Distrofi otot Duchenne

Duchenne (DMD) adalah penyakit genetik, sering diwarisi secara semula jadi, yang mempengaruhi otot dan menyebabkan pembaziran progresif mereka.
Penyebab distrofi otot Duchenne adalah mutasi gen pengekodan distrofin, protein penting untuk kesihatan dan fungsi otot.
Distrofi otot Duchenne mula menampakkan diri pada tahun-tahun pertama kehidupan, mempengaruhi aktiviti otot-otot utama anggota badan; dari saat ini, keadaan pesakit bertambah buruk secara perlahan tetapi secara beransur-ansur: semasa kecil, ia memaksa mereka ke kerusi roda dan, antara remaja dan awal dewasa, ia menyebabkan masalah jantung dan pernafasan pertama, evolusi yang akan menjadi penyebab kematian yang paling biasa menjelang usia 30 tahun.
Malangnya, masih belum ada penawar untuk distrofi otot Duchenne; orang sakit, bagaimanapun, boleh bergantung pada pelbagai rawatan simptomatik, dapat mengurangkan gejala dan memperpanjang jangka hayat.

Peringatan ringkas mengenai Genetik

Apa itu DNA?

Dikandung dalam inti sel, DNA adalah makromolekul biologi yang mengandungi semua maklumat yang diperlukan untuk perkembangan dan fungsi sel-sel organisma hidup yang betul di dalamnya.

Apa itu kromosom?

Kromosom adalah unit struktur di mana DNA disusun.
Setiap sel manusia yang sihat mengandungi 22 pasang kromosom autosom (atau bukan seks) dan satu pasang kromosom seks (ini adalah X dan Y, pada lelaki, dan dua X, pada wanita).
Satu kromosom setiap pasangan dari 23 berasal dari ibu, sementara yang lain berasal dari ayah.

Apa itu Gen?

Gen adalah peregangan pendek (atau urutan) DNA dengan kepentingan biologi yang mendasar: sebenarnya, molekul asas untuk kehidupan berasal: protein.
Untuk setiap gen terdapat dua versi, yang disebut alel, yang merupakan satu, dari kromosom ibu dan yang lain untuk kromosom ibu.

Apa itu mutasi genetik?

Ini adalah "perubahan urutan DNA yang membentuk gen.
Oleh kerana perubahan ini, protein yang dihasilkan rosak atau tidak ada sepenuhnya; dalam kedua-dua kes, kesannya boleh merosakkan kehidupan sel, di mana mutasi berlaku, dan untuk organisma secara keseluruhan.

).

Distrofi Otot Duchenne: Otot Mana Yang Mempengaruhi?

Distrofi otot Duchenne pertama kali mempengaruhi otot sukarela anggota bawah dan atas yang mempunyai kaitan dengan batang badan. Oleh itu, sasaran khas penyakit ini adalah: quadriceps, iliopsoas dan pantat, berkenaan dengan anggota bawah, dan deltoid, pektoral, subscapularis, mengenai anggota badan atas.

Pada peringkat kemudian, DMD meluas ke otot pernafasan dan miokardium, walaupun mereka bukan otot sukarela.

Harus diingat bahawa otot pertama yang menderita distrofi otot Duchenne adalah otot anggota bawah.

Epidemiologi: Seberapa biasa distrofi otot Duchenne?

Untuk mekanisme genetik yang akan dibincangkan kemudian, distrofi otot Duchenne mempengaruhi terutamanya lelaki dan jarang wanita.

Menurut data epidemiologi, satu daripada setiap 3.500-6.000 lelaki akan dilahirkan dengan DMD.

Terdapat pelbagai bentuk distrofi otot; antaranya, Duchenne adalah yang paling biasa.

Tahukah anda ...

Di Itali, terdapat kira-kira 2,000 orang dengan distrofi otot Duchenne.

Untuk maklumat lebih lanjut: Jenis Distrofi Otot .
Mutasi yang bertanggungjawab terhadap DMD mengakibatkan ketiadaan dystrophin sepenuhnya.

Dystrophin

Dystrophin adalah protein yang terkandung dalam sel yang membentuk serat otot. Ia melakukan pelbagai fungsi, khususnya:

• Ia bergabung dengan membran serat otot, yang disebut sarcolemma, ke membran sel dan matriks ekstraselular.
• Ia mengatur pergerakan ion kalsium di dalam sel (N.B: kalsium bertanggungjawab untuk pengecutan otot).

