Bahan aktif: Ranolazine
Ranexa 375 mg tablet pelepasan berpanjangan
Ranexa 500 mg tablet pelepasan berpanjangan
Ranexa 750 mg tablet pelepasan berpanjangan
Mengapa Ranexa digunakan? Untuk apa itu?
Ranexa adalah ubat yang digunakan dalam kombinasi dengan ubat lain untuk rawatan angina pectoris, gangguan yang berlaku dengan rasa sakit atau ketidakselesaan di dada yang terletak di mana sahaja di bahagian atas batang antara leher dan perut atas, sering dipicu oleh senaman. aktiviti fizikal atau berlebihan.
Bercakap dengan doktor anda jika anda tidak merasa lebih baik atau jika anda merasa lebih teruk.
Kontraindikasi Apabila Ranexa tidak boleh digunakan
Jangan mengambil Ranexa
- jika anda alah kepada ranolazine atau mana-mana ramuan lain dari ubat ini
- sekiranya anda mengalami masalah buah pinggang yang teruk.
- jika anda mempunyai masalah hati yang sederhana atau teruk.
- jika anda menggunakan ubat-ubatan tertentu untuk merawat jangkitan bakteria (clarithromycin, telithromycin), jangkitan kulat (itraconazole, ketoconazole, voriconazole, posaconazole), jangkitan HIV (protease inhibitor), kemurungan (nefazodone) atau gangguan irama jantung (contohnya quinidine, dofetilide atau sotalol) ).
Langkah berjaga-jaga untuk penggunaan Apa yang perlu anda ketahui sebelum mengambil Ranexa
Bercakap dengan doktor anda sebelum mengambil Ranexa:
- sekiranya anda mengalami masalah buah pinggang ringan atau sederhana.
- jika anda mempunyai masalah hati yang ringan.
- jika anda pernah mengalami elektrokardiogram (EKG) yang tidak normal.
- sekiranya anda berumur.
- jika berat anda sedikit (60 kg atau kurang).
- jika anda mengalami kegagalan jantung. Dalam kes ini, doktor anda mungkin memutuskan untuk memberi anda dos yang lebih rendah atau mengambil langkah berjaga-jaga lain.
Interaksi Dadah atau makanan mana yang boleh mengubah kesan Ranexa
Jangan gunakan ubat berikut jika anda mengambil Ranexa:
- ubat-ubatan tertentu untuk merawat jangkitan bakteria (clarithromycin, telithromycin), jangkitan kulat (itraconazole, ketoconazole, voriconazole, posaconazole), jangkitan HIV (inhibitor protease), kemurungan (nefazodone) atau gangguan irama jantung (seperti quinidine, dofetilide atau sotalol).
Beritahu doktor atau ahli farmasi anda sebelum mengambil Ranexa jika anda menggunakan:
- ubat-ubatan tertentu untuk merawat "jangkitan bakteria (eritromisin) atau" jangkitan kulat (flukonazol), ubat yang digunakan untuk mencegah penolakan organ yang dipindahkan (siklosporin), atau jika anda mengambil tablet jantung seperti diltiazem atau verapamil. Ubat-ubatan ini boleh meningkatkan jumlah kesan sampingan, seperti pening, mual atau muntah, yang mungkin merupakan kesan sampingan dari Ranexa. Doktor anda mungkin memutuskan untuk menetapkan dos yang dikurangkan.
- ubat untuk merawat epilepsi atau gangguan neurologi lain (misalnya fenitoin, karbamazepin atau fenobarbital); jika anda mengambil rifampisin untuk "jangkitan (misalnya tuberkulosis) atau produk herba" St. John's wort ", kerana ubat-ubatan ini dapat mengurangkan keberkesanan Ranexa .
- ubat jantung yang mengandungi digoxin atau metoprolol, kerana doktor anda mungkin memutuskan untuk menukar dos ubat ini semasa anda mengambil Ranexa.
- ubat-ubatan tertentu untuk rawatan alahan (misalnya terfenadine, astemizole, mizolastine), gangguan irama jantung (mis. disopyramide, procainamide) dan kemurungan (contohnya "imipramine, doxepin atau" amitriptyline), kerana ubat-ubatan ini boleh mengubah EKG.
- ubat-ubatan tertentu untuk merawat kemurungan (bupropion), psikosis, jangkitan HIV (efavirenz) atau barah (siklofosfamid).
- ubat-ubatan tertentu untuk merawat kadar kolesterol darah tinggi (mis. simvastatin, lovastatin, atorvastatin). Ubat-ubatan ini boleh menyebabkan sakit dan kerosakan pada otot. Doktor anda mungkin memutuskan untuk menukar dos ubat ini semasa anda mengambil Ranexa.
- ubat-ubatan tertentu yang digunakan untuk mencegah penolakan pemindahan organ (mis. tacrolimus, siklosporin, sirolimus, everolimus), kerana doktor anda mungkin memutuskan untuk mengubah dos ubat ini semasa anda mengambil Ranexa.
Beritahu doktor atau ahli farmasi anda jika anda mengambil, baru-baru ini mengambil atau mungkin mengambil ubat lain.
Ranexa dengan makanan dan minuman
Ranexa boleh diambil dengan atau tanpa makanan. Anda tidak boleh minum jus limau gedang semasa dirawat dengan Ranexa.
Amaran Penting untuk mengetahui bahawa:
Kehamilan
Jangan mengambil Ranexa jika anda hamil kecuali jika diberitahu oleh doktor anda.
Masa makan
Jangan mengambil Ranexa jika anda menyusu. Minta nasihat doktor anda jika anda menyusu. Sekiranya anda hamil, fikir anda mungkin hamil atau merancang untuk mempunyai bayi, minta nasihat doktor sebelum mengambil ubat ini.
Memandu dan menggunakan mesin
Belum ada kajian mengenai kesan Ranexa terhadap kemampuan memandu dan menggunakan mesin. Minta nasihat doktor untuk memandu dan menggunakan mesin.
Ranexa boleh menyebabkan kesan sampingan seperti pening (biasa), penglihatan kabur (tidak biasa), kekeliruan (tidak biasa), halusinasi (tidak biasa), penglihatan berganda (tidak biasa), koordinasi yang tidak normal (jarang), yang boleh mempengaruhi kemampuan anda untuk memandu atau mengendalikan mesin . Sekiranya anda mendapat simptom ini, jangan memandu atau menggunakan mesin sebelum semuanya selesai.
Tablet Ranexa 750 mg pelepasan berpanjangan mengandungi bahan pewarna azo E102. Bahan pewarna ini boleh menyebabkan reaksi alergi.
Tablet Ranexa 750 mg pelepasan berpanjangan mengandungi laktosa monohidrat. Sekiranya anda diberitahu oleh doktor bahawa anda mempunyai "intoleransi terhadap beberapa jenis gula, hubungi doktor anda sebelum mengambil ubat ini.
