Bahan aktif: Denosumab
XGEVA 120 mg penyelesaian untuk suntikan
Petunjuk Mengapa Xgeva digunakan? Untuk apa itu?
XGEVA mengandungi denosumab, protein (antibodi monoklonal) yang berfungsi untuk mengurangkan pemusnahan tulang yang disebabkan oleh penyebaran barah ke tulang (metastasis tulang) atau barah sel tulang raksasa.
XGEVA digunakan pada orang dewasa dengan barah untuk mencegah komplikasi serius yang disebabkan oleh metastasis tulang (mis. Patah tulang, tekanan pada sumsum tulang, atau perlunya terapi radiasi atau pembedahan). XGEVA juga digunakan untuk mengobati barah tulang sel raksasa, yang tidak dapat diobati dengan pembedahan atau di mana pembedahan bukanlah pilihan terbaik, pada orang dewasa dan remaja yang tulangnya berhenti tumbuh.
Kontraindikasi Apabila Xgeva tidak boleh digunakan
Jangan gunakan XGEVA
- jika anda alah kepada denosumab atau bahan-bahan lain dari XGEVA.
Pakar penjagaan kesihatan anda tidak akan memberi anda XGEVA jika anda mempunyai tahap kalsium yang sangat rendah dalam darah anda yang belum dirawat.
Pakar kesihatan anda tidak akan memberi anda XGEVA jika anda mempunyai luka yang belum sembuh dari pembedahan pergigian atau mulut.
Langkah berjaga-jaga untuk penggunaan Apa yang perlu anda ketahui sebelum anda mengambil Xgeva
Makanan tambahan Kalsium dan Vitamin D
Anda mesti mengambil suplemen kalsium dan vitamin D semasa dirawat dengan XGEVA, kecuali tahap kalsium darah anda tinggi. Doktor anda akan membincangkannya dengan anda. Sekiranya tahap kalsium darah anda rendah, doktor anda mungkin memutuskan untuk memberi anda suplemen kalsium sebelum memulakan rawatan dengan XGEVA.
Tahap kalsium rendah dalam darah
Beritahu doktor anda dengan segera jika anda mengalami kekejangan otot, berkedut atau kekejangan, dan / atau mati rasa atau kesemutan di jari dan jari kaki atau di sekitar mulut dan / atau kejang, kekeliruan atau kehilangan kesedaran semasa mengambil XGEVA. Anda mungkin mempunyai kadar kalsium darah yang rendah.
Beritahu doktor anda jika anda pernah atau pernah mengalami masalah ginjal yang teruk, gangguan buah pinggang atau jika anda menjalani dialisis kerana boleh meningkatkan risiko mempunyai kadar kalsium darah rendah, terutama jika anda tidak mengambil suplemen kalsium.
Masalah dengan mulut, gigi atau rahang anda
Kesan sampingan yang disebut osteonecrosis rahang (degenerasi tulang yang teruk pada rahang) telah sering dilaporkan (boleh mempengaruhi hingga 1 dari 10 orang) pada pesakit yang menerima suntikan XGEVA untuk keadaan yang berkaitan dengan barah.
Osteonecrosis rahang juga boleh berlaku setelah menghentikan rawatan.
Penting untuk berusaha mencegah perkembangan osteonekrosis rahang kerana ini adalah keadaan yang menyakitkan yang sukar untuk dirawat.Untuk mengurangkan risiko terkena osteonekrosis rahang, anda perlu mengambil langkah berjaga-jaga tertentu.
Sebelum menerima rawatan, beritahu doktor / jururawat anda (profesional penjagaan kesihatan) jika anda mempunyai masalah dengan mulut atau gigi anda. Doktor anda harus menunda permulaan rawatan jika anda mempunyai luka di mulut anda yang belum sembuh dari prosedur pergigian atau pembedahan mulut. Doktor anda mungkin meminta anda menjalani pemeriksaan gigi sebelum memulakan rawatan dengan XGEVA.
Semasa rawatan, perlu menjaga kebersihan mulut yang baik dan menjalani pemeriksaan gigi secara berkala. Sekiranya anda memakai prostesis, anda perlu memastikannya dimasukkan dengan betul.
Sekiranya anda menjalani rawatan pergigian atau merancang untuk menjalani pembedahan pergigian (mis. Pencabutan gigi), sila maklumkan kepada doktor rawatan pergigian anda dan maklumkan kepada doktor gigi anda bahawa anda sedang dirawat dengan XGEVA.
Segera hubungi doktor dan doktor gigi anda sekiranya anda melihat ada masalah pada mulut atau gigi anda, seperti mengayunkan gigi, sakit atau bengkak, atau jika luka atau keputihan tidak sembuh, kerana ini mungkin merupakan tanda-tanda osteonekrosis mandibula / rahang atas .
Pesakit yang menjalani kemoterapi dan / atau radioterapi, mengambil steroid atau ubat-ubatan anti-angiogenik (digunakan untuk merawat barah), menjalani pembedahan pergigian, tidak mendapat rawatan gigi rutin atau menderita gusi, adalah perokok, mungkin mempunyai risiko lebih tinggi terkena osteonekrosis rahang .
Keretakan tulang paha yang tidak biasa
Beberapa orang mengalami patah tulang yang tidak biasa pada tulang paha semasa dirawat dengan XGEVA. Hubungi doktor anda jika anda mengalami kesakitan baru atau luar biasa di pinggul, pangkal paha, atau paha anda.
Kanak-kanak dan remaja
XGEVA tidak digalakkan untuk kanak-kanak dan remaja di bawah usia 18 tahun kecuali untuk remaja dengan tumor sel raksasa tulang yang tulangnya berhenti tumbuh.Penggunaan XGEVA pada kanak-kanak dan remaja dengan tumor lain yang menyerang tulang belum dipelajari.
Interaksi Dadah atau makanan mana yang boleh mengubah kesan Xgeva
Beritahu doktor atau ahli farmasi anda jika anda mengambil atau baru-baru ini mengambil atau mungkin mengambil ubat lain, termasuk ubat yang diperoleh tanpa preskripsi. Khususnya, penting untuk anda memberitahu doktor anda jika anda mengambil
- ubat lain yang mengandungi denosumab
- bifosfonat.
Anda tidak boleh mengambil XGEVA bersama dengan ubat lain yang mengandungi denosumab atau bifosfonat
Amaran Penting untuk mengetahui bahawa:
Kehamilan dan penyusuan
XGEVA belum dikaji pada wanita hamil. Penting untuk anda memberitahu doktor anda jika anda hamil, disyaki atau merancang untuk hamil. Penggunaan XGEVA tidak digalakkan jika anda hamil. Wanita yang berpotensi melahirkan anak harus menggunakan alat kontrasepsi yang berkesan semasa mengambil XGEVA dan sekurang-kurangnya 5 bulan setelah menghentikan rawatan dengan XGEVA.
Sekiranya anda hamil semasa rawatan dengan XGEVA atau kurang dari 5 bulan setelah menghentikan rawatan dengan XGEVA, sila maklumkan kepada doktor anda. Dia didorong untuk mendaftar dalam Program Pengawasan Kehamilan Amgen. Perincian wakil Amgen tempatan diberikan dalam bahagian 6 dalam risalah ini.
Tidak diketahui sama ada XGEVA diekskresikan dalam susu manusia. Penting untuk anda memberitahu doktor anda sekiranya anda menyusu atau merancang untuk menyusu. Doktor anda kemudian akan membantu anda membuat keputusan sama ada untuk menghentikan penyusuan atau berhenti mengambil XGEVA, dengan mengambil kira faedah menyusui anak dan faedah mengambil XGEVA untuk ibu.
Sekiranya anda menyusu semasa mengambil XGEVA, sila beritahu doktor anda. Dia didorong untuk mendaftar dalam Program Pengawasan Laktasi Amgen.Perincian wakil Amgen tempatan diberikan dalam bahagian 6 dalam risalah ini.
Minta nasihat doktor atau ahli farmasi anda sebelum menggunakan ubat ini.
Memandu dan menggunakan mesin
XGEVA tidak mempunyai atau tidak dapat mempengaruhi kemampuan memandu atau menggunakan mesin.
