, tetapi tidak terlalu tinggi untuk menyebabkan polisitemia dengan kelikatan darah yang berlebihan dan risiko kardiovaskular akibatnya.
Kelebihan pengeluaran EPO yang membawa kepada polisitemia (sekunder untuk dibezakan dari polisitemia vera atau primer: gangguan myeloproliferative di mana klon bebas EPO sel progenitor berkembang biak dengan peningkatan kedua-dua RBC dan granulosit dan platelet) boleh berlaku akibat penyakit jantung atau pernafasan, dari ketinggian , dari halangan aliran darah ke tempat pengeluaran EPO, dari tumor yang menghasilkan EPO.
Pada polisitemia sekunder, tahap EPO pada umumnya tinggi, tetapi mereka juga boleh normal kerana peningkatan perolehannya.
Telah diketahui bahawa perbezaan genetik yang ada di antara atlet boleh menjadi elemen berdasarkan keupayaan prestasi yang berbeza.
Di antara kemungkinan perbezaan genetik, ada yang membimbangkan eritropoiesis secara umum dan khususnya eritropoietin.
Salah satu contohnya ialah kisah pemain ski merentas desa Finland Eero Mäntyranta, pemenang pingat emas berganda di Olimpik 1964 di Innsbruck.
Dia dilahirkan dengan mutasi gen Epo (dinyatakan pada tingkat reseptor) yang meningkatkan keupayaan membawa oksigen dengan sel darah merah sebanyak 25-50%.
Keadaan paraphysiologis ini dapat dihasilkan melalui manipulasi gen.
Bilangan reseptor EPO berbeza-beza dalam sel-sel yang berlainan dari garis eritrosit. Maksimum berlaku pada CFU-E, jumlahnya menurun ketika pembezaan dan pematangan sel-sel eritrosit berkembang. EPO.
Reseptor EPO juga telah dikenal pasti pada mosit, sel endotel, CNS, ovari dan testis.
Oleh itu, EPO dianggap memainkan peranan fisiologi dalam perkembangan jantung dan otak.
EPO melindungi tisu jantung dan saraf dari keradangan dan kerosakan iskemia: baik melalui rangsangan langsung sel saraf dan jantung dan secara tidak langsung dengan menggerakkan sel-sel progenitor endotel, sehingga mendorong neo-vaskularisasi.
) berkenaan dengan EPO fisiologi, yang bagaimanapun tercermin dalam tingkah laku kimia dan fizikal molekul, misalnya terdapat perbezaan cas elektrik.Untuk tujuan ergogenik, rHuEPO digunakan dengan pemberian suntikan setiap 2-3 hari, selama 3-4 minggu, yang berkaitan dengan persiapan Besi. Sebenarnya, dalam keadaan rangsangan eritropoietin, perlu dilakukan sintesis hemoglobin pada atlet pada kadar yang jauh lebih tinggi daripada biasa dan ini memerlukan bekalan zat besi yang mencukupi untuk mengekalkan kecekapan eritropoietik. Separuh hayat i.v. 8.5 jam.
Setelah fasa pemeliharaan tercapai, pengambilan boleh dilakukan pada dos yang lebih rendah, yang lebih sukar dikenal pasti pada kawalan doping.
Darbepoietin
Lebih stabil daripada EPO, dengan jangka hayat yang lebih lama (iv 25.3 jam) dan keberkesanan yang lebih besar; ia lebih mudah dikenali kerana ciri strukturnya berbeza dengan produk manusia endogen dan kerana pelepasannya yang lebih rendah
Penggunaan terapeutik eritropoietin (epoetin; Eprex®, Globuren®, Neorecormon®; darbepoetin: Aranesp®, Nespo®)
- Anemia pada kegagalan buah pinggang kronik
- Anemia Zidovudine (anti-HIV)
- Anemia "refraktori"
- Anemia selepas kemoterapi antikanker
- Kekurangan patologi EPO
- Myeloma
- Sindrom myelodysplastic.