Dos, Kaedah dan Masa Pentadbiran Cara menggunakan Ranexa: Posologi
Sentiasa ambil ubat ini tepat seperti yang diberitahu oleh doktor anda. Sekiranya ragu-ragu, berjumpa dengan doktor atau ahli farmasi anda.
Tablet mesti selalu ditelan dengan air.Anda tidak boleh menghancurkan, menghisap atau mengunyah tablet atau memecahnya menjadi dua, kerana ini boleh mempengaruhi cara ubat dilepaskan dari tablet ke dalam badan anda.
Dos permulaan pada orang dewasa adalah satu tablet 375 mg dua kali sehari.Setelah 2-4 minggu doktor dapat meningkatkan dos untuk mencapai kesan yang diinginkan. Dos maksimum Ranexa ialah 750 mg dua kali sehari.
Penting untuk anda memberitahu doktor sekiranya anda mengalami kesan sampingan seperti pening, loya atau muntah. Doktor anda mungkin mengurangkan dos anda atau, jika ini tidak mencukupi, hentikan rawatan Ranexa anda.
Gunakan pada kanak-kanak dan remaja
Kanak-kanak dan remaja di bawah 18 tahun tidak boleh mengambil Ranexa.
Overdosis Apa yang perlu dilakukan jika anda mengambil terlalu banyak Ranexa
Sekiranya anda mengambil lebih banyak Ranexa daripada yang sepatutnya
Sekiranya anda tidak sengaja mengambil terlalu banyak tablet Ranexa atau mengambil dos yang lebih tinggi daripada yang disyorkan oleh doktor, adalah mustahak anda memberitahu mereka dengan segera. Sekiranya anda tidak dapat menghubungi doktor anda, pergi ke bilik kecemasan terdekat. Bawalah tablet yang tinggal, termasuk bekas dan kotak supaya kakitangan hospital dapat memahami dengan mudah apa yang anda ambil.
Sekiranya anda terlupa mengambil Ranexa
Sekiranya anda terlupa mengambil dos, ambil secepat yang anda ingat kecuali sudah hampir waktunya untuk dos seterusnya (jika ada kurang dari 6 jam lagi). Jangan mengambil dos berganda untuk menebus dos yang dilupakan.
Kesan Sampingan Apakah kesan sampingan Ranexa
Seperti semua ubat, ubat ini boleh menyebabkan kesan sampingan, walaupun tidak semua orang mendapatnya.
Anda harus berhenti mengambil Ranexa dan berjumpa doktor dengan segera sekiranya anda mengalami gejala edema angioneurotic berikut, yang merupakan keadaan yang jarang tetapi kadang-kadang serius:
- bengkak muka, lidah atau tekak
- kesukaran menelan
- gatal-gatal atau kesukaran bernafas.
Beritahu doktor anda jika anda mengalami kesan sampingan yang biasa seperti pening, loya atau muntah. Doktor anda mungkin mengurangkan dos anda atau menghentikan rawatan dengan Ranexa.
Kesan sampingan lain yang mungkin anda alami termasuk:
Kesan sampingan yang biasa (mempengaruhi 1 hingga 10 pengguna dalam 100):
sembelit
pening
sakit kepala
loya,
Dia mencuba semula
perasaan lemah.
Kesan sampingan yang tidak biasa (mempengaruhi 1 hingga 10 pengguna dalam 1000):
sensitiviti terjejas
kegelisahan, kesukaran tidur, kekeliruan, halusinasi
penglihatan kabur, gangguan penglihatan, perubahan deria (sentuhan atau rasa), gegaran, merasa letih atau lesu, mati rasa atau mengantuk, merasa pengsan atau pengsan, pening ketika berdiri
air kencing gelap, darah dalam air kencing, kesukaran membuang air kecil
penyahhidratan
kesukaran bernafas, batuk, mimisan
penglihatan berganda
berpeluh berlebihan, gatal-gatal
rasa bengkak atau kenyang
kilat panas, tekanan darah rendah
peningkatan zat yang disebut kreatinin atau peningkatan dalam urea darah, peningkatan jumlah platelet atau sel darah putih dalam darah, perubahan jejak ECG jantung
bengkak sendi, sakit di bahagian kaki
kehilangan selera makan dan / atau penurunan berat badan
kekejangan otot
sensasi deringan di telinga dan / atau pening
sakit perut atau ketidakselesaan, senak, mulut kering atau udara usus.
Kesan sampingan yang jarang berlaku (mempengaruhi 1 hingga 10 pengguna dalam 10,000):
kesukaran membuang air kecil secara normal
perubahan nilai makmal untuk hati
kegagalan buah pinggang akut
deria bau yang berubah-ubah, kebas mulut atau bibir, gangguan pendengaran
berpeluh sejuk, ruam
masalah dalam penyelarasan
penurunan tekanan darah ketika berdiri, penurunan atau kehilangan kesedaran
disorientasi
rasa sejuk di tangan dan kaki, gatal-gatal, reaksi kulit alahan
mati pucuk
kesukaran berjalan kerana kurang keseimbangan
keradangan pankreas atau usus
hilang ingatan
sesak di tekak.
Kesan sampingan berikut juga telah dilaporkan: Kelemahan otot
Melaporkan kesan sampingan
Sekiranya anda mendapat kesan sampingan, berbincanglah dengan doktor atau ahli farmasi anda. Ini termasuk kemungkinan kesan sampingan yang tidak disenaraikan dalam risalah ini. Anda juga boleh melaporkan kesan sampingan secara langsung melalui sistem pelaporan nasional yang disenaraikan dalam Lampiran V.
Dengan melaporkan kesan sampingan, anda dapat membantu memberikan lebih banyak maklumat mengenai keselamatan ubat ini.
Tamat Tempoh dan Pengekalan
Jauhkan ubat ini dari pandangan dan jangkauan kanak-kanak.
Jangan gunakan ubat ini selepas tarikh luput yang dinyatakan pada setiap lepuh tablet dan di bahagian luar kadbod dan botol selepas "EXP".
Ubat ini tidak memerlukan syarat penyimpanan khas.
Jangan buang ubat melalui air buangan atau sampah rumah. Tanya ahli farmasi anda bagaimana membuang ubat yang tidak lagi anda gunakan. Ini akan membantu melindungi alam sekitar.
Apa yang mengandungi Ranexa
Bahan aktif dalam Ranexa adalah ranolazine. Setiap tablet mengandungi 375 mg, 500 mg atau 750 mg ranolazine.
Bahan-bahan lain adalah: hypromellose, magnesium stearate, copolymer of ethyl acrylate and methacrylic acid, microcrystalline cellulose, sodium hydroxide, titanium dioxide and carnauba wax.
Bergantung pada kekuatan tablet, lapisan juga mengandungi:
Tablet 375 mg: makrogol, polysorbate 80, biru No. 2 / E132 indigo carmine aluminium tasik
Tablet 500 mg: makrogol, talc, alkohol polivinil sebahagian hidrolisis, oksida besi kuning (E172), oksida besi merah (E172)
Tablet 750 mg: gliserol triasetat, laktosa monohidrat, biru No. 1 / E133 lakuer aluminium FCF biru terang dan no kuning. Tasik aluminium tartrazine 5 / E102
Seperti apa Ranexa dan kandungan peknya
Tablet pelepasan berpanjangan Ranexa adalah tablet bujur.