XGEVA mengandungi sorbitol
Sekiranya anda diberitahu oleh doktor bahawa anda mempunyai "intoleransi terhadap beberapa gula, hubungi doktor anda sebelum mengambil ubat ini, kerana ia mengandungi sorbitol (E420).
XGEVA mengandungi natrium
Produk ubat ini mengandungi natrium kurang dari 1 mmol (23 mg) per 120 mg, iaitu pada dasarnya "bebas natrium".
Dos, Kaedah dan Masa Pentadbiran Cara menggunakan Xgeva: Posologi
Dos XGEVA yang disyorkan adalah 120 mg diberikan setiap 4 minggu sekali, sebagai satu suntikan di bawah kulit (subkutan). XGEVA akan disuntik ke paha, perut atau lengan atas. Sekiranya anda dirawat untuk barah tulang sel raksasa, anda akan menerima dos tambahan 1 minggu dan 2 minggu selepas dos pertama.
XGEVA mesti diberikan di bawah tanggungjawab profesional kesihatan.
Jangan goncang secara berlebihan.
Anda juga harus mengambil suplemen kalsium dan vitamin D. semasa dirawat dengan XGEVA. Doktor anda akan membincangkannya dengan anda.
Sekiranya anda mempunyai pertanyaan lebih lanjut mengenai penggunaan ubat ini, tanyakan kepada doktor, ahli farmasi atau jururawat anda.
Kesan Sampingan Apakah kesan sampingan Xgeva
Seperti semua ubat, ubat ini boleh menyebabkan kesan sampingan, walaupun tidak semua orang mendapatnya.
Beritahu doktor anda dengan segera sekiranya anda melihat sebarang gejala ini semasa mengambil XGEVA:
- berkedut, berkedut, kekejangan otot, mati rasa atau kesemutan di jari dan jari kaki atau di sekitar mulut dan / atau kejang, kekeliruan atau kehilangan kesedaran. Tanda-tanda ini dapat menunjukkan tahap kalsium darah rendah. Tahap kalsium darah yang rendah juga dapat menyebabkan perubahan irama jantung yang disebut pemanjangan QT, yang dilihat pada elektrokardiografi (ECG).
Beritahu doktor dan doktor gigi anda dengan segera sekiranya anda mengalami gejala ini semasa rawatan dengan XGEVA atau setelah menghentikan rawatan dengan XGEVA:
- sakit di mulut dan / atau rahang, bengkak atau luka yang tidak sembuh di mulut atau rahang, pelepasan, mati rasa atau rasa berat pada rahang, atau goyangan gigi kerana tanda-tanda ini dapat menunjukkan degenerasi tulang rahang yang teruk ( osteonecrosis).
Kesan sampingan yang sangat biasa (boleh mempengaruhi lebih daripada 1 dari 10 orang):
- sakit pada tulang, sendi dan / atau otot kadang-kadang teruk,
- mengi (dyspnoea),
- cirit-birit.
Kesan sampingan yang biasa (boleh mempengaruhi sehingga 1 dari 10 orang):
- tahap kalsium rendah dalam darah (hipokalsemia),
- tahap rendah fosfat dalam darah (hipofosfatemia),
- kesakitan berterusan dan / atau penyembuhan luka di mulut atau rahang (osteonekrosis rahang),
- cabut gigi,
- berpeluh berlebihan.
Kesan sampingan yang jarang berlaku (boleh mempengaruhi sehingga 1 dari 1,000 orang):
- reaksi alahan (mis. mengi atau kesukaran bernafas; bengkak pada muka, bibir, lidah, tekak atau bahagian badan yang lain; ruam, gatal-gatal atau gatal-gatal pada kulit). Dalam kes yang jarang berlaku, reaksi alahan boleh menjadi teruk.
- sakit baru atau tidak biasa di pinggul, pangkal paha atau paha (ini mungkin merupakan tanda awal kemungkinan patah tulang paha).
Melaporkan kesan sampingan
Sekiranya anda mendapat kesan sampingan, berbincanglah dengan doktor atau jururawat anda. Ini termasuk kemungkinan kesan sampingan yang tidak disenaraikan dalam risalah ini. Anda juga boleh melaporkan kesan sampingan secara langsung melalui sistem pelaporan nasional yang disenaraikan dalam Lampiran V. Dengan melaporkan kesan sampingan, anda boleh membantu berikan lebih banyak maklumat mengenai keselamatan ubat ini.
Tamat Tempoh dan Pengekalan
Jauhkan ubat ini dari pandangan dan jangkauan kanak-kanak.
Jangan gunakan ubat ini selepas tarikh luput yang tertera pada label dan kadbod selepas TAMAT. Tarikh luput merujuk pada hari terakhir bulan tersebut.
Simpan di dalam peti sejuk (2 ° C - 8 ° C).
Jangan beku.
Simpan dalam bungkusan asal untuk melindungi ubat dari cahaya.
Botol boleh dibiarkan keluar dari peti sejuk untuk mencapai suhu bilik (hingga 25 ° C) sebelum suntikan. Ini akan menjadikan suntikan lebih selesa. Setelah botol mencapai suhu bilik (sehingga 25 ° C), ia mesti digunakan dalam masa 30 hari.
Jangan buang ubat melalui air buangan atau sampah rumah. Tanya ahli farmasi anda bagaimana membuang ubat yang tidak lagi anda gunakan. Ini akan membantu melindungi alam sekitar.
Tarikh Akhir "> Maklumat lain
Apa yang mengandungi XGEVA
- Bahan aktifnya ialah denosumab. Setiap botol mengandungi 120 mg dalam 1,7 ml larutan (sepadan dengan 70 mg / ml).
- Bahan-bahan lain adalah asid asetik glasial, natrium hidroksida, sorbitol (E420), dan air untuk suntikan.
Penerangan tentang rupa XGEVA dan kandungan peknya
XGEVA adalah penyelesaian untuk suntikan dalam botol.
Setiap pek mengandungi satu, tiga atau empat botol.
Tidak semua saiz pek boleh dipasarkan.
XGEVA adalah penyelesaian yang jelas, tidak berwarna hingga sedikit kuning. Ia mungkin mengandungi jejak zarah yang jelas hingga putih.
Risalah Pakej Sumber: AIFA (Badan Perubatan Itali). Kandungan yang diterbitkan pada Januari 2016. Maklumat yang ada mungkin tidak terkini.
Untuk mempunyai akses ke versi paling terkini, disarankan untuk mengakses laman web AIFA (Badan Perubatan Itali). Penafian dan maklumat berguna.
01.0 NAMA PRODUK PERUBATAN -
PENYELESAIAN XGEVA 120 MG UNTUK INJEKSI
Product Produk ubat tertakluk kepada pemantauan tambahan. Ini akan membolehkan pengenalan maklumat keselamatan baru dengan cepat. Para profesional penjagaan kesihatan diminta untuk melaporkan sebarang reaksi buruk yang disyaki. Lihat bahagian 4.8 untuk maklumat mengenai cara melaporkan reaksi buruk.
02.0 KOMPOSISI KUALITATIF DAN KUANTITATIF -
Setiap botol mengandungi 120 mg denosumab dalam 1,7 ml larutan (70 mg / ml).
Denosumab adalah antibodi monoklonal jenis IgG2 manusia yang dihasilkan dalam barisan sel mamalia (CHO) oleh teknologi DNA rekombinan.
Eksipien dengan kesan yang diketahui
Setiap 1.7 ml larutan mengandungi 78 mg sorbitol (E420).
Untuk senarai lengkap eksipien, lihat bahagian 6.1.
03.0 BORANG FARMASI -
Penyelesaian untuk suntikan (suntikan).
Larutan yang jernih, tidak berwarna hingga sedikit kuning yang mungkin mengandungi jejak zarah protein lut ke putih.
04.0 MAKLUMAT KLINIKAL -
04.1 Petunjuk terapeutik -
Pencegahan kejadian berkaitan rangka (patah patologi, radioterapi ke tulang, pemampatan saraf tunjang atau pembedahan tulang) pada orang dewasa dengan metastasis tulang dari tumor pepejal.
Rawatan orang dewasa dan remaja yang tengkorak dengan tumor sel raksasa tulang yang tidak dapat disembuhkan atau yang pembedahannya boleh menyebabkan morbiditi yang teruk.
04.2 Posologi dan kaedah pentadbiran -
XGEVA mesti diberikan di bawah tanggungjawab profesional kesihatan.