Oleh kerana ketiadaan distrofin, proses ini gagal dan sel otot mengalami tekanan oksidatif yang membawa maut.

Distrofi otot Duchenne: patogenesis

Shutterstock

Ketiadaan distrofin mempunyai pelbagai akibat:

• Penembusan ion kalsium yang berlebihan ke dalam sarcolemma berlaku.Peristiwa ini menyebabkan kemasukan air yang berlebihan ke dalam mitokondria sel-sel otot (myocytes), yang "pecah".
• Membran plasma sel otot menjadi rapuh dan mudah pecah.
  Kerapuhan membran ini, yang berkaitan dengan kehilangan mitokondria, menyebabkan nekrosis sel.
• Kejadian yang dijelaskan di atas mempunyai masa yang jauh lebih cepat daripada mekanisme selular yang bertanggungjawab untuk memperbaiki dan mengganti mosit yang terganggu. Ini pasti akan menyebabkan keadaan semakin buruk.
• Mengganti mosit mati adalah tisu penghubung (atau fibrotik) dan sel-sel lemak. Proses ini diserlahkan oleh satu-satunya pembesaran otot yang ketara, iaitu pembesaran yang ditentukan oleh pakar dengan istilah pseudohypertrophy.

Distrofi Otot Duchenne: Genetik

Distrofi otot Duchenne adalah penyakit yang mengikuti corak pewarisan resesif yang berkaitan dengan X:

• Dihubungkan dengan kromosom X ini bermaksud bahawa penyakit ini bergantung pada mutasi gen yang terletak pada kromosom seks X;
• Perlu diterima ini bermaksud bahawa kedua alel gen yang bertanggungjawab mesti dimutasi agar patologi dapat dilihat.

DMD terutamanya mempengaruhi jantina lelaki kerana sebab genetik yang sangat spesifik: lelaki itu hanya mempunyai satu kromosom X (yang lain adalah kromosom Y), akibatnya mutasi gen yang ada di dalamnya menghilangkan seluruh organisma protein yang dikodkan. Dari yang sama gen; wanita, sebaliknya, mempunyai dua kromosom X dan, jika terdapat penyakit genetik dengan pewarisan resesif, mutasi hanya satu daripadanya tidak mencukupi untuk menentukan patologi (kromosom yang sihat mengimbangi kekurangan bermutasi satu).

Agar wanita menderita distrofi otot Duchenne, kedua kromosom X mesti dimutasi dalam gen distrofin: ini adalah keadaan yang jarang berlaku, tetapi tidak mustahil, yang dilihat pada kira-kira satu dari setiap 50,000 wanita.

Sebenarnya, harus diperhatikan bahawa, untuk serangkaian sebab genetik yang kompleks, yang tidak diperincikan di sini, DMD juga boleh berlaku pada beberapa wanita dengan hanya satu kromosom X yang bermutasi.

Distrofi Otot Duchenne: Pewarisan dan Penghantaran

Shutterstock

Distrofi otot Duchenne boleh menjadi penyakit yang diwarisi; penyakit genetik adalah keadaan yang disebabkan oleh mutasi yang diturunkan daripada salah seorang ibu bapa (atau bahkan kedua-duanya).

Dalam kebanyakan kes, DMD turun temurun dipicu oleh "pertemuan antara seorang lelaki yang sihat dan seorang wanita yang merupakan pembawa penyakit yang sihat. Mutasi pada gen yang mengkodekan distrofin.

Dalam keadaan seperti itu, hanya kanak-kanak lelaki yang boleh sakit; anak perempuan, sebaliknya, hanya boleh menjadi pembawa penyakit yang sihat.
Semua ini berlaku atas sebab yang dijelaskan di atas, berkaitan dengan bilangan kromosom X yang berlainan yang terdapat pada kedua-dua jantina.

Berikut adalah lebih terperinci apa yang boleh berlaku apabila lelaki yang sihat dan wanita yang sihat dengan DMD mengandung anak:

• THE anak lelaki mereka mempunyai peluang 50% untuk sakit atau sihat. Mereka sakit jika mewarisi kromosom X yang bermutasi dari ibu mereka, sementara mereka sihat jika mereka mewarisi kromosom X tanpa mutasi dari ibu mereka.
• The anak perempuan mempunyai 50% peluang untuk menjadi sihat atau pembawa penyakit yang sihat. Mereka sihat jika mewarisi kromosom X yang sihat dari ibu, sementara mereka adalah pembawa yang sihat jika mereka menerima X yang bermutasi dari ibu.