Tablet 375 mg berwarna biru muda dengan 375 terukir di satu sisi.
Tablet 500 mg berwarna oren muda dan dilekatkan dengan 500 di satu sisi.
Tablet 750 mg berwarna hijau muda dan debossed dengan 750 di satu sisi.
Ranexa dibekalkan dalam kotak berisi 30, 60, atau 100 tablet yang terdapat dalam lepuh atau 60 tablet dalam botol. Tidak semua saiz pek boleh dipasarkan.
Risalah Pakej Sumber: AIFA (Badan Perubatan Itali). Kandungan yang diterbitkan pada Januari 2016. Maklumat yang ada mungkin tidak terkini.
Untuk mempunyai akses ke versi paling terkini, disarankan untuk mengakses laman web AIFA (Badan Perubatan Itali). Penafian dan maklumat berguna.
01.0 NAMA PRODUK PERUBATAN
RANEXA 375 MG MENGELUARKAN JADUAL SIARAN
02.0 KOMPOSISI KUALITATIF DAN KUANTITATIF
Setiap tablet mengandungi 375 mg ranolazine.
Untuk senarai lengkap eksipien, lihat bahagian 6.1.
03.0 BORANG FARMASI
Tablet pelepasan berpanjangan
Tablet bujur biru muda yang dicetak dengan CVT375 atau 375 pada satu sisi.
04.0 MAKLUMAT KLINIKAL
04.1 Petunjuk terapeutik
Ranexa ditunjukkan pada orang dewasa sebagai terapi tambahan dalam rawatan simptomatik pesakit dengan angina pectoris stabil yang tidak terkawal dengan baik, atau tidak bertoleransi, terapi antianginal lini pertama, seperti penyekat beta dan / atau penyekat saluran kalsium.
04.2 Posologi dan kaedah pentadbiran
Pesakit harus diberi Leaflet Pakej Ranexa dan Kad Keselamatan Pesakit, dengan peringatan untuk menunjukkannya kepada profesional penjagaan kesihatan beserta senarai ubat-ubatan pada setiap lawatan.
Dos
Ranexa boleh didapati sebagai tablet pelepasan berpanjangan 375 mg, 500 mg dan 750 mg.
Dewasa
Dos permulaan Ranexa yang disyorkan ialah 375 mg dua kali sehari. Selepas 2-4 minggu, dos harus dinaikkan menjadi 500 mg dua kali sehari dan, berdasarkan tindak balas pesakit, semakin meningkat kepada dos maksimum yang disyorkan 750 mg dua kali sehari (lihat bahagian 5.1).
Sekiranya pesakit mengalami kejadian buruk yang berkaitan dengan rawatan, seperti pening, mual atau muntah, dos Ranexa mungkin perlu dikurangkan menjadi 500 mg atau 375 mg dua kali sehari. Sekiranya gejala tidak hilang setelah mengurangkan dos, rawatan harus dihentikan.
Rawatan bersamaan dengan perencat CYP3A4 dan P-glikoprotein (P-gp)
Penyesuaian dos yang berhati-hati disyorkan pada pesakit yang dirawat dengan perencat CYP3A4 sederhana (mis. Diltiazem, flukonazol, eritromisin) atau dengan perencat P-gp (mis. Verapamil, siklosporin) (lihat bahagian 4.4 dan 4.5).
Pemberian bersama perencat CYP3A4 yang kuat dikontraindikasikan (lihat bahagian 4.3 dan 4.5).
Kegagalan buah pinggang
Penyesuaian dos yang berhati-hati disyorkan pada pesakit dengan gangguan ginjal ringan atau sederhana (pelepasan kreatinin 30-80 ml / min) (lihat bahagian 4.4, 4.8 dan 5.2). Ranexa dikontraindikasikan pada pesakit dengan kekurangan buah pinggang yang teruk (pelepasan kreatinin
Kekurangan hepatik
Penyesuaian dos yang berhati-hati disyorkan pada pesakit dengan gangguan hati yang ringan (lihat bahagian 4.4 dan 5.2). Ranexa dikontraindikasikan pada pesakit dengan gangguan hepatik sederhana atau teruk (lihat bahagian 4.3 dan 5.2).
Warga emas
Perhatian harus diberikan dalam penyesuaian dos pada pesakit tua (lihat bahagian 4.4). Pendedahan kepada ranolazine boleh meningkat pada orang tua kerana penurunan fungsi ginjal yang berkaitan dengan usia (lihat bahagian 5.2). Kejadian kejadian buruk lebih tinggi pada orang tua ( lihat bahagian 4.8).
Pesakit kurang berat badan
Kejadian kejadian buruk adalah lebih tinggi pada pesakit kurang berat badan (≤ 60 kg). Perhatian harus diberikan dalam penyesuaian dos pada pesakit kurang berat badan (lihat bahagian 4.4, 4.8 dan 5.2).
Kegagalan Jantung Kongestif (SCC)
Perhatian harus diberikan dalam penyesuaian dos pada pesakit dengan SCC sederhana atau teruk (NYHA kelas III-IV) (lihat bahagian 4.4 dan 5.2).
Populasi kanak-kanak
Keselamatan dan keberkesanan Ranexa pada kanak-kanak di bawah 18 tahun belum terbukti.
Tidak ada data yang tersedia.
Kaedah pentadbiran
Tablet Ranexa harus ditelan keseluruhan, tanpa menghancurkan, memecahkan atau mengunyahnya. Mereka boleh diambil dengan atau tanpa makanan.
04.3 Kontraindikasi
Hipersensitiviti terhadap bahan aktif atau salah satu daripada eksipien yang disenaraikan dalam bahagian 6.1.
Kekurangan buah pinggang yang teruk (pelepasan kreatinin
Kerosakan hati sederhana atau teruk (lihat bahagian 4.2 dan 5.2).
Pemberian perencat CYP3A4 yang kuat (contohnya itraconazole, ketoconazole, voriconazole, posaconazole, inhibitor protease HIV, clarithromycin, telithromycin, nefazodone) (lihat bahagian 4.2 dan 4.5).
Pentadbiran serentak dengan kelas Ia (misalnya quinidine) atau antiarrhythmics kelas III (contohnya dofetilide, sotalol) selain amiodarone.
04.4 Amaran khas dan langkah berjaga-jaga yang sesuai untuk digunakan
Perhatian harus diberikan semasa menetapkan atau meningkatkan dos ranolazine pada pesakit di mana "pendedahan yang lebih tinggi dijangka:"
• pentadbiran bersamaan perencat CYP3A4 sederhana (lihat bahagian 4.2 dan 4.5)
• pentadbiran perencat P-gp bersamaan (lihat bahagian 4.2 dan 4.5)
• kekurangan hati yang ringan (lihat bahagian 4.2 dan 5.2)
• kekurangan buah pinggang ringan atau sederhana (pelepasan kreatinin 30-80 ml / min) (lihat bahagian 4.2, 4.8 dan 5.2).