Dos
Tambahan sekurang-kurangnya 500 mg kalsium dan 400 IU vitamin D setiap hari diperlukan pada semua pesakit kecuali hiperkalsemia (lihat bahagian 4.4).
Pesakit yang diberi rawatan XGEVA harus diberi risalah bungkusan dan kad peringatan pesakit.
Pencegahan kejadian berkaitan kerangka pada orang dewasa dengan metastasis tulang dari tumor pepejal
Dos yang disyorkan adalah 120 mg diberikan sebagai suntikan subkutan tunggal setiap 4 minggu sekali di paha, perut atau lengan atas.
Tumor sel raksasa tulang
Dos XGEVA yang disyorkan adalah 120 mg, diberikan sebagai suntikan subkutan tunggal, setiap 4 minggu sekali di paha, perut atau lengan atas, dengan dos tambahan 120 mg pada hari 8 dan 15 rawatan pada bulan pertama terapi.
Pesakit dalam kajian fasa II yang menjalani reseksi lengkap tumor sel raksasa tulang mendapat tambahan 6 bulan rawatan setelah operasi sesuai dengan protokol kajian.
Pesakit dengan barah sel sel raksasa harus dinilai secara berkala untuk menentukan sama ada mereka terus mendapat manfaat daripada rawatan. Pada pesakit yang penyakitnya dikendalikan oleh XGEVA, kesan menghentikan atau menghentikan rawatan tidak akan dinilai, namun data yang terhad di dalamnya pesakit tidak menunjukkan kesan pemulihan setelah pemberhentian rawatan.
Pesakit dengan kekurangan buah pinggang
Tidak diperlukan penyesuaian dos pada pasien dengan gangguan ginjal (lihat bahagian 4.4 untuk cadangan pemantauan kadar kalsium, 4.8 dan 5.2).
Pesakit dengan gangguan hepatik
Keselamatan dan keberkesanan denosumab belum dipelajari pada pesakit dengan gangguan hati (lihat bahagian 5.2).
Pesakit warga tua (umur ≥ 65 tahun)
Tidak diperlukan penyesuaian dos pada pesakit tua (lihat bahagian 5.2).
Populasi kanak-kanak
Keselamatan dan keberkesanan XGEVA belum terbukti pada pesakit kanak-kanak (usia
XGEVA tidak digalakkan pada pesakit kanak-kanak (usia
Rawatan remaja yang dewasa dengan kerangka dengan tumor sel raksasa yang tidak dapat dirawat atau di mana reseksi pembedahan boleh menyebabkan morbiditi yang teruk: posologi adalah sama seperti pada orang dewasa.
Dalam kajian haiwan, penghambatan ligan RANK / RANK (RANKL) telah dikaitkan dengan penghambatan pertumbuhan tulang dan kegagalan untuk meletus dan perubahan ini sebahagiannya dapat dibalikkan setelah penghentian penghambatan RANKL (lihat perenggan 5.3).
Kaedah pentadbiran
Untuk kegunaan subkutan.
Untuk petunjuk penggunaan, pengendalian dan pembuangan, lihat bahagian 6.6.
04.3 Kontraindikasi -
Hipersensitiviti terhadap bahan aktif atau salah satu daripada eksipien yang disenaraikan dalam bahagian 6.1.
Hipokalsemia yang teruk dan tidak dirawat (lihat bahagian 4.4).
Kecederaan tidak sembuh dengan pembedahan gigi atau mulut.
04.4 Amaran khas dan langkah berjaga-jaga yang sesuai untuk digunakan -
Makanan tambahan Kalsium dan Vitamin D
Adalah penting agar semua pesakit mendapat pengambilan kalsium dan vitamin D yang mencukupi, kecuali jika terjadi hiperkalsemia (lihat bahagian 4.2).
Hipokalsemia
Hipokalsemia yang sedia ada harus diperbetulkan sebelum memulakan terapi dengan XGEVA.
Hipokalsemia dapat terjadi setiap saat semasa terapi dengan XGEVA. Pemantauan tahap kalsium harus dilakukan sebelum dos awal XGEVA, dalam dua minggu setelah dos awal, sekiranya terdapat gejala hipokalsemia yang disyaki (lihat bahagian 4.8 untuk senarai gejala) . Pemantauan tambahan kadar kalsium harus dipertimbangkan selama terapi pada pasien dengan faktor risiko hipokalsemia, atau sebagaimana dinyatakan sebaliknya berdasarkan keadaan klinikal pesakit.
Pesakit harus didorong untuk melaporkan gejala yang menunjukkan hipokalsemia. Sekiranya hipokalsemia berkembang semasa pentadbiran XGEVA, tambahan kalsium tambahan dan pemantauan tambahan diperlukan.
Semasa penggunaan selepas pemasaran, hipokalsemia simptomatik yang teruk (termasuk kes maut) telah dilaporkan (lihat bahagian 4.8), dengan kebanyakan kes terjadi dalam minggu-minggu pertama setelah permulaan terapi, tetapi mungkin terjadi kemudian.
Kerosakan buah pinggang
Pesakit dengan gangguan ginjal yang teruk (dialisis pelepasan kreatinin mempunyai peningkatan risiko terkena hipokalsemia. Risiko terkena hipokalsemia dan peningkatan tahap hormon paratiroid meningkat dengan peningkatan tahap ginjal. Pemantauan berkala tahap penyakit ginjal. Kalsium sangat penting dalam pesakit-pesakit ini.
Osteonecrosis rahang (ONJ)
ONJ sering dilaporkan pada pesakit yang menerima XGEVA (lihat bahagian 4.8).
Permulaan rawatan / rawatan baru harus ditangguhkan pada pesakit dengan luka tisu lembut dan terbuka yang tidak sembuh di mulut. Pemeriksaan gigi dengan profilaksis gigi dan penilaian faedah / risiko individu disyorkan sebelum rawatan dengan XGEVA.
Faktor risiko berikut mesti dipertimbangkan semasa menilai risiko pesakit terkena ONJ:
• potensi ubat yang menghalang penyerapan tulang (risikonya lebih tinggi dengan ubat-ubatan yang lebih kuat), cara pentadbiran (risikonya lebih tinggi dengan pentadbiran parenteral) dan dos terapi resorpsi tulang kumulatif.
• tumor, keadaan co-morbid (misalnya anemia, koagulopati, jangkitan), merokok.
• terapi bersamaan: kortikosteroid, kemoterapi, penghambat angiogenesis, radioterapi kawasan kepala dan leher.
• kebersihan mulut yang buruk, penyakit periodontal, prostesis gigi yang dimasukkan dengan tidak betul, penyakit pergigian yang sudah ada, prosedur pergigian invasif (misalnya pencabutan gigi).
Semua pesakit harus didorong untuk menjaga kebersihan mulut yang baik, melakukan pemeriksaan gigi secara berkala, dan segera melaporkan sebarang gejala mulut seperti mobiliti gigi, sakit atau bengkak atau tidak menyembuhkan luka mulut atau adanya rembesan semasa rawatan. . Semasa rawatan, prosedur pergigian invasif hanya boleh dilakukan setelah dipertimbangkan dengan teliti dan harus dielakkan berdekatan dengan pemberian XGEVA.
Pengurusan pesakit yang menghidap ONJ harus dilakukan dengan kerjasama yang erat antara doktor yang merawat dan doktor gigi atau pakar bedah rahang atas yang berpengalaman dalam rawatan ONJ. Gangguan sementara untuk rawatan dengan XGEVA harus dipertimbangkan sehingga kondisinya diselesaikan dan, jika mungkin, untuk mengurangkan faktor risiko yang menyumbang pada permulaannya.
