Imunoterapi untuk Penyakit Alzheimer

. Imunoterapi terbukti menjadi strategi rawatan yang berpotensi menjanjikan, berdasarkan kajian neuropatologi manusia dan praklinikal.

Imunoterapi: sasaran terapi

Walaupun terdapat usaha penyelidikan, mekanisme tepat yang menyebabkan penyakit Alzheimer (AD) masih belum diketahui: ini merupakan batasan untuk mengenal pasti kemungkinan sasaran terapi untuk imunisasi yang berkesan dalam mencegah atau mengubah penyakit ini.

Perkembangan penyakit ini tidak diketahui, tetapi dianggap sekurang-kurangnya sebahagian dan untuk beberapa bentuk AD yang berkaitan dengan metabolisme protein β-amiloid dan tau yang berubah yang menampakkan dirinya sebagai pengumpulan plak β-amiloid dan kusut neurofibrillary tau (NFT) di otak.

Selama dekad yang lalu, banyak usaha telah dilakukan oleh syarikat farmaseutikal untuk tujuan penghapusan serpihan peptida β-amiloid (Aβ) dari otak pesakit dengan penyakit Alzheimer dengan memberikan:

Antigen Aβ (vaksinasi aktif): pesakit menerima suntikan antigen yang sama;
Antibodi anti-Aβ (vaksinasi pasif): antibodi monoklonal (mAb) digunakan terhadap pelbagai bahagian peptida β-amiloid (larut, tersimpan, oligomerik).

dapat menyebabkan pengurangan pengumpulan β-amiloid pada tikus transgenik, yang mengembangkan lebihan prekursor protein APP (Amyloid Precursor Protein).

Juga pada model hewan, telah ditunjukkan bahawa pemberian vaksin dan imunoterapi pasif (istilah yang digunakan ketika sel imun efektor aktif secara langsung disuntikkan kepada pasien, dan tidak disebabkan atau diperluas dalam organisme), menyebabkan peningkatan prestasi kognitif berkaitan dengan peningkatan pelepasan deposit plak amiloid.

Catatan. Pelepasan, dalam farmakologi, menunjukkan jumlah plasma maya yang disucikan daripada bahan "x" tertentu dalam satuan masa.

Kajian yang diperoleh melalui pencitraan otak (khususnya dengan tomografi pelepasan positron, PET) menunjukkan bahawa di antara peserta dalam ujian klinikal imunoterapi pasif dengan antibodi anti-Aβ, terdapat penurunan ligan amiloid setelah 18 bulan Ini menunjukkan potensi untuk mengurangkan jumlah β-amiloid yang tersimpan plak atau larut dalam otak pesakit Alzheimer.

Sehingga kini, mengenal pasti varian antibodi yang dapat menghilangkan pengumpulan amiloid yang menjadi ciri penyakit Alzheimer, tetapi dengan sedikit kesan sampingan, tetap menjadi tujuan yang harus dicapai.

Imunoterapi untuk Penyakit Alzheimer

Shutterstock

Sejauh aspek terapi, perkara-perkara berikut dibezakan:

Imunoterapi aktif: melibatkan merangsang sistem imun untuk mendapatkan tindak balas antibodi langsung terhadap protein Aβ. Dengan kata lain, ia adalah vaksin untuk penyakit Alzheimer.
Imunoterapi pasif: seperti yang disebutkan di atas, ini terdiri dari pengenalan antibodi anti-amiloid yang sudah ada, yang bertujuan untuk mencegah pembentukan plak Aβ atau meningkatkan penghapusannya.

seiring usia kita. Selanjutnya, diperhatikan bahawa kehilangan ingatan ini tidak berkaitan dengan deposit protein amiloid.

Atas sebab-sebab ini, pengembangan strategi untuk vaksin baru dalam penyakit Alzheimer mewakili daerah yang luas dan terus berkembang dalam bidang penyelidikan. Namun, pendekatan yang dilakukan dalam kebanyakan kes terus memiliki tujuannya adalah "pengaktifan sel-sel B ( melalui imunisasi aktif) dan kemudian penghasilan antibodi spesifik (menggunakan imunisasi pasif).

Mengingat tindak balas positif dari ujian haiwan, pengujian vaksin pada pasien dengan penyakit Alzheimer juga telah dimulai. Vaksin, yang dikenal sebagai AN1792, digunakan pada sampel pesakit dengan demensia ringan hingga sederhana yang dirawat dengan satu atau lebih dos. Pemerhatian pertama adalah penemuan tindak balas antibodi yang berubah-ubah, di mana sebilangan pesakit ini tidak menghasilkan hasil yang cukup besar terhadap antigen. Atas sebab ini, di tengah ujian klinikal, penambahan bahan tambahan, QS-21, untuk meningkatkan tindak balas terhadap vaksin. Pada fasa I perkembangan klinikal, sebilangan besar pesakit menghasilkan antibodi terhadap Aβ, walaupun dengan titer yang berbeza, dan tidak ada kejadian buruk yang terjadi.