• pesakit tua (lihat bahagian 4.2, 4.8 dan 5.2)
• pesakit kurang berat badan (≤ 60 kg) (lihat bahagian 4.2, 4.8 dan 5.2).
• pesakit dengan SCC sederhana atau teruk (NYHA kelas III-IV) (lihat bahagian 4.2 dan 5.2).
Peningkatan pendedahan lebih lanjut dijangkakan pada pesakit dengan lebih daripada satu faktor di atas. Kesan sampingan dos bergantung kemungkinan berlaku. Pemantauan kerap untuk kejadian diperlukan jika Ranexa digunakan pada pesakit yang mempunyai kombinasi beberapa faktor di atas. kesannya, kurangkan dos dan, jika perlu, hentikan rawatan.
Risiko peningkatan pendedahan yang membawa kepada kejadian buruk dalam pelbagai subkumpulan ini lebih tinggi pada pesakit dengan aktiviti CYP2D6 yang lemah (metaboliser lemah, ML) daripada pada subjek dengan metabolisme CYP2D6 yang baik (metabolis luas, MR). (Lihat bahagian 5.2). Langkah berjaga-jaga di atas berdasarkan risiko yang dilaporkan kepada pesakit CYP2D6 ML, dan diperlukan apabila status CYP2D6 tidak diketahui. Pada pesakit dengan keadaan CYP2D6 MR langkah berjaga-jaga ini kurang diperlukan. Pesakit CYP2D6 telah ditentukan, misalnya dengan genotip, atau sudah dikenal sebagai MR , Ranexa dapat digunakan dengan berhati-hati pada pasien dengan kombinasi beberapa faktor risiko di atas.
Pemanjangan QT
Analisis populasi data kumpulan dari pesakit dan sukarelawan yang sihat menunjukkan bahawa anggaran kurva nisbah kepekatan plasma ke QTc adalah 2.4 msec per 1000 ng / mL, kira-kira sama dengan peningkatan 2. -7 msec untuk julat kepekatan plasma sepadan dengan 500-1000 mg ranolazine dua kali sehari. Oleh itu, perlu berhati-hati dalam merawat pesakit dengan riwayat peribadi atau keluarga sindrom QT panjang kongenital, pesakit dengan pemanjangan selang QT yang diperoleh dan pesakit yang dirawat dengan ubat-ubatan yang mempengaruhi selang QTc (lihat juga bahagian 4.5).
Interaksi antara ubat
Keberkesanan yang buruk diharapkan apabila diberikan bersama dengan pemicu CYP3A4. Ranexa tidak boleh digunakan pada pesakit yang dirawat dengan penginduksi CYP3A4 (mis. Rifampicin, phenytoin, phenobarbital, carbamazepine, St. John's wort) (lihat bahagian 4.5).
Kegagalan buah pinggang
Fungsi ginjal menurun seiring bertambahnya usia dan oleh itu penting untuk memantau fungsi ginjal secara berkala semasa rawatan dengan ranolazine (lihat bahagian 4.2, 4.3, 4.8 dan 5.2).
04.5 Interaksi dengan produk ubat lain dan bentuk interaksi lain
Kesan produk ubat lain pada ranolazine
Inhibitor CYP3A4 atau P-gp
Ranolazine adalah substrat sitokrom CYP3A4. Inhibitor CYP3A4 meningkatkan kepekatan plasma ranolazine. Apabila kepekatan plasma meningkat, risiko kejadian sampingan yang berkaitan dengan dos (seperti mual, pening) juga boleh meningkat. Rawatan bersamaan dengan ketoconazole 200 mg dua kali sehari meningkatkan AUC ranolazine sebanyak 3,0-3,9 kali semasa rawatan. Kombinasi ranolazine dengan perencat CYP3A4 yang kuat (contohnya itraconazole, ketoconazole, voriconazole, posaconazole, inhibitor protease HIV, clarithromycin, telithromycin, nefazodone) dikontraindikasikan (lihat bahagian 4.3). Jus limau gedang juga merupakan penghambat kuat CYP3A4.
Diltiazem, perencat CYP3A4 berpotensi sederhana, pada dos antara 180 hingga 360 mg sekali sehari menyebabkan peningkatan bergantung kepada dos dalam kepekatan rata-rata ranolazin keadaan tetap 1.5 hingga 2.4 kali. Pada pesakit yang dirawat dengan diltiazem dan perencat berpotensi medium CYP3A4 lain, seperti eritromisin atau flukonazol, disarankan untuk menyesuaikan dos Ranexa dengan teliti. Dos Ranexa mungkin perlu dikurangkan (lihat bahagian 4.2 dan 4.4).
Ranolazine adalah substrat untuk P-gp. Inhibitor P-gp seperti siklosporin atau verapamil meningkatkan tahap ranolazin plasma. Verapamil, pada dos 120 mg tiga kali sehari, meningkatkan kepekatan ranolazin keadaan mantap sebanyak 2.2 kali ganda. Penyesuaian dos Ranexa dengan teliti disarankan pada pesakit yang dirawat dengan P-gp inhibitor. Dos Ranexa mungkin perlu dikurangkan (lihat bahagian 4.2 dan 4.4).
Pencetus CYP3A4
Rifampicin pada dos 600 mg sekali sehari mengurangkan kepekatan ranolazine dalam keadaan stabil sekitar 95%. Rawatan dengan Ranexa harus dielakkan semasa pentadbiran pemicu CYP3A4 (mis. Rifampicin, phenytoin, phenobarbital, carbamazepine, St. John's wort) (lihat bahagian 4.4).
Perencat CYP2D6
Ranolazine sebagian dimetabolisme oleh CYP2D6 sehingga penghambat enzim ini dapat meningkatkan kepekatan plasma ubat. Paroxetine, perencat kuat CYP2D6, pada dos 20 mg sekali sehari meningkatkan kepekatan ranolazine plasma dalam keadaan stabil pada dos 1000 mg dua kali sehari secara purata 1.2 kali ganda. Tidak perlu penyesuaian dos. Pada tahap dos 500 mg dua kali sehari, penyertaan perencat CYP2D6 yang kuat boleh mengakibatkan peningkatan AUC ranolazine sekitar 62%.
Kesan ranolazine pada produk ubat lain
Ranolazine adalah perencat sederhana / kuat P-gp dan perencat ringan CYP3A4 dan boleh meningkatkan kepekatan plasma substrat P-gp atau CYP3A4. Pengedaran tisu ubat yang dibawa oleh P-gp dapat ditingkatkan.
Penyesuaian dos substrat sensitif CYP3A4 (mis. Simvasastatin, lovastatin) dan substrat sensitif CYP3A4 dengan indeks terapeutik sempit (mis. Siklosporin, tacrolimus, sirolimus, everolimus) mungkin diperlukan, kerana RANEXA dapat meningkatkan kepekatan plasma ubat ini.