Seperti yang dapat dilihat, dalam situasi yang diperiksa, baik dengan anak lelaki dan perempuan, ibu selalu memainkan peranan penting.

Perlu diingatkan bahawa distrofi otot Duchenne keturunan juga boleh menjadi hasil pertemuan antara lelaki yang sakit dan wanita yang sihat yang menjadi pembawa penyakit ini.

Dalam keadaan tunggal ini, anak lelaki terus mempunyai peluang 50% untuk menjadi sihat atau sakit (dengan alasan yang sama seperti dalam kes sebelumnya), sementara anak perempuan perempuan boleh menjadi pembawa penyakit atau penyakit yang sihat (dengan mengambil kira bahawa dari mereka anak perempuan ayah selalu mewarisi X yang bermutasi, mereka akan sakit sekiranya mereka juga menerima kromosom X yang bermutasi dari ibu).

Berbanding dengan kes pertama yang dianalisis, keadaan kedua ini jelas lebih jarang berlaku, bukti ini adalah bahawa satu wanita di 50,000 dilahirkan dengan DMA.

Memperolehi Distrofi Otot Duchenne

Walaupun sangat jarang berlaku, distrofi otot Duchenne juga dapat menjadi keadaan yang berkembang segera setelah pembuahan, semasa perkembangan embrio, sebagai akibat mutasi spontan.

Dalam kes ini, kita bercakap mengenai distrofi otot Duchenne yang diperoleh.

Dalam bentuk DMD yang diperoleh, kedua ibu bapa sihat dan peristiwa mutasi sama sekali tidak dapat dibendung.

dan untuk menjalankan; selepas itu, dia juga berjuang untuk menggerakkan lengan dan lehernya.

Di antara masa remaja dan awal dewasa, kelemahan itu berkembang lebih jauh dan mempengaruhi hampir semua otot, termasuk yang sukarela untuk bernafas dan miokardium.

Harus diingat bahawa, semasa penyakit ini, beberapa pesakit juga mengalami kekurangan kognitif dan gangguan tingkah laku.

Untuk maklumat lebih lanjut: Gejala Distrofi Otot Duchenne

Distrofi Otot Duchenne: Gejala Motor

Manifestasi motor ciri distrofi otot Duchenne adalah:

• Kelewatan langkah pertama (N.B: ia juga boleh berlaku pada kanak-kanak yang sihat);
• Kesukaran berjalan, berlari, melompat dan menaiki tangga kerana kelemahan otot-otot anggota bawah;
• Jalan berjalan berayun, mirip dengan "angsa" (mengayun atau memiringkan gaya berjalan);
• Hyposthenia otot-otot anggota badan dan leher atas;
• Kesukaran untuk bangun dari tanah. Pesakit "memanjat" pada dirinya sendiri, menyokong anggota badan dan lutut atasnya (tanda Gower);
• Pembesaran anak lembu, kerana fenomena yang telah disebutkan dikenali sebagai pseudohypertrophy;
• Skoliosis lumbal dan hiperlordosis kerana kelemahan otot flexor pinggul;
• Kontraksi disebabkan oleh keadaan tidak bergerak yang berpanjangan, diikuti oleh gangguan sendi.

Antara akhir usia kanak-kanak dan awal akil baligh, kesukaran motor yang mempengaruhi anggota bawah adalah seperti memaksa pesakit menggunakan kerusi roda.

Biasanya, pada usia 21 tahun, penghidap DMD lumpuh dari leher ke bawah.

Distrofi Otot Duchenne: Gejala Kognitif

Seperti yang dijangkakan, beberapa pesakit DMD mengalami kekurangan kognitif dan gangguan tingkah laku dari masa ke masa.
Keadaan ini merangkumi, misalnya, disleksia, ADHD (gangguan hiperaktif defisit perhatian) dan kekurangan ingatan jangka pendek.

Distrofi Otot Duchenne: Komplikasi

Biasanya bermula pada masa remaja atau akhir remaja, distrofi otot Duchenne meluas ke otot jantung (miokardium), mengakibatkan bentuk kardiomiopati dilatasi.