Fraktur femur yang tidak normal
Kes fraktur femoralis atipikal telah dilaporkan pada pesakit yang dirawat dengan XGEVA (lihat bahagian 4.8). Fraktur femoral atipikal boleh berlaku dengan trauma minimum atau tidak di kawasan subtrochanteric dan diaphyseal femur. Kejadian ini dicirikan oleh penemuan radiografi tertentu. Fraktur femoral yang tidak normal juga telah dilaporkan pada pesakit dengan beberapa keadaan komorbid (mis. Kekurangan vitamin D, rheumatoid arthritis, hypophosphatasia) dan dalam penggunaan ubat-ubatan tertentu (mis. Bifosfonat, glukokortikoid, penghambat pam proton). Kejadian ini juga berlaku tanpa adanya terapi antiresorptif. Fraktur serupa, yang dilaporkan berkaitan dengan penggunaan bifosfonat, sering dua hala; oleh itu femur kontralateral harus dinilai pada pesakit yang dirawat denosumab yang mengalami patah tulang poros femoral. Pada pesakit dengan patah tulang femoral yang disyaki, pemberhentian harus dipertimbangkan. XGEVA, sementara menunggu penilaian pesakit berdasarkan analisis manfaat / risiko individu. Semasa rawatan dengan XGEVA, pesakit harus dinasihatkan untuk melaporkan sakit baru atau tidak biasa di paha, pinggul atau di pangkal paha. Pesakit yang mengalami gejala seperti itu harus dinilai untuk patah tulang femur yang tidak lengkap.
Pesakit dengan sistem rangka yang semakin meningkat
XGEVA tidak digalakkan pada pesakit dengan sistem kerangka yang tumbuh (lihat bahagian 4.2). Hiperkalsemia yang signifikan secara klinikal telah dilaporkan pada pesakit dengan sistem kerangka yang tumbuh yang dirawat dengan XGEVA setelah beberapa minggu hingga bulan menghentikan rawatan.
Yang lain
Pesakit yang dirawat dengan XGEVA tidak boleh dirawat bersamaan dengan produk ubat lain yang mengandung denosumab (untuk indikasi osteoporosis).
Pesakit yang dirawat dengan XGEVA tidak boleh dirawat bersamaan dengan bifosfonat.
Ketumbuhan tulang raksasa degenerasi tulang menjadi penyakit ganas atau perkembangan penyakit metastatik adalah kejadian yang jarang berlaku dan merupakan risiko yang diketahui pada pesakit dengan tumor sel raksasa tulang. Pesakit harus dipantau untuk tanda-tanda keganasan radiologi, radiolucency baru, atau osteolisis. Data klinikal yang tersedia tidak menunjukkan peningkatan risiko keganasan pada pesakit dengan tumor sel raksasa tulang yang dirawat dengan XGEVA.
Amaran untuk eksipien
XGEVA mengandungi sorbitol. Pesakit dengan keadaan keturunan yang jarang berlaku terhadap intoleransi fruktosa tidak boleh mengambil XGEVA.
Produk ubat ini mengandungi natrium kurang dari 1 mmol (23 mg) per 120 mg, iaitu pada dasarnya "bebas natrium".
04.5 Interaksi dengan produk ubat lain dan bentuk interaksi lain -
Tidak ada kajian interaksi yang dilakukan.
Dalam kajian klinikal, XGEVA diberikan bersama dengan rawatan anti-tumor standard dan pada pesakit yang sebelumnya dirawat dengan bifosfonat. Tidak ada perubahan yang relevan secara klinikal dalam kepekatan serum serum dan farmakodinamik denosumab (N-telopeptida laras kreatinin urin, uNTx / Cr) kerana terapi hormon dan / atau kemoterapi bersamaan atau pemberian bisfosfonat intravena sebelumnya.
04.6 Kehamilan dan penyusuan susu ibu -
Kehamilan
Tidak ada data yang mencukupi mengenai penggunaan XGEVA pada wanita hamil. Ketoksikan pembiakan ditunjukkan dalam kajian pada monyet cynomolgus dengan pemberian denosumab semasa kehamilan dengan AUC 12 kali ganda daripada dos manusia (lihat bahagian 5.3.).
Penggunaan XGEVA tidak digalakkan pada wanita hamil dan wanita berpotensi mengandung yang tidak menggunakan alat kontraseptif yang sangat berkesan. Wanita harus dinasihatkan agar tidak hamil semasa menjalani rawatan dengan XGEVA dan sekurang-kurangnya 5 bulan selepas rawatan. XGEVA kemungkinan besar pada trimester kehamilan kedua dan ketiga, kerana antibodi monoklonal diangkut melalui plasenta secara linear ketika kehamilan berlangsung, dengan jumlah terbesar dipindahkan pada trimester kehamilan ketiga.
Masa makan
Tidak diketahui sama ada denosumab diekskresikan dalam susu ibu. Kajian pada tikus kalah mati menunjukkan bahawa ketiadaan RANKL semasa kehamilan boleh mengganggu pematangan kelenjar susu, yang menyebabkan terjadinya penyusuan selepas bersalin (lihat bahagian 5.3). Keputusan mesti dibuat sama ada untuk tidak menyusui atau menjalani terapi XGEVA, dengan mengambil kira faedah menyusui bayi yang baru lahir / bayi dan manfaat terapi XGEVA untuk wanita tersebut.
Kesuburan
Tidak ada data mengenai kesan denosumab pada kesuburan manusia. Kajian haiwan tidak menunjukkan kesan berbahaya secara langsung atau tidak langsung terhadap kesuburan (lihat bahagian 5.3).
04.7 Kesan keupayaan memandu dan menggunakan mesin -
XGEVA tidak mempunyai atau tidak dapat mempengaruhi kemampuan memandu dan menggunakan mesin.
04.8 Kesan yang tidak diingini -
Ringkasan profil keselamatan
Keseluruhan profil keselamatan adalah konsisten di semua petunjuk yang diluluskan.
Hipokalsemia biasanya dilaporkan berikutan pemberian XGEVA kebanyakannya dalam 2 minggu pertama. Hipokalsemia boleh menjadi teruk dan simptomatik (lihat bahagian 4.8 - keterangan mengenai reaksi buruk yang dipilih). Penurunan kepekatan kalsium serum biasanya diuruskan dengan betul dengan pengambilan kalsium dan vitamin D. Reaksi buruk yang paling biasa dengan XGEVA adalah sakit muskuloskeletal.
Keselamatan XGEVA telah dinilai pada:
• 5,931 pesakit dengan barah lanjut yang melibatkan tulang dalam ujian klinikal terkawal aktif yang menilai keberkesanan dan keselamatan XGEVA berbanding asid zoledronik dalam pencegahan kejadian berkaitan kerangka.
• 523 pesakit dengan tumor sel raksasa tulang dalam percubaan klinikal satu lengan untuk menilai keberkesanan dan keselamatan XGEVA.
Reaksi buruk yang dikenal pasti dalam ujian klinikal ini dan dalam keadaan pasca pemasaran ditunjukkan dalam Jadual 1.
Jadual tindak balas buruk
Untuk klasifikasi tindak balas buruk berdasarkan kadar kejadian dalam kajian klinikal tiga fasa III dan dua fasa II, konvensyen berikut digunakan (lihat jadual 1): sangat biasa (≥ 1/10), biasa (≥ 1/100,
Jadual 1: Reaksi buruk yang dilaporkan pada pesakit dengan barah lanjut yang melibatkan barah tulang atau sel gergasi tulang
¹ Lihat bahagian Penerangan mengenai tindak balas buruk yang dipilih
² Lihat bahagian Populasi khas lain
Penerangan mengenai tindak balas buruk yang dipilih
Hipokalsemia
Dalam tiga fasa III ujian klinikal terkawal aktif pada pesakit dengan kanser lanjut yang melibatkan tulang, hipokalsemia dilaporkan pada 9.6% pesakit yang dirawat dengan XGEVA dan 5.0% pesakit yang dirawat dengan asid zoledronik.
Penurunan tahap kalsium serum tahap 3 dikesan pada 2.5% pesakit yang dirawat dengan XGEVA dan pada 1.2% pesakit yang dirawat dengan asid zoledronik. Penurunan tahap kalsium serum tahap 4 dicatat pada 0.6% pesakit yang dirawat dengan XGEVA dan 0.2% pesakit yang dirawat dengan asid zoledronik (lihat bahagian 4.4).
Dalam dua ujian klinikal fasa II lengan tunggal pada pesakit dengan tumor sel raksasa tulang, hipokalsemia dilaporkan pada 5.7% pesakit. Tidak ada kejadian buruk yang dianggap serius.