Berdasarkan data yang ada, ranolazine nampaknya merupakan perencat ringan CYP2D6. Ranexa 750 mg dua kali sehari meningkatkan kepekatan metoprolol plasma sebanyak 1.8 kali ganda. Oleh itu, pendedahan kepada metoprolol atau substrat CYP2D6 lain (contohnya propafenone dan flecainide atau, pada tahap yang lebih rendah, antidepresan trisiklik dan antipsikotik) mungkin meningkat semasa pemberian bersamaan dengan Ranexa dan dos yang lebih rendah dari produk ubat ini mungkin diperlukan.
Kapasiti penghambatan CYP2B6 belum dinilai. Berhati-hati disarankan semasa bersama-sama dengan substrat CYP2B6 (mis. Bupropion, efavirenz, siklofosfamid).
Digoxin
Rata-rata peningkatan kepekatan digoxin plasma telah dilaporkan berikutan pemberian Ranexa dan digoxin bersamaan. Oleh itu, pemantauan tahap digoxin diperlukan setelah permulaan dan penamatan terapi Ranexa.
Simvastatin
Metabolisme dan pelepasan simvastatin sangat bergantung pada CYP3A4. Ranexa 1000 mg dua kali sehari meningkatkan kepekatan simvastatin plasma sebagai lakton dan asid sebanyak 2 kali ganda. Rhabdomyolysis dikaitkan dengan dosis tinggi simvastatin dan kes rhabdomyolysis telah diperhatikan pada pesakit yang menerima Ranexa dan simvastatin dalam pengalaman selepas pemasaran. Hadkan dos simvastatin hingga 20 mg sekali sehari pada pesakit yang mengambil Ranexa pada dos apa pun.
Atorvastatin
Ranexa 1000 mg dua kali sehari meningkatkan Cmax dan AUC atorvastatin 80 mg sekali sehari masing-masing sebanyak 1.4 dan 1.3 kali ganda, dan mengubah Cmax dan AUC metabolit atorvastatin kurang daripada 35%. Sekiranya penggunaan Ranexa bersamaan, disarankan untuk membatasi dos atorvastatin dan melakukan pemantauan klinikal yang sesuai.
Sekiranya penggunaan Ranexa bersamaan, disyorkan untuk mengehadkan dos statin lain yang dimetabolisme oleh CYP3A4 (mis. Lovastatin).
Tacrolimus, siklosporin, sirolimus, everolimus
Peningkatan kepekatan plasma tacrolimus, substrat CYP3A4, telah diperhatikan pada pesakit berikutan pemberian ranolazine. Dianjurkan agar kadar tacrolimus darah dipantau selama pemberian bersama Ranexa dan tacrolimus dan dos tacrolimus disesuaikan dengan sewajarnya. Ini juga disyorkan dalam hal substrat CYP3A4 lain dengan indeks terapeutik yang sempit (mis. Siklosporin, sirolimus, everolimus).
Ubat-ubatan yang diangkut oleh OCT2 (transporter kation organik-2): pendedahan plasma metformin (1000 mg dua kali sehari) meningkat 1.4 kali ganda dan 1.8 kali ganda pada subjek dengan diabetes mellitus jenis 2 sekiranya berlaku pemberian bersamaan RANEXA 500 mg dan 1000 mg dua kali sehari, masing-masing. Pendedahan substrat OCT2 lain - contohnya pindolol dan varenicline - boleh dipengaruhi pada tahap yang sama.
Terdapat risiko teoritis bahawa rawatan bersamaan dengan ranolazine dan ubat lain yang memanjangkan selang QTc akan mendorong interaksi farmakodinamik, meningkatkan risiko kemungkinan aritmia ventrikel. Ubat-ubatan ini termasuk beberapa antihistamin, seperti terfenadine, astemizole atau mizolastine, beberapa antiarrhythmics, seperti quinidine, disopyramide atau procainamide, eritromisin dan antidepresan trisiklik, seperti imipramine, doxepin atau amitriptyline.
04.6 Kehamilan dan penyusuan
Kehamilan
Tidak ada data yang mencukupi dari penggunaan ranolazine pada wanita hamil. Kajian haiwan tidak mencukupi untuk menunjukkan kesan pada kehamilan dan perkembangan embrio / janin (lihat bahagian 5.3). Potensi risiko bagi manusia tidak diketahui. Ranexa tidak boleh digunakan semasa kehamilan kecuali jelas perlu.
Masa makan
Tidak diketahui sama ada ranolazine diekskresikan dalam susu manusia. Perkumuhan ranolazine dalam susu belum dipelajari pada haiwan.Ranexa tidak boleh digunakan semasa menyusui.
Kesuburan
Pada haiwan, kajian pembiakan tidak menunjukkan kesan buruk terhadap kesuburan (lihat bahagian 5.3). Kesan ranolazine pada kesuburan manusia tidak diketahui.
04.7 Kesan terhadap kemampuan memandu dan menggunakan mesin
Tidak ada kajian mengenai kesan Ranexa terhadap kemampuan memandu dan menggunakan mesin. Ranexa boleh menyebabkan pening, penglihatan kabur, diplopia, keadaan kekeliruan, koordinasi dan halusinasi yang tidak normal (lihat bahagian 4.8) yang boleh mempengaruhi kemampuan memandu kenderaan dan menggunakan mesin.
04.8 Kesan yang tidak diingini
Kesan sampingan pada pesakit yang mengambil Ranexa biasanya ringan atau sederhana dan sering timbul dalam dua minggu pertama rawatan. Mereka dilaporkan dalam program pengembangan klinikal Tahap III, yang melibatkan sejumlah 1030 pesakit dengan angina kronik yang dirawat dengan Ranexa.
Berikut adalah senarai kejadian buruk yang dianggap paling mungkin berkaitan dengan rawatan, yang dikelaskan mengikut sistem, organ dan frekuensi mutlak. Frekuensi ditakrifkan sebagai sangat biasa (≥ 1/10), biasa (≥ 1/100,
Gangguan metabolisme dan pemakanan
Tidak biasa: anoreksia, penurunan selera makan, dehidrasi.
Gangguan psikiatri
Tidak biasa: kegelisahan, insomnia, kekeliruan, halusinasi.
Jarang: disorientasi.
Gangguan sistem saraf
Biasa: pening, sakit kepala.
Tidak biasa: kelesuan, sinkop, hypoesthesia, somnolence, tremor, pening postur, paraesthesia.
Jarang: amnesia, penurunan tahap kesedaran, kehilangan kesedaran, koordinasi yang tidak normal, gaya berjalan yang tidak normal, parosmia.
Gangguan mata
Tidak biasa: penglihatan kabur, gangguan visual, diplopia.
Gangguan telinga dan labirin
Tidak biasa: vertigo, tinnitus.
Jarang: masalah pendengaran.
Patologi vaskular
Tidak biasa: kepanasan panas, hipotensi.
Jarang: sejuk di hujung kaki, hipotensi ortostatik.