Selepas itu, penyakit ini juga melibatkan otot pernafasan yang tidak disengajakan (diafragma dan otot interkostal) dan otot yang bertanggungjawab untuk mengunyah; ini semakin teruk, pada mulanya, hanya cenderung kepada jangkitan saluran pernafasan (misalnya radang paru-paru) dan, kemudian, menyebabkan kegagalan pernafasan.

Harus diingat bahawa, sementara itu, osteoporosis (disebabkan oleh imobilitas paksa) dan masalah gastrointestinal (sembelit) yang berkaitan dengan kehilangan fungsi otot licin usus juga muncul.

Masalah kardiomiopati dan pernafasan berkembang sehingga boleh membawa maut: biasanya, kematian pada pesakit dengan distrofi otot Duchenne berlaku akibat komplikasi kardio-pernafasan.

Umur kematian bagi kebanyakan pesakit adalah sekitar 30 tahun.

(pemeriksaan fizikal);

Sejarah keluarga;

Pengukuran darah kreatin kinase;

Biopsi otot;

Elektromiografi L ";

Ujian genetik.

Pengukuran Creatine Kinase

Darah mengandungi enzim, kreatin kinase (CK atau CPK).

Pesakit dengan DMD didapati mempunyai dos kreatin kinase yang sangat tinggi, 10 hingga 100 kali lebih tinggi daripada biasa.

Pengukuran tahap kreatin kinase darah berguna dalam mengenal pasti keadaan tidak normal yang mempengaruhi otot, tetapi tidak begitu spesifik: selain DMD, sebenarnya, beberapa keadaan lain menyebabkan peningkatan CK yang ketara.

Biopsi otot

Biopsi otot biasanya merupakan langkah seterusnya selepas ujian kreatin kinase. Analisis sampel tisu otot, sebenarnya, memungkinkan untuk mengkaji sel-sel yang menyusunnya, untuk menilai keadaan serat otot dan untuk mengukur tahap distrofin.
Penyingkiran otot melibatkan pembedahan kecil di bawah anestesia tempatan.

Biopsi otot pada pesakit dengan DMD: hasil analisis

• Ketiadaan distrofin sepenuhnya (tahap rendah mencirikan bentuk distrofi otot yang lain).
• Kehadiran tisu fibro-adipose, bukannya otot (tanda pseudohipertrofi).
• Serat otot merosot.

Elektromiografi

Elektromiografi adalah prosedur diagnostik yang bertujuan untuk menilai kesihatan otot dan saraf periferal yang mengawal aktivitinya.
Berdasarkan penggunaan elektrod, elektrod jarum dan instrumen yang disebut elektromiografi, ujian ini membolehkan kita menganalisis aktiviti otot sebagai tindak balas terhadap rangsangan saraf.

Pada orang dengan distrofi otot Duchenne, elektromiografi menunjukkan bahawa otot tidak bertindak balas terhadap impuls saraf seperti dalam keadaan normal.

Elektromiografi membantu mendiagnosis DMD kerana membezakan patologi akibat disfungsi otot (seperti distrofi otot) dari penyakit asal saraf yang mempunyai kesan pada otot (contohnya penyakit neuron motorik).

Ujian Genetik

Analisis genetik profil kromosom seseorang memungkinkan untuk mengenal pasti sebarang mutasi genetik yang mempengaruhi kromosom.

Ujian genetik profil kromosom biasanya merupakan penyelidikan diagnostik yang mengesahkan adanya atau ketiadaan distrofi otot Duchenne.

Penilaian genetik dapat dilakukan bukan hanya pada fasa postnatal (selepas kelahiran), tetapi juga sebelum kelahiran (pranatal).
Untuk ujian selepas bersalin, sampel darah dan analisis seterusnya sampel darah mencukupi; untuk ujian pranatal, sebaliknya, ada dua kemungkinan: DNA janin (yang mempunyai margin kesalahan kecil) dan analisis sampel cecair amniotik yang diambil melalui amniosentesis atau CVS (risiko kecil pengguguran).

dan osteoartikular.

Fisioterapi, Aktiviti Motor dan Alat Ortopedik

Fisioterapi dan aktiviti motor biasa adalah penting untuk melambatkan atrofi dan melemahkan otot.

Mendorong pesakit untuk bergerak, sejauh mungkin, berfungsi untuk menegangkan otot dan mencegah (atau sekurang-kurangnya menangguhkan) beberapa komplikasi; senaman fizikal, sebenarnya, menentang osteoporosis, sembelit dan scoliosis.