Penyelidikan eritropoietin yang berkembang pesat dan berterusan:
Produk yang meniru aktiviti EPO
Peptida kecil atau sebatian bukan peptida yang dapat mengikat, mengaktifkannya, kepada reseptor EPO (Science 1996; 273: 458. Proc Natl Acad Sci USA 1999; 96: 12156)
Baru-baru ini, sebagai contoh, dalam eksperimen in vitro, hemolymph cacing sutera terbukti dapat menghalang apoptosis sel penghasil EPO dengan meningkatkan pengeluaran EPO sebanyak 5 kali (Biotechnol Bioeng 2005; 91: 793)
(hematokrit dinyatakan sebagai peratusan), tahap hemoglobin, bilangan retikulositDalam kitaran, pengukuran hematokrit melebihi 50% menyebabkan penggantungan.Nilai di atas 50% disyaki oleh IOC
Persekutuan Ski Antarabangsa telah mengenakan had hemoglobin 18.5 g / dL pada lelaki dan 16.5 g / dL pada wanita, jika dijumpai sebelum pertandingan, atlet tidak dapat mengambil bahagian untuk menjaga kesihatannya.
Perlu ditekankan bahawa nilai hematokrit dan hemoglobin boleh berbeza dari atlet ke atlet dan sebagai tindak balas terhadap latihan yang sama. Yang ideal adalah mempunyai profil hematologi setiap atlet dari masa ke masa:
penyelidikan untuk mengenal pasti penggunaan EPO telah merangkumi pelbagai sukan dan jelas ke Sukan Olimpik
Marco Pantani didiskualifikasi dari Tour of Italy kerana nilai hematokrit 52%
Pada tahun 2003 pelari jarak jauh Kenya, Bernard Lagat (kali kedua terbaik dalam 1500 m) diuji positif (penyelidikan rHuEPO dalam air kencing) untuk pengambilan EPO sebelum Kejohanan Atletik Dunia di Paris (di mana dia tidak dapat mengambil bahagian) analisis, bagaimanapun, membersihkannya. Kes ini menunjukkan perlunya mencari ujian yang lebih dipercayai.
Kaedah isoelektrik langsung baru baru-baru ini dikembangkan (dengan hasil yang baik) untuk membezakan eksogen dari EPO endogen dalam sampel air kencing, yang dikembangkan di makmal Perancis Chatenay-Malabry (Nature 2000; 405: 635; Anal Biochem 2002; 311: 119; Clin Chem 2003; 49: 901). Adalah mungkin untuk mengenal pasti EPO eksogen walaupun setelah 3 hari dari pengambilan
(Kejadian 1-30%). Mekanisme ini tidak difahami sepenuhnya, "EPO mempunyai" tindakan vasokonstriktif dan pendedahan kronik menyebabkan penentangan terhadap tindakan vasodilatasi oksida nitrat. Akhirnya, EPO mendorong pertumbuhan sel otot licin kapal dengan pembentukan semula vaskular dan hipertrofi yang boleh menyumbang kepada pemeliharaan hipertensi [Am J Kidney Dis 1999; 33: 821-8]).
Kesakitan tulang (tidak teruk, sementara, kejadian tinggi = 40%).
Kejang (disebabkan peningkatan kelikatan darah yang cepat dan kehilangan vasodilasi hipoksia dengan peningkatan daya tahan vaskular).
Sakit kepala.
Fenomena tromboemboli (PE, MI, strok), semuanya berkaitan dengan hiperviskositi darah.
Anemia pasca rawatan kerana penurunan pengeluaran EPO endogen.
Aplasia sel merah tulen (pembentukan antibodi anti-EPO?).
Gangguan myeloproliferative (kajian haiwan, rawatan jangka panjang?).
Kerosakan dari eritropoietin sebagai doping
Data mengenai reaksi buruk eritropoietin yang disenaraikan di atas berasal hampir secara eksklusif dari rawatan terapeutik pada pesakit dengan penyakit yang mendasari
Tidak ada kajian mengenai bahaya eritropoietin yang digunakan sebagai doping pada atlet yang sihat
Kajian atlet yang diberi EPO selama 6 minggu mendapati peningkatan tekanan darah sistolik yang ketara sebagai tindak balas kepada latihan sub-maksimal.
Jumlah kematian di kalangan penunggang basikal Belgium dan Belanda antara tahun 1987 dan 1990 telah berkaitan dengan penggunaan EPO (Gambrell dan Lombardo. Dadah dan doping: doping darah dan eritropoietin manusia rekombinan. Dalam: Mellion, M.B. (ed.): Rahsia perubatan sukan. Philadelphia: Hanley & Belfus, 1994, hlm. 130-3)
Tidak salah untuk berfikir bahawa reaksi buruk yang dilihat pada pesakit juga boleh berlaku pada atlet yang sihat walaupun dengan kejadian yang lebih rendah.