Gangguan pernafasan, toraks dan mediastinum
Tidak biasa: dyspnoea, batuk, epistaksis.
Jarang: sesak di tekak.
Gangguan saluran gastrousus
Biasa: sembelit, muntah, loya.
Tidak biasa: sakit perut, mulut kering, dispepsia, kembung perut, perut tidak selesa.
Jarang: pankreatitis, duodenitis erosif, hypoesthesia oral.
Gangguan tisu kulit dan subkutan
Tidak biasa: gatal, hiperhidrosis.
Jarang: angioedema, dermatitis alergi, urtikaria, peluh sejuk, ruam.
Gangguan tisu muskuloskeletal dan penghubung
Tidak biasa: sakit pada kaki, kekejangan otot, bengkak sendi.
Gangguan ginjal dan kencing
Tidak biasa: disuria, hematuria, kromaturia.
Jarang: kegagalan buah pinggang akut, pengekalan kencing.
Penyakit sistem pembiakan dan payudara
Jarang: disfungsi ereksi.
Gangguan umum dan keadaan tapak pentadbiran
Biasa: asthenia.
Tidak biasa: keletihan, edema periferal.
Ujian diagnostik
Tidak biasa: peningkatan kreatinin darah, peningkatan nitrogen urea darah, selang QT yang diperbetulkan berpanjangan, peningkatan jumlah platelet atau sel darah putih, penurunan berat badan.
Jarang: peningkatan enzim hati.
Profil kejadian buruk umumnya serupa dalam kajian MERLIN-TIMI 36. Kegagalan buah pinggang akut juga dilaporkan dalam kajian jangka panjang ini, dengan kejadian kurang dari 1% pada kedua-dua ranolazine dan pesakit yang dirawat dengan plasebo. Penilaian pesakit yang mungkin dianggap paling berisiko mengalami kesan buruk semasa rawatan dengan produk ubat antianginal lain, seperti pesakit diabetes, mereka yang mengalami kegagalan jantung kelas I dan II, atau dengan penyakit saluran udara obstruktif mengesahkan bahawa keadaan ini tidak berkaitan dengan peningkatan klinikal yang signifikan dalam kejadian kejadian buruk.
Pesakit tua, dengan kekurangan buah pinggang atau kurang berat badan
Secara amnya, kejadian buruk berlaku lebih kerap di kalangan pesakit tua dan di kalangan pesakit dengan kekurangan buah pinggang; namun, jenis peristiwa dalam subkumpulan ini serupa dengan yang diperhatikan pada populasi umum. Di antara kejadian yang paling sering dilaporkan, yang berikut berlaku dengan Ranexa (frekuensi yang diperbetulkan berbanding plasebo) lebih kerap pada pesakit tua (≥ 75 tahun) daripada pada pesakit yang lebih muda (
Pada pesakit dengan gangguan ginjal ringan atau sederhana (pelepasan kreatinin ≥ 30-80 mL / min) berbanding pesakit dengan fungsi ginjal normal (pelepasan kreatinin> 80 mL / min), kejadian yang paling sering dilaporkan, frekuensi yang diperbetulkan berbanding dengan plasebo, termasuk: sembelit (8% vs 4%), pening (7% vs 5%) dan loya (4% vs 2%).
Secara umum, jenis dan kekerapan kejadian buruk yang dilaporkan oleh pesakit dengan berat badan rendah (≤ 60 kg) adalah serupa dengan pesakit dengan berat badan yang lebih tinggi (> 60 kg); namun, frekuensi pembetulan plasebo dari kejadian buruk biasa berikut adalah lebih tinggi pada pesakit dengan berat badan rendah berbanding pesakit dengan berat yang lebih berat: loya (14% vs 2%), muntah (6% vs 1%), dan hipotensi (4% vs 2%).
Hasil makmal
Peningkatan reversibel kecil dalam tahap kreatinin serum yang tidak ada kaitan klinikal telah diperhatikan pada subjek yang sihat dan pada pesakit yang dirawat dengan Ranexa, tanpa toksisiti buah pinggang yang berkaitan. Satu kajian mengenai fungsi ginjal pada sukarelawan yang sihat menunjukkan penurunan pembersihan kreatinin tanpa mengubah kadar penapisan glomerular, sesuai dengan penghambatan rembesan kreatinin pada tubulus ginjal.
04.9 Overdosis
Dalam kajian toleransi oral dosis tinggi pada pesakit dengan angina, kejadian pening, mual dan muntah meningkat bergantung pada dos. Selain kejadian buruk ini, dalam kajian dengan overdosis intravena pada sukarelawan yang sihat. Diplopia, kelesuan dan sinkop telah diperhatikan Sekiranya berlaku overdosis, pesakit harus dipantau dengan teliti dan diberi rawatan simptomatik dan sokongan.
Kira-kira 62% ranolazin terikat dengan protein plasma dan oleh itu pelepasan lengkap dengan hemodialisis tidak mungkin.
05.0 HARTA FARMAKOLOGI
05.1 Sifat farmakodinamik
Kumpulan farmakoterapi: sediaan jantung lain, kod ATC: C01EB18
Mekanisme tindakan
Mekanisme tindakan ranolazine sebahagian besarnya tidak diketahui. Sebilangan kesan antianginal ranolazine mungkin disebabkan oleh penghambatan arus natrium akhir pada sel jantung, yang akan mengurangkan pengumpulan natrium intraselular dan akibatnya mengurangkan kelebihan kalsium intraselular Dengan mengurangkan arus natrium akhir, ranolazine dianggap dapat mengurangkan ketidakseimbangan ion intraselular ini semasa iskemia. Diasumsikan bahawa pengurangan kelebihan kalsium intraselular ini meningkatkan kelonggaran miokard dan oleh itu menyebabkan kekakuan ventrikel kiri diastole kurang. Bukti klinikal penghambatan arus natrium akhir oleh ranolazine diberikan oleh kajian label terbuka pada 5 pesakit dengan sindrom QT panjang (LQT3 dengan mutasi gen δKPQ SCN5A) yang menunjukkan pemendekan selang QTc yang ketara dan peningkatan kelonggaran diastolik.
Kesan ini tidak berkaitan dengan perubahan kadar jantung atau tekanan darah, atau vasodilatasi.
Kesan farmakodinamik
Kesan hemodinamik
Pengurangan minimum kadar denyutan jantung (degupan per minit) dan tekanan darah sistolik (
Kesan elektrokardiografi
Pemanjangan selang QTc yang berkaitan dengan dos dan kepekatan plasma (kira-kira 6 msec dengan 1000 mg dua kali sehari), penurunan amplitud gelombang T dan dalam beberapa kes gelombang T yang diperhatikan telah diperhatikan pada pesakit yang dirawat dengan Ranexa. Percaya bahawa kesan ranolazin ini pada elektrokardiogram permukaan disebabkan oleh penghambatan arus pembetulan kalium yang cepat, yang memanjangkan potensi tindakan ventrikel, dan penghambatan arus natrium akhir, yang memendekkan potensi tindakan ventrikel. Analisis populasi data kumpulan dari 1308 pesakit dan sukarelawan yang sihat menunjukkan peningkatan QTc rata-rata dari garis dasar 2.4 msec untuk kepekatan ranolazin plasma 1000 ng / mL. Nilai ini selaras dengan data percubaan klinikal penting yang bermaksud perubahan dari garis dasar dalam QTcF (pembetulan Fridericia) setelah dos antara 500 hingga 750 mg dua kali sehari adalah masing-masing 1,9 dan 4,9 msec. Gradiennya lebih tinggi pada pesakit dengan kekurangan hepatik yang signifikan secara klinikal.