Semasa penggunaan selepas pemasaran, hipokalsemia simptomatik yang teruk (termasuk kes maut) telah dilaporkan, dengan kebanyakan kes berlaku dalam beberapa minggu pertama setelah permulaan terapi. Contoh manifestasi klinikal hipokalsemia simptomatik yang teruk termasuk pemanjangan selang QT, tetany, sawan dan perubahan status mental (termasuk koma) (lihat bahagian 4.4). Gejala hipokalsemia dalam ujian klinikal termasuk paraestesia atau kekakuan otot, kekejangan, kekejangan otot dan kekejangan.
Osteonecrosis rahang (ONJ)
Dalam ujian klinikal, kejadian ONJ lebih tinggi dengan jangka masa pendedahan yang lebih lama; ONJ juga didiagnosis setelah berakhirnya rawatan dengan XGEVA dengan kebanyakan kes berlaku dalam 5 bulan selepas dos terakhir. Pesakit dengan sejarah ONJ atau osteomielitis mandibula / rahang atas, dengan peradangan gigi aktif atau mandibula / rahang atas yang memerlukan pembedahan, hasil pembedahan pergigian / mulut yang tidak dapat diselesaikan, atau pesakit yang direncanakan prosedur pergigian invasif, tidak termasuk dalam ujian klinikal.
Dalam fasa rawatan utama tiga fasa III ujian klinikal terkawal aktif pada pesakit dengan kanser lanjut yang melibatkan tulang, ONJ disahkan pada 1.8% pesakit yang dirawat dengan XGEVA (pendedahan rata-rata 12, 0 bulan; jarak 0.1 - 40.5) dan pada 1.3 % pesakit yang dirawat dengan asid zoledronik. Ciri klinikal kes ini serupa antara kumpulan rawatan. Di antara pesakit dengan ONJ yang disahkan, kebanyakan (81% di kedua-dua kumpulan rawatan) mempunyai sejarah pencabutan gigi, kebersihan mulut yang buruk, dan / atau penggunaan pendakap Sebilangan besar subjek menerima atau pernah menjalani kemoterapi.
Kajian klinikal pada pesakit dengan barah payudara atau prostat termasuk fasa lanjutan rawatan dengan XGEVA (pendedahan keseluruhan rata-rata 14.9 bulan; julat 0.1 - 67.2). ONJ disahkan pada 6.9% pesakit dengan barah payudara dan barah prostat semasa fasa lanjutan rawatan.
Keseluruhan kejadian ONJ yang disahkan, disesuaikan untuk tahun pesakit, adalah 1.1% pada tahun pertama rawatan, 3.7% pada tahun kedua, dan 4.6% pada tahun-tahun berikutnya. 4 - 53).
Dalam dua ujian klinikal fasa II lengan tunggal pada pesakit dengan tumor sel raksasa tulang, ONJ berlaku pada 2,3% (12 dari 523) pesakit yang dirawat dengan XGEVA (pendedahan keseluruhan rata-rata 20.3 bulan; julat: 0-83.4). Kejadian ONJ, disesuaikan untuk tahun pesakit, adalah 0.2% pada tahun pertama rawatan dan 1.7% pada tahun kedua. Masa median untuk permulaan ONJ adalah 19.4 bulan (rentang: 11-40). Berdasarkan jangka masa pendedahan, data pesakit yang tidak mempunyai GCTB tidak mencukupi untuk menilai risiko ONJ melebihi 2 tahun.
Dalam kajian klinikal fasa III, pada pesakit dengan kanser prostat non-metastatik (populasi pesakit yang tidak ditunjukkan XGEVA), dengan "pendedahan rawatan yang lebih lama (sehingga 7 tahun), kejadian ONJ disahkan, diperbaiki setiap pesakit- tahun adalah 1.1% pada tahun pertama rawatan, 3.0% pada tahun kedua, dan 7.1% pada tahun-tahun berikutnya.
Reaksi hipersensitiviti terhadap ubat
Kejadian hipersensitiviti, termasuk reaksi anafilaksis yang jarang berlaku, telah dilaporkan pada pesakit yang menerima XGEVA semasa penggunaan selepas pemasaran.
Fraktur femur yang tidak normal
Dalam program pengembangan klinikal, fraktur femoral atipikal jarang dilaporkan pada pesakit yang dirawat dengan denosumab (lihat bahagian 4.4).
Kesakitan muskuloskeletal
Dalam keadaan pasca pemasaran, sakit muskuloskeletal, termasuk kes yang teruk, dilaporkan pada pesakit yang dirawat dengan XGEVA. Dalam kajian klinikal, sakit muskuloskeletal sangat sering terjadi pada kumpulan rawatan asid denosumab dan asid zoledronik.
Populasi kanak-kanak
XGEVA dikaji dalam kajian klinikal label terbuka yang mendaftarkan 18 remaja dewasa dengan kerangka tulang sel raksasa. Berdasarkan data terhad ini, profil kejadian buruk kelihatan serupa dengan orang dewasa.
Populasi khas lain
Kerosakan buah pinggang
Dalam kajian klinikal pada pesakit dengan gangguan ginjal yang teruk (suplemen kalsium pelepasan kreatinin. Risiko terkena hipokalsemia semasa rawatan dengan XGEVA lebih besar apabila tahap gangguan buah pinggang meningkat. Dalam kajian klinikal pada pesakit bukan barah. Pada peringkat lanjut, 19 % pesakit dengan gangguan buah pinggang yang teruk (pelepasan kreatinin
Peningkatan tahap hormon paratiroid berikutnya juga telah diperhatikan pada pesakit dengan gangguan ginjal yang teruk atau menerima dialisis yang dirawat dengan XGEVA. Pemantauan tahap kalsium dan suplemen kalsium dan vitamin D yang mencukupi sangat penting pada pesakit dengan gangguan renal (lihat bahagian 4.4).
Melaporkan tindak balas buruk yang disyaki
Melaporkan tindak balas buruk yang disyaki berlaku selepas kebenaran produk ubat adalah penting kerana ia memungkinkan pemantauan berterusan terhadap keseimbangan manfaat / risiko produk ubat tersebut. Profesional penjagaan kesihatan diminta untuk melaporkan sebarang reaksi buruk yang disyaki melalui sistem pelaporan nasional (Badan Perubatan Itali - Laman web: http // www.agenziafarmaco.gov.it / it / pengurus).
04.9 Overdosis -
Tidak ada kes overdosis yang dilaporkan dalam kajian klinikal. Dalam ujian klinikal, XGEVA diberikan pada dos hingga 180 mg setiap 4 minggu dan 120 mg seminggu selama 3 minggu.
05.0 HARTA FARMAKOLOGI -
05.1 "Sifat farmakodinamik -
Kumpulan farmakoterapi: Dadah untuk rawatan penyakit tulang - Ubat lain yang mempengaruhi struktur tulang dan mineralisasi, kod ATC: M05BX04
Mekanisme tindakan
RANKL adalah protein dan terdapat dalam bentuk transmembran atau larut. RANKL sangat penting untuk pembentukan, fungsi dan kelangsungan hidup osteoklas, satu-satunya jenis sel yang bertanggungjawab untuk penyerapan tulang. Peningkatan aktiviti osteoklastik, yang dirangsang oleh RANKL, adalah perantara utama pemusnahan tulang dalam penyakit tulang metastatik. Dan pada pelbagai myeloma. Denosumab adalah antibodi monoklonal manusia (IgG2) yang mensasarkan dan mengikat RANKL dengan pertalian dan kekhususan yang tinggi, mencegah terjadinya interaksi RANKL / RANK, sehingga mengurangkan jumlah dan fungsi osteoklas, mengakibatkan penurunan penyerapan tulang dan pemusnahan tulang yang disebabkan oleh barah .
Tumor sel raksasa tulang dicirikan oleh sel stromal neoplastik yang mengekspresikan ligan RANK dan sel raksasa seperti osteoklas yang mengekspresikan RANK. Pada pesakit dengan kanser tulang sel gergasi, denosumab mengikat pada ligan RANK, mengurangkan secara signifikan atau dengan menghilangkan osteoklas seperti sel gergasi. Akibatnya, osteolisis dikurangkan dan stroma proliferatif tumor digantikan oleh tulang baru dengan struktur yang berbeza, tidak proliferatif dan padat.