Malangnya, setelah kejayaan kajian ini pada tahun 2001 selama fasa II, berikutan perkembangan meningoencephalopathy aseptik (reaksi keradangan sistem saraf pusat terhadap vaksin) pada sekumpulan pesakit (6%), percubaan klinikal dihentikan.

Walaupun penamatan awal percubaan untuk kes ensefalitis semasa percubaan klinikal fasa-II, para penyelidik terus memantau pesakit yang terdaftar dalam kajian ini, mengukur tindak balas antibodi mereka dengan hasil yang menjanjikan.

Tindak lanjut pesakit yang diimunisasi dengan ujian untuk menilai fungsi kognitif menunjukkan bahawa pada tahun setelah perkembangan tindak balas antibodi terhadap vaksin, pesakit menunjukkan penurunan kognitif yang lebih rendah daripada pasien yang tidak ada jumlah antibodi yang dapat dikesan. , setelah rawatan awal yang kemudian ditangguhkan, menunjukkan kestabilan tertentu pada tahun-tahun berikutnya, ini menunjukkan bahawa pendekatan imunoterapi mungkin masih terbukti bermanfaat, walaupun terdapat kemungkinan reaksi buruk yang disorot. Akhirnya, hasil biopsi bedah siasat menunjukkan bahawa terdapat tanda-tanda penurunan deposisi Aβ pada beberapa pesakit, serta penurunan pemendapan plak yang signifikan di beberapa kawasan kortikal. Plak yang tersisa menunjukkan penampilan tertentu yang menunjukkan fagositosis mikroglia.

vaksinasi aktif (bertanggungjawab untuk kesan buruk vaksin), sambil mengekalkan aktiviti biologi penting yang berkaitan dengan keberkesanan deposit amiloid.
Oleh kerana tindak balas vaksin yang rendah diperhatikan dalam pelbagai ujian klinikal yang dilakukan, dan bermulanya pelbagai kesan sampingan yang bergantung pada sel T, banyak saintis mula menilai rawatan imunoterapi pasif dengan antibodi monoklonal anti-amiloid.
Kajian pertama yang dilakukan pada model haiwan untuk penyakit Alzheimer menunjukkan bahawa setelah pemberian antibodi anti-amiloid intrakranial, perubahan dapat dilihat pada pengumpulan amiloid dan pengaktifan mikroglia (sel yang, bersama-sama dengan neuron, merupakan sistem saraf), dalam masa yang cukup cepat. Misalnya, dalam seminggu, di mana pemberian antibodi dilakukan, terdapat kawasan otak yang "dibersihkan" dari pengumpulan amiloid dan antibodi bebas.
Keberkesanan imunoterapi pasif pada haiwan dengan deposit amiloid, di mana pentadbiran sistemik antibodi dilakukan, kemudian disahkan. Haiwan ini diberi sistemik pada usia "18-22 bulan, yang sesuai dengan" usia 65-75 tahun pada manusia. Penurunan plak padat sebanyak 90% diperhatikan dibandingkan dengan haiwan kawalan. Yang diberi antibodi kawalan sebaliknya.
Akan tetapi, laporan pertama mengenai eksperimen ini, menunjukkan bahawa imunoterapi pasif dapat menyebabkan pendarahan mikro pada haiwan dengan deposit amiloid pada usia yang lebih tua. Walau bagaimanapun, bahkan haiwan yang mengalami kesan buruk ini kemudian menunjukkan beberapa faedah berkaitan dengan pemulihan ingatan.
Untuk mengatasi kesan buruk pendarahan mikro, antibodi diubah dengan teknik deglikosilasi enzimatik yang sesuai.

Jelas, masalah yang berkaitan dengan imunisasi aktif mendorong beberapa syarikat farmaseutikal untuk mengarahkan kajian klinikal mereka menggunakan antibodi monoklonal terhadap protein β-amiloid. Antibodi ini termasuk bapineuzimab (AAB-001), diuji dalam dua kajian klinikal penting pada pesakit. Dengan ringan hingga Alzheimer sederhana.

Bapineuzimab adalah antibodi monoklonal Aβ rekombinan yang diarahkan pada ujung N Aβ (AAB-001), yang diberikan secara intravena. Antibodi AAB-001 adalah versi manusiawi dari antibodi monoklonal tikus m3D6 yang diarahkan terhadap 8 asid amino pertama di hujung Nβ Aβ yang telah terbukti mengurangkan plak amiloid pada model tikus AD.

Pada masa ini, generasi kedua vaksin aktif telah menunjukkan profil keselamatan yang baik dan petunjuk kemungkinan pelepasan peptida Aβ di otak pesakit AD, tetapi hasil ini perlu diselidiki. Imunoterapi Aβ aktif berada dalam ujian klinikal. CAD106, ACC- 001 dan Affitope AD02) dan imunoterapi anti-Aβ pasif (gantenerumab dan crenezumab).

Sumber yang digunakan

Latar Belakang Kertas Penyakit Alzheimer dan Demensia lain, B. Duthey, Ph.D; S. Tanna (20 Februari 2013 Kemas kini pada 2004 BP 6.11 6.11, Ubat Prioriti untuk Eropah dan Dunia "Pendekatan Kesihatan Awam untuk Inovasi"