Dalam kajian hasil yang besar (MERLIN-TIMI 36) 6,560 pesakit dengan ACS UA / NSTEMI, tidak ada perbezaan antara Ranexa dan plasebo dalam risiko kematian semua sebab (risiko relatif ranolazine: plasebo 0,99), kematian jantung tiba-tiba (relatif risiko ranolazine: plasebo 0.87) atau dalam kekerapan aritmia simptom yang didokumentasikan (3.0% vs 3.1%).
Dalam kajian MERLIN-TIMI 36, tidak ada kesan proarrhythmic yang diperhatikan pada 3162 pesakit yang dirawat dengan Ranexa berdasarkan pemantauan Holter selama 7 hari. Kejadian aritmia jauh lebih rendah pada pesakit yang dirawat dengan Ranexa (80%) daripada yang dirawat dengan plasebo (87%), termasuk takikardia ventrikel ≥ 8 denyutan (5% vs 8%).
Keberkesanan dan keselamatan klinikal
Kajian klinikal menunjukkan keberkesanan dan keselamatan Ranexa dalam merawat pesakit dengan angina kronik, baik sendirian atau ketika manfaat yang diperoleh dengan ubat-ubatan antianginal lain tidak optimum.
Dalam kajian penting CARISA, Ranexa ditambahkan ke rawatan dengan atenolol 50 mg sehari, amlodipine 5 mg sehari atau diltiazem 180 mg sehari. Lapan ratus dua puluh tiga pesakit (23% wanita) secara rawak menjadi 750 mg dua kali sehari atau 1000 mg dua kali sehari Ranexa atau plasebo selama 12 minggu. Pada kedua dos tersebut, Ranexa, digunakan sebagai terapi tambahan, lebih efektif daripada plasebo dalam memanjangkan jangka masa latihan pada titik palung hingga 12 minggu, tetapi tidak ada perbezaan dalam tempoh latihan antara kedua dos tersebut. (24 saat berbanding plasebo ; p ≤ 0.03).
Ranexa menghasilkan pengurangan yang signifikan dalam jumlah serangan angina setiap minggu dan penggunaan nitrogliserin yang bertindak pantas berbanding dengan plasebo. Tidak ada toleransi terhadap ranolazin yang dikembangkan semasa rawatan dan tidak ada peningkatan dalam serangan angina setelah pemberhentian tiba-tiba. Pada tahap dos 1000 mg dua kali sehari peningkatan dalam tempoh latihan pada wanita adalah sekitar 33% peningkatan pada lelaki. Walau bagaimanapun, lelaki dan wanita mengalami penurunan serupa dalam kekerapan serangan angina dan penggunaan nitrogliserin. Dengan mengambil kira kesan sampingan yang bergantung kepada dos dan keberkesanan yang serupa dengan 750 dan 1000 mg dua kali sehari, dos maksimum 750 mg dua kali sehari adalah disyorkan.
Dalam kajian kedua, yang disebut ERICA, Ranexa ditambahkan ke dalam rawatan dengan amlodipine 10 mg sehari (dos yang ditunjukkan maksimum). Lima ratus enam puluh lima pesakit secara rawak menjalani rawatan awal dengan Ranexa pada dos 500 mg dua kali sehari atau dengan plasebo selama 1 minggu, diikuti dengan 6 minggu rawatan dengan Ranexa pada dos 1000 mg dua kali sehari atau dengan plasebo, di sebagai tambahan kepada rawatan bersamaan dengan amlodipine 10 mg sehari. Di samping itu, 45% populasi kajian juga mengambil nitrat yang bertindak panjang. Ranexa menghasilkan penurunan yang signifikan dalam jumlah serangan angina setiap minggu (p = 0,028) dan penggunaan nitrogliserin yang bertindak pantas (p = 0,014) berbanding dengan plasebo. Rata-rata jumlah serangan angina dan tablet nitrogliserin yang dimakan keduanya turun menjadi sekitar satu per minggu.
Dalam kajian penentuan dos utama, yang disebut MARISA, ranolazine digunakan sendiri. Seratus sembilan puluh satu pesakit secara rawak menjalani rawatan dengan Ranexa pada dos 500 mg dua kali sehari, 1000 mg dua kali sehari, 1500 mg dua kali sehari dan plasebo yang sesuai, selama 1 minggu setiap satu, secara crossover. Ranexa jauh lebih unggul daripada plasebo dalam memanjangkan jangka masa latihan, masa hingga angina, dan masa hingga 1mm depresi segmen ST pada semua dos yang dikaji; hubungan antara dos dan tindak balas diperhatikan. Peningkatan dalam tempoh latihan adalah signifikan secara statistik berbanding dengan plasebo untuk ketiga-tiga dos ranolazine, dari 24 saat dengan 500 mg dua kali sehari hingga 46 saat dengan 1500 mg dua kali sehari, menunjukkan tindak balas yang berkaitan dengan dos. Dalam kajian ini tempoh maksimum latihan dicapai dalam kumpulan 1500 mg; namun, ini menyebabkan peningkatan kesan yang tidak diingini secara berlebihan, sehingga dos 1500 mg tidak diperiksa lebih lanjut.
Dalam kajian hasil yang besar (MERLIN-TIMI 36), pada 6,560 pesakit dengan ACS UA / NSTEMI tidak ada perbezaan dalam risiko kematian semua sebab (risiko relatif ranolazine: plasebo 0,99), kematian jantung mendadak (risiko ranolazin relatif: plasebo 0.87) atau dalam frekuensi aritmia simptomatik yang didokumentasikan (3.0% vs 3.1%) antara Ranexa dan plasebo, apabila ditambahkan ke terapi perubatan standard (beta-blocker, calcium channel blocker, nitrate, agen antiplatelet, agen penurun lipid dan ACE inhibitor) . Dalam kajian MERLIN-TIMI 36, kira-kira separuh daripada pesakit mempunyai riwayat angina. Hasil menunjukkan bahawa tempoh latihan adalah 31 saat lebih lama pada pesakit yang menggunakan ranolazine daripada pada pesakit yang mengambil plasebo (p = 0,002). Kuesioner Seattle Angina menunjukkan kesan yang signifikan terhadap beberapa aspek, termasuk kekerapan angina (hlm
Dalam ujian klinikal terkawal, orang bukan Kaukasia diwakili dalam jumlah yang terbatas, jadi tidak ada kesimpulan yang dapat diambil mengenai keberkesanan dan keselamatan dalam kategori pesakit ini.