Kesan farmakodinamik
Dalam kajian klinikal fasa II pada pesakit dengan barah tahap lanjut yang melibatkan tulang, pemberian XGEVA subkutan (sc) setiap 4 minggu atau setiap 12 minggu mengakibatkan penurunan cepat penanda penyerapan tulang (uNTx / Cr, Serum CTx), dengan penurunan median kira-kira 80% untuk uNTx / Cr dalam satu minggu, tanpa mengira terapi bifosfonat sebelumnya atau tahap uNTx / Cr awal. Dalam kajian klinikal fasa III, penurunan median sekitar 80% uNTx / Cr dipertahankan setelah 3 bulan rawatan pada 2,075 pesakit dengan barah lanjut yang dirawat dengan XGEVA dan rawatan bisfosfonat naif hingga IV.
Imunogenik
Dalam kajian klinikal, tidak ada antibodi peneutralan yang diarahkan ke XGEVA. Berdasarkan hasil imunoassay yang sensitif, kurang dari 1% pesakit yang dirawat dengan denosumab hingga 3 tahun diuji positif untuk antibodi yang tidak meneutralkan tanpa bukti profil tindak balas farmakokinetik, toksikologi atau klinikal yang berubah.
Keberkesanan klinikal pada pesakit dengan metastasis tulang dari tumor pepejal
Keberkesanan dan keselamatan XGEVA 120 mg s.c., diberikan setiap 4 minggu atau asid zoledronik 4 mg i.v. (dengan penyesuaian dos untuk fungsi ginjal yang berkurang), diberikan setiap 4 minggu, dibandingkan dalam tiga kajian rawak, double-blind, aktif-terkawal pada pesakit yang menjalani rawatan bifosfonat naif hingga IV dan dengan barah lanjut dengan penglibatan tulang: pesakit dewasa dengan barah payudara ( kajian 1), tumor pepejal lain atau pelbagai myeloma (kajian 2) dan barah prostat tahan pengebirian (kajian 3). pergigian aktif atau rahang bawah / rahang atas yang memerlukan pembedahan mulut, keadaan gigi / mulut yang tidak dapat diselesaikan selepas pembedahan, atau pesakit yang dijadualkan menjalani rawatan gigi invasif prosedur tidak layak untuk mendaftar dalam kajian ini. Titik akhir primer dan sekunder menilai berlakunya satu atau lebih kejadian berkaitan kerangka (SRE). Dalam kajian yang menunjukkan keunggulan XGEVA berbanding asid zoledronik, pesakit ditawarkan fasa lanjutan. Rawatan pra-ditentukan, label terbuka dengan XGEVA selama 2 tahun .
XGEVA mengurangkan risiko mengembangkan SRE dan mengembangkan SRE berganda (pertama dan seterusnya) pada pesakit dengan metastasis tulang tumor pepejal (lihat Jadual 2).
Jadual 2: Keberkesanan menghasilkan pesakit dengan barah lanjut yang melibatkan tulang
NR = tidak tercapai; NA = tidak tersedia; HCM = hiperkalsemia malignan; SMR = kadar morbiditi rangka; HR = nisbah bahaya; RRR = pengurangan risiko relatif † Untuk Kajian 1, 2 dan 3, nilai p disesuaikan dilampirkan (titik akhir: SRE pertama, dan SRE pertama dan seterusnya); * Termasuk semua acara rangka dari masa ke masa; hanya peristiwa yang berlaku ≥ 21 hari selepas peristiwa sebelumnya yang dipertimbangkan.
** Termasuk NSCLC, barah ginjal, barah kolorektal, barah paru-paru sel kecil, barah pundi kencing, barah kepala dan leher, barah gastrointestinal / genitouriner dan barah lain kecuali barah payudara dan prostat
Perkembangan penyakit dan kelangsungan hidup keseluruhan
Perkembangan penyakit serupa antara XGEVA dan asid zoledronik dalam ketiga-tiga kajian dan dalam analisis gabungan yang ditentukan sebelumnya dari ketiga-tiga kajian.
Dalam ketiga-tiga kajian, keseluruhan kelangsungan hidup antara XGEVA dan zoledronic acid seimbang pada pesakit dengan kanser lanjut yang melibatkan tulang: pesakit barah payudara (nisbah bahaya dan 95% CI: 0,95 [0,81-1,11]), pesakit dengan kanser prostat (nisbah bahaya dan 95 % CI: 1.03 [0.91-1.17]) dan pesakit dengan tumor pepejal lain atau pelbagai myeloma (nisbah bahaya dan 95% CI: 0.95 [0.83- 1.08]). Dalam analisis post-hoc kajian 2 (pesakit dengan tumor pepejal lain atau pelbagai myeloma) kelangsungan hidup keseluruhan diperiksa untuk ketiga-tiga jenis tumor yang digunakan untuk stratifikasi (barah paru-paru sel bukan kecil, multiple myeloma, dan banyak lagi). Keseluruhan survival lebih tinggi untuk XGEVA pada kanser paru-paru sel bukan kecil (nisbah bahaya [95% CI] 0,79 [0,65-0,95]; n = 702), lebih tinggi untuk asid zoledronik dalam pelbagai myeloma (nisbah bahaya [95% CI] 2,26 [1,13- 4.50]; n = 180) dan serupa untuk XGEVA dan asid zoledron pada jenis tumor lain (nisbah bahaya [95% CI] 1.08 [0.90-1.30]; n = 894). Faktor prognostik dan rawatan antineoplastik tidak disahkan dalam kajian ini. Dalam gabungan analisis pra-kajian kajian 1, 2 dan 3, keseluruhan kelangsungan hidup serupa antara XGEVA dan asid zoledronik (nisbah bahaya dan 95% CI: 0.99 [0.91-1.07]).
Kesan pada kesakitan
Masa untuk peningkatan kesakitan (iaitu, pengurangan 2 titik dari awal, dalam skor kesakitan terburuk BPI-SF) adalah serupa dengan denosumab dan asid zoledron dalam setiap kajian dan analisis bersepadu. Dalam "analisis post-hoc dari kumpulan data gabungan, masa median hingga rasa sakit semakin teruk (> 4 mata dalam skor kesakitan dengan intensiti terburuk) pada pesakit dengan kesakitan ringan atau tidak pada awalnya ditangguhkan untuk XGEVA berbanding dengan" asid zoledronik (198 vs 143 hari) (p = 0.0002)
Keberkesanan klinikal pada orang dewasa dan remaja yang dewasa dengan kerangka dengan tumor sel raksasa tulang
Keselamatan dan keberkesanan XGEVA dikaji dalam dua ujian klinikal fasa II lengan terbuka (kajian 4 dan 5) di mana 529 pesakit dengan tumor sel raksasa tulang yang tidak dapat dirawat atau tidak dapat dirawat dimasukkan. morbiditi.
Kajian 4 mendaftarkan 37 pesakit dewasa dengan tumor sel raksasa tulang yang tidak dapat dikendalikan secara histologi atau tumor sel raksasa tulang yang berulang. Kriteria tindak balas merangkumi penghapusan sel raksasa berdasarkan histopatologi atau ketiadaan perkembangan secara radiografi.
Dari 35 pesakit yang termasuk dalam analisis keberkesanan, 85.7% (95% CI: 69.7-95.2) mempunyai tindak balas terhadap rawatan dengan XGEVA. Kesemua 20 pesakit (100%) yang menjalani penilaian histologi bertindak balas terhadap rawatan. Dalam 15 pesakit yang tinggal, 10 (67%) laporan radiologi tidak menunjukkan perkembangan lesi sasaran.
Kajian 5 mendaftarkan 507 orang dewasa atau remaja yang dewasa dengan kerangka dengan tumor sel raksasa tulang dan bukti penyakit aktif yang dapat diukur.
Dalam Kohort 1 (pesakit dengan penyakit yang tidak dapat disembuhkan), waktu median untuk perkembangan penyakit tidak tercapai, 21 dari 258 pesakit yang dirawat mengalami perkembangan penyakit. Di Cohort 2 (pesakit dengan penyakit yang dapat dirawat, tetapi untuk siapa pembedahan yang dirancang dikaitkan dengan morbiditi yang teruk), 209 daripada 228 pesakit yang dinilai dengan XGEVA tidak menjalani pembedahan pada bulan 6. Secara keseluruhan, daripada 225 pesakit yang merupakan tulang tumor sel Giant pembedahan dijadualkan (tidak termasuk metastasis paru-paru sahaja), 109 tidak menjalani pembedahan, dan 84 menjalani prosedur yang kurang invasif daripada yang dirancang pada awalnya. Waktu median hingga pembedahan adalah 261 hari.