Fisioterapi berterusan, pendidikan postur dan penggunaan alat bantu ortopedik mengekalkan, sekurang-kurangnya sebahagiannya, pergerakan sendi, tendon dan otot.

Ingat itu ...

Apabila fungsi otot anggota bawah terganggu sepenuhnya, pesakit dengan DMD dikurung di kerusi roda.

Dengan adanya DMD, pengambilan kortikosteroid dapat membantu mengekalkan jisim dan kekuatan otot pesakit.
Kortikosteroid yang biasa digunakan pada pesakit dengan distrofi otot Duchenne termasuk prednisolone dan deflazacort.

Rawatan dan Pencegahan Komplikasi

Apabila DMD merumitkan kesihatan jantung dan otot pernafasan, pesakit memerlukan ubat untuk mengawal kardiomiopati dilebarkan, alat pernafasan mudah alih untuk pengudaraan mekanikal, dan kadang-kadang alat pacu jantung.
Selanjutnya, selalu apabila penyakit ini sampai pada tahap ini, doktor mengesyorkan mendapatkan vaksin selesema dan vaksin pneumokokus, untuk mencegah jangkitan saluran pernafasan yang paling biasa bagi pesakit DMD.

Sekiranya terdapat skoliosis yang teruk, diperlukan pembedahan; perkara yang sama berlaku apabila fungsi mengunyah terjejas sepenuhnya (gastrostomi).

Komplikasi Rawatan Pencegahan Gangguan pernafasan

Vaksin-vaksin:

• Anti selesema
• Anti-pneumokokus

Pengudaraan tanpa invasif, dilaksanakan melalui penggunaan topeng pernafasan mudah alih.

Pemeriksaan berkala:

• Ujian fungsi paru-paru
• Tahap oksigen darah.

Penyakit jantung

Ubat untuk rawatan kardiomiopati:

• Penyekat beta;
• Diuretik;
• Perencat ACE.

Pemeriksaan berkala:

• Elektrokardiogram;
• Echocardiogram;
• Ultrasound.

Gangguan pencernaan

Ubat-ubatan:

• Julap melawan sembelit.

Pembedahan:

• Gastrostomi, bagi pesakit yang mengalami masalah mengunyah dan menelan.

Makanan tinggi serat. Osteoporosis

Untuk menjadikan tulang anda "lebih kuat":

• Pentadbiran vitamin D dan kalsium;
• Pendedahan cahaya matahari.

Galakkan aktiviti fizikal. Gangguan Sendi

Pembedahan:

• Tenotomi hip flexor;
• Peregangan tendon, khususnya. achilleo itu

Galakkan aktiviti fizikal.

Dadah yang Diluluskan untuk Distrofi Otot Duchenne

• Pada tahun 2014, EMA (European Medicines Agency) meluluskan Ataluren, ubat yang terbukti dapat memperbaiki gejala pesakit dengan fibrosis sista dan distrofi otot Duchenne.
  Harus diingat bahawa kesan Ataluren pada pesakit DMD hanya dapat dilihat ketika subjek masih dapat berjalan.
  Ataluren bukanlah ubat yang disetujui untuk distrofi otot Duchenne.
• Pada tahun 2016, di Amerika Syarikat, FDA (Pentadbiran Makanan dan Ubat-Ubatan) meluluskan ubat khusus pertama terhadap distrofi otot Duchenne: ia adalah Exondys 51, juga dikenali sebagai eteplirsen.
  Ubat ini nampaknya dapat mendorong pengeluaran distrofin, sehingga menentang perjalanan penyakit ini.
  Exondys 51 hanya ditunjukkan untuk digunakan pada pesakit dengan bentuk DMD yang dicirikan oleh "perubahan" ekson 51 gen distrofin, yang mempengaruhi 13% daripada jumlah kes distrofi otot Duchenne.
• Pada tahun 2019 dan 2020, masing-masing, FDA meluluskan Vyondys 53 (golodirsen) dan Viltepso (viltolarsen), dua ubat khusus untuk rawatan distrofi otot Duchenne.
  Ubat-ubatan ini hanya ditunjukkan untuk digunakan pada pasien dengan bentuk DMD yang dicirikan oleh "perubahan" dari ekson 53 gen distrofin, yang mempengaruhi 8% daripada jumlah kes distrofi otot Duchenne.

Antonio Griguolo

Lulus dalam Sains Biomolekul dan Selular, dia memperoleh Master Khas dalam Kewartawanan dan Komunikasi Institusi Sains