05.2 Sifat farmakokinetik
Selepas pemberian oral, kepekatan puncak Ranexa (Cmax) biasanya diperhatikan dalam jarak 2-6 jam. Keadaan stabil biasanya dicapai dalam 3 hari dengan pentadbiran dua kali sehari.
Penyerapan
Selepas pemberian oral tablet ranolazine pelepasan segera, rata-rata ketersediaan bio mutlak adalah antara 35 dan 50%, dengan "kebolehubahan antara individu yang luas." Pendedahan Ranexa meningkat lebih banyak berbanding dosis-proporsional. Dengan meningkatkan dos dari 500 mg hingga 1000 mg dua kali sehari, AUC keadaan stabil meningkat 2,5-3 kali ganda. Dalam kajian farmakokinetik pada sukarelawan yang sihat, setelah pemberian 500 mg dua kali sehari Cmax Steady-state rata-rata 1770 (SD 1040) ng / mL dan keadaan stabil AUC0-12 rata-rata 13.700 (SD 8290) ng xh / mL. Makanan tidak mempengaruhi kadar dan tahap penyerapan ranolazin.
Pembahagian
Kira-kira 62% ranolazin terikat pada protein plasma, terutama pada glikoprotein asid alpha-1, dan lemah ke albumin. Isipadu isipadu rata-rata taburan (Vss) adalah kira-kira 180 liter.
Penghapusan
Ranolazin dihilangkan terutamanya oleh metabolisme. Kurang daripada 5% dos diekskresikan tidak berubah dalam air kencing dan najis.Selepas pemberian oral tunggal dos 500 mg [14C] -ranolazine kepada sukarelawan yang sihat, 73% radioaktiviti pulih dalam air kencing dan 25% pada najis.
Pelepasan ranolazine bergantung pada dos dan menurun kerana ia "meningkat". Waktu paruh penghapusan selepas pemberian intravena adalah kira-kira 2-3 jam. Waktu paruh akhir pada keadaan stabil selepas pemberian oral ranolazine adalah kira-kira 7 jam, kerana penghapusan dibatasi oleh kadar penyerapan.
Biotransformasi
Ranolazin dimetabolisme dengan cepat dan meluas. Pada orang dewasa muda yang sihat, ranolazine menyumbang sekitar 13% radioaktiviti dalam plasma setelah pemberian oral tunggal sebanyak 500 mg [14C] -ranolazine. Pada manusia, beberapa metabolit telah dikenal pasti dalam plasma, air kencing (lebih dari 100) dan najis. 14 jalan utama telah dikenal pasti, yang paling penting adalah O-demethylation dan N-dealkylation. In vitro Kajian pada mikrosom hati manusia menunjukkan bahawa ranolazine dimetabolisme terutamanya oleh CYP3A4, tetapi juga oleh CYP2D6. Pada dos 500 mg dua kali sehari, subjek dengan aktiviti CYP2D6 yang lemah (metabolis yang lemah, ML) melaporkan AUC 62% lebih tinggi daripada subjek dengan metabolis CYP2D6 yang baik (metabolis luas, MR). Perbezaan yang sama pada dos 1000 mg dua kali sehari adalah 25 %.
Populasi pesakit tertentu
Pengaruh beberapa faktor pada farmakokinetik ranolazin disiasat dalam penilaian farmakokinetik populasi pada 928 pesakit dengan angina dan subjek yang sihat.
Jenis: jantina tidak menunjukkan kesan yang relevan secara klinikal terhadap parameter farmakokinetik.
Pesakit warga tua: Umur per se tidak menunjukkan kesan yang relevan secara klinikal terhadap parameter farmakokinetik.Namun, pendedahan ranolazin boleh meningkat pada orang tua kerana penurunan fungsi ginjal yang berkaitan dengan usia.
Berat badan: Berbanding dengan subjek dengan berat badan 70 kg, pendedahan dianggarkan sekitar 1.4 kali lebih tinggi pada subjek dengan berat badan 40 kg.
SCC: di NYHA kelas III dan IV SCC, kepekatan plasma dianggarkan sekitar 1.3 kali lebih tinggi.
Kegagalan buah pinggang: Dalam kajian yang menilai pengaruh fungsi ginjal pada farmakokinetik ranolazine, AUC ranolazine rata-rata 1,7-2 kali lebih tinggi pada subjek dengan gangguan ginjal ringan, sederhana dan teruk daripada pada subjek dengan fungsi ginjal normal. "Kebolehubahan antara individu yang besar" dalam AUC diperhatikan pada subjek dengan kekurangan buah pinggang. AUC metabolit meningkat dengan penurunan fungsi ginjal AUC metabolit aktif farmakologi ranolazine meningkat 5 kali ganda pada pesakit dengan gangguan buah pinggang yang teruk.
Dalam analisis farmakokinetik populasi, peningkatan 1.2 kali pendedahan ranolazin dianggarkan pada subjek dengan gangguan sederhana (pelepasan kreatinin 40 ml / min). Pada subjek dengan kekurangan buah pinggang yang teruk (pelepasan kreatinin 10-30 ml / min), peningkatan pendedahan ranolazin 1.3 hingga 1.8 kali ganda telah dianggarkan.
Pengaruh dialisis pada farmakokinetik ranolazin belum dinilai.
Kekurangan hepatik: Farmakokinetik ranolazine dinilai pada pesakit dengan gangguan hepatik ringan atau sederhana. Tidak ada data yang tersedia pada pesakit dengan gangguan hati yang teruk. AUC ranolazine tidak berubah pada pesakit dengan gangguan hepatik ringan tetapi meningkat 1.8 kali ganda pada pesakit dengan gangguan sederhana.Panjangan QT lebih ketara pada pesakit ini.
Populasi kanak-kanak: Parameter farmakokinetik ranolazine belum dikaji pada populasi pediatrik (
05.3 Data keselamatan praklinikal
Reaksi buruk yang tidak diperhatikan dalam kajian klinikal tetapi dijumpai pada haiwan pada tahap yang serupa dengan pendedahan klinikal adalah seperti berikut: pada tikus dan anjing, ranolazin dikaitkan dengan kejang dan peningkatan kematian pada kepekatan plasma kira-kira 3 kali ganda. Lebih tinggi daripada cadangan klinikal maksimum dos.
Kajian ketoksikan kronik pada tikus menunjukkan bahawa rawatan dikaitkan dengan perubahan adrenal, kerana pendedahan sedikit lebih tinggi daripada yang diperhatikan pada pesakit. Kesan ini dikaitkan dengan peningkatan kepekatan kolesterol plasma. Pada manusia tidak ada perubahan atau kesan serupa pada paksi adrenokortikal yang dikenal pasti.
Dalam kajian karsinogenisiti jangka panjang dengan dos ranolazine hingga 50 mg / kg / hari (150 mg / m2 / hari) pada tikus dan hingga 150 mg / kg / hari (900 mg / m2 / hari) pada tikus tidak meningkat secara