Kajian retrospektif bebas terhadap data pencitraan radiologis dilakukan semasa pendaftaran 305 pesakit dalam Kajian 4 dan 5. Seratus sembilan puluh mempunyai tindak balas yang dapat dinilai sekurang-kurangnya sekali dan dimasukkan dalam analisis (Jadual 3). Secara keseluruhan, XGEVA mencapai tindak balas objektif pada 71.6% pesakit (95% CI: 64.6-77.9) (jadual 3) dinilai menggunakan metodologi yang berbeza, dengan majoriti tindak balas ditakrifkan sebagai pengurangan aktiviti PET fluorodeoxyglucose atau peningkatan kepadatan yang diukur dalam CT / HU, hanya 25.1% pesakit mempunyai tindak balas menurut RECIST. Masa median untuk tindak balas adalah 3.1 bulan (95% CI: 2.89-3, 65) Tempoh masa tindak balas tidak dapat dinilai (empat pesakit mengalami perkembangan penyakit berikutan tindak balas objektif. ) Dalam 190 subjek yang dapat dinilai untuk tindak balas tumor objektif, 55 subjek dengan GCTB menjalani pembedahan, 40 daripadanya telah menjalani reseksi lengkap.
Jadual 3: Respons Objektif terhadap Rawatan pada Pesakit dengan Kanser Sel Gergasi Tulang
¹ CI = Selang keyakinan tepat
² RECIST 1.1: kriteria yang diubah untuk menilai tindak balas pada tumor pepejal untuk menilai jisim tumor dengan menggunakan tomografi aksial yang dikira (CT) atau pencitraan resonans magnetik (MRI).
OR EORTC: kriteria yang diubah suai oleh Organisasi Eropah untuk Penyelidikan dan Rawatan Kanser untuk menilai tindak balas metabolik melalui penggunaan Tomografi Pelepasan Positron dengan Fluoridesoxyglucose (FDG-PET).
4Density / Size: Choi Inverse diubah kriteria untuk menilai ukuran dan ketumpatan tumor menggunakan unit Hounsfield berdasarkan CT / MRI.
Kesan pada kesakitan
Semasa pendaftaran 282 pesakit, dalam kajian 5 kohort gabungan 1 dan 2, penurunan klinikal yang ketara dalam kesakitan terburuk (mis. Penurunan points 2 titik dari awal) dilaporkan pada 31.4% pesakit berisiko (contohnya, mereka yang mengalami kesakitan terburuk skor ≥ 2 pada peringkat awal) dalam satu minggu rawatan dan ≥ 50% pada minggu 5. Peningkatan kesakitan ini tidak berubah dalam penilaian berikutnya.Penggunaan awal analgesik pra-rawatan pada kohort 1 dan kohort 2 dinilai menggunakan skala tujuh mata , di mana 74.8% pesakit melaporkan analgesik sederhana atau tidak menggunakan (misalnya skor analgesik ≤ 2) dan 25.2% pesakit menggunakan opioid yang kuat (mis. skor analgesik 3 hingga 7).
Populasi kanak-kanak
Agensi Ubat-ubatan Eropah mengetepikan kewajiban untuk menyerahkan hasil kajian dengan XGEVA di semua subset populasi pediatrik untuk pencegahan kejadian yang berkaitan dengan kerangka pada pesakit dengan metastasis tulang dan pada subset populasi pediatrik di bawah 12 tahun untuk rawatan gergasi tumor sel tulang (lihat bahagian 4.2 untuk maklumat mengenai penggunaan pediatrik).
Dalam kajian 5, XGEVA dinilai pada subkumpulan 18 pesakit remaja (13 hingga 17 tahun) dengan tumor sel raksasa tulang yang telah mencapai kematangan rangka yang ditakrifkan sebagai sekurang-kurangnya satu tulang panjang yang matang (mis. Humerus dengan pertumbuhan epifisis tertutup cakera piring humerus) dan berat badan ≥ 45 kg. Respons objektif diperhatikan pada empat daripada enam remaja yang dapat dinilai dalam analisis interim kajian 5. Penilaian oleh seorang penyelidik melaporkan bahawa semua 18 pesakit remaja mempunyai stabil atau unggul terbaik tindak balas penyakit (tindak balas lengkap pada 2 pesakit, tindak balas separa pada 8 pesakit, dan kestabilan penyakit pada 8 pesakit). Agensi Ubat-ubatan Eropah telah menangguhkan kewajiban untuk menyerahkan hasil akhir kajian ini.
05.2 "Sifat farmakokinetik -
Penyerapan
Selepas pentadbiran subkutan, ketersediaan bio adalah 62%.
Biotransformasi
Denosumab hanya terdiri daripada asid amino dan karbohidrat seperti imunoglobulin asli dan tidak mungkin disingkirkan oleh mekanisme metabolik hepatik. Metabolisme dan penghapusan ubat diharapkan mengikuti jalan pembersihan imunoglobulin, iaitu degradasi menjadi peptida kecil dan asid amino tunggal.
Penghapusan
Pada subjek dengan kanser lanjut, yang menerima beberapa dos 120 mg setiap 4 minggu, pengumpulan 2 kali lipat dalam kepekatan denosumab serum diperhatikan dan keadaan stabil dicapai dalam tempoh 6 bulan; ini selaras dengan farmakokinetik yang tidak bergantung pada masa. Pada subjek dengan tumor sel raksasa tulang yang menerima 120 mg setiap 4 minggu dengan dos pemuatan pada hari 8 dan 15, tahap keadaan mantap dicapai pada bulan pertama rawatan. Antara minggu 9 dan 49, tahap median bervariasi kurang daripada 9%. Pada subjek yang berhenti mengambil 120 mg setiap 4 minggu, separuh masa paruh adalah 28 hari (julat: 14-55 hari).
Analisis farmakokinetik populasi mendedahkan tidak ada perubahan yang signifikan secara klinikal dalam pendedahan denosumab sistemik untuk usia (18-87 tahun), kumpulan bangsa / etnik (subjek Hitam, Hispanik, Asia dan Putih dikaji.), Seks, atau jenis tumor pepejal . Peningkatan berat badan dikaitkan dengan penurunan pendedahan sistemik dan sebaliknya. Perubahan tersebut tidak dianggap relevan secara klinikal, kerana kesan farmakodinamik berdasarkan penanda pergantian tulang tetap berterusan pada pelbagai berat badan.
Lineariti / tidak linear
Denosumab menunjukkan farmakokinetik tidak linier pada pelbagai tahap dos, tetapi untuk dos 60 mg (atau 1 mg / kg) dan di atasnya menunjukkan peningkatan peningkatan pendedahan berkadar dosis. Non-linearitas mungkin disebabkan oleh mekanisme penghapusan. Sasaran mediasi jenuh, penting pada kepekatan rendah.
Kerosakan buah pinggang
Dalam kajian dengan denosumab (60 mg, n = 55 dan 120 mg, n = 32) pada pesakit tanpa kanser lanjut tetapi dengan tahap fungsi ginjal yang berbeza-beza, termasuk pesakit yang menjalani dialisis, tahap gangguan buah pinggang tidak berpengaruh pada farmakokinetik denosumab; oleh itu tidak diperlukan penyesuaian dos sekiranya berlaku gangguan buah pinggang. Pemantauan ginjal tidak diperlukan ketika menerima XGEVA.
Kerosakan hepatik
Tidak ada kajian khusus yang dilakukan pada pasien dengan gangguan fungsi hati. Secara amnya, antibodi monoklonal tidak dihilangkan oleh metabolisme hepatik. Farmakokinetik Denosumab dijangka tidak terjejas oleh gangguan fungsi hati.
Warga emas
Secara keseluruhan, tidak ada perbezaan keselamatan dan keberkesanan yang diamati antara pesakit geriatrik dan pesakit yang lebih muda. Percubaan klinikal terkawal XGEVA pada pesakit berusia lebih dari 65 tahun dengan keganasan lanjut dengan penglibatan tulang telah menunjukkan keberkesanan dan keselamatan yang serupa. Pada subjek yang lebih tua dan lebih muda Tiada penyesuaian dos diperlukan pada pesakit tua.
Populasi kanak-kanak
Profil farmakokinetik dalam populasi pediatrik belum dinilai.
05.3 Data keselamatan praklinikal -
Oleh kerana aktiviti biologi denosumab pada haiwan khusus untuk primata bukan manusia, penilaian tikus yang diubahsuai secara genetik (penggunaan kalah mati) atau penggunaan perencat biologi jalur lain digunakan untuk menilai sifat farmakodinamik denosumab pada model tikus. , seperti OPG-Fc dan RANK-Fc.
Dalam model tikus metastasis tulang barah payudara manusia, reseptor estrogen positif dan negatif, kanser prostat, dan kanser paru-paru sel kecil, OPG-Fc mengurangkan lesi osteolitik, osteoblastik dan osteolitik / osteoblastik, menunda pembentukan metastasis tulang de novo dan pengurangan pertumbuhan tumor sistem kerangka. Dalam model ini, ketika OPG-Fc digabungkan dengan terapi hormon (tamoxifen) atau kemoterapi (docetaxel), "penghambatan pertumbuhan tumor sistem kerangka yang lebih banyak ditemukan. pada barah payudara dan prostat. atau barah paru-paru, masing-masing. Dalam model tikus induksi barah payudara, RANK-Fc mengurangkan percambahan hormon yang disebabkan oleh hormon epitel mamalia dan pembentukan tumor yang tertunda.
Tidak ada ujian standard yang dilakukan untuk menyelidiki potensi genotoksisitas denosumab, kerana ujian ini tidak relevan untuk molekul ini. Walau bagaimanapun, memandangkan ciri-cirinya, denosumab tidak mungkin mempunyai potensi genotoksik.
Potensi karsinogenik denosumab belum dinilai dalam kajian haiwan jangka panjang.
Dalam kajian ketoksikan dos tunggal dan berulang yang dilakukan pada monyet cynomolgus, dos denosumab yang mengakibatkan "pendedahan sistemik 2.7 hingga 15 kali dos manusia yang disyorkan tidak memberi kesan pada fisiologi kardiovaskular, kesuburan lelaki, atau wanita, atau produk ketoksikan organ tertentu.
Dalam kajian mengenai monyet cynomolgus pelbagai dos denosumab dalam tempoh bersamaan dengan trimester pertama kehamilan, dos denosumab yang mengakibatkan pendedahan sistemik sebanyak 9 kali ganda dari dos manusia yang disyorkan tidak menyebabkan ketoksikan ibu atau bahaya pada janin pada tempoh bersamaan dengan trimester pertama; namun, kelenjar getah bening janin tidak diperiksa.
Dalam kajian lain mengenai monyet cynomolgus yang diberi denosumab semasa kehamilan, pada pendedahan sistemik 12 kali ganda daripada dos manusia, terdapat peningkatan kematian mati dan kematian selepas bersalin; tulang pertumbuhan yang tidak normal mengakibatkan penurunan kekuatan tulang, penurunan hematopoiesis dan ketidakseimbangan gigi; ketiadaan kelenjar getah bening periferal; dan mengurangkan pertumbuhan neonatal. Tahap dos yang mungkin negatif untuk kesan pembiakan belum ditentukan. Selepas itu, pada 6 bulan selepas kelahiran, perubahan tulang menunjukkan pemulihan dan tidak ada kesan letusan gigi. Walau bagaimanapun, kesan pada kelenjar getah bening dan malignan gigi berterusan, dan ia diperhatikan dalam satu mineralisasi minimum hingga sederhana dalam beberapa tisu (rawatan korelasi tidak pasti) Tidak ada bukti kerosakan ibu sebelum bersalin. Kesan buruk ibu jarang berlaku semasa bersalin. Perkembangan kelenjar susu ibu adalah normal.
Dalam kajian kualiti tulang praklinikal yang dilakukan pada monyet yang dirawat jangka panjang dengan denosumab, penurunan perolehan tulang disertai dengan peningkatan kekuatan tulang dan histologi normal.
Pada tikus jantan direkayasa secara genetik untuk mengekspresikan RANKL manusia (tikus knock-in) dan mengalami patah tulang transkortikal, denosumab melambatkan penyingkiran tulang rawan dan pembentukan semula kalus berbanding dengan kumpulan kawalan, tetapi kekuatan biomekanik tidak terjejas.
Ketiadaan laktasi kerana penghambatan pematangan kelenjar susu (perkembangan struktur lobulo-alveolar kelenjar susu semasa kehamilan) diperhatikan pada tikus kalah mati yang tidak mengekspresikan RANK atau RANKL, serta gangguan pembentukan tikus baru lahir RANK / RANKL yang dipamerkan penurunan berat badan, penurunan pertumbuhan tulang, perubahan plat pertumbuhan dan kekurangan letusan gigi. Pengurangan pertumbuhan tulang, perubahan plat pertumbuhan dan gangguan letusan gigi. juga diperhatikan dalam kajian pada tikus neonatal yang diberi perencat RANKL; perubahan ini sebahagiannya dapat dibalikkan berikutan penghentian penghambat RANKL primata remaja yang dirawat dengan dos denosumab 2,7- dan 15 kali ganda (dos 10 dan 50 mg / kg) menunjukkan anomali ca garis pertumbuhan. Oleh itu, rawatan denosumab boleh mengganggu pertumbuhan tulang pada kanak-kanak dengan plat pertumbuhan terbuka dan menghalang letusan gigi.
06.0 MAKLUMAT FARMASI -
06.1 Eksipien -
Asid asetik glasier *
Natrium hidroksida (untuk penyesuaian pH) *
Sorbitol (E420)
Air untuk suntikan
* Penyangga asetat diperoleh dengan mencampurkan asid asetik dan natrium hidroksida
06.2 Ketidaksesuaian "-
Sekiranya tidak ada kajian keserasian, produk ubat ini tidak boleh dicampurkan dengan produk ubat lain.
06.3 Tempoh sah "-
3 tahun.
XGEVA boleh disimpan pada suhu bilik (hingga 25 ° C) sehingga 30 hari dalam bungkusan asal. Setelah dikeluarkan dari peti sejuk, XGEVA mesti digunakan dalam tempoh 30 hari ini.
06.4 Langkah berjaga-jaga khas untuk penyimpanan -
Simpan di dalam peti sejuk (2 ° C - 8 ° C).
Jangan beku.
Simpan botol dalam kadbod luar untuk melindungi ubat daripada cahaya.
06.5 Sifat pembungkusan segera dan kandungan bungkusan -
1.7 ml larutan dalam botol sekali pakai (kaca jenis I) dengan penyumbat (dilapisi dengan elastomeric fluoropolymer) dan penutup (aluminium) dengan penutup flip-off.
Pek saiz satu, tiga atau empat botol.
Tidak semua saiz pek boleh dipasarkan.
06.6 Arahan penggunaan dan pengendalian -
Sebelum pentadbiran, penyelesaian XGEVA harus diperiksa secara visual. Penyelesaiannya mungkin mengandungi jejak zarah protein lut ke putih.Jangan menyuntikkan larutan jika ia keruh atau berubah warna. Jangan goncang secara berlebihan. Untuk mengelakkan masalah di tempat suntikan, biarkan botol mencapai suhu bilik (sehingga 25 ° C) sebelum disuntik dan suntikan perlahan. Suntikan keseluruhan isi botol. Jarum keluli 27 gauge disyorkan untuk penggunaan denosumab. Jangan gunakan semula botol tersebut.
Ubat yang tidak digunakan dan sisa yang berasal dari ubat ini mesti dibuang sesuai dengan peraturan tempatan.
07.0 PEMEGANG "KEBENARAN PEMASARAN" -
Amgen Europe B.V.
Minervum 7061
NL-4817 ZK Breda
Belanda
08.0 NOMBOR KEBENARAN PEMASARAN -
EU / 1/11/703/001
EU / 1/11/703/002
EU / 1/11/703/003
041300017
041300029
09.0 TARIKH KEBENARAN ATAU PEMBAHARUAN KEBENARAN -
Tarikh kebenaran pertama: 13 Julai 2011
Tarikh pembaharuan terakhir: 4 April 2016
10.0 TARIKH ULASAN TEKS -
Disember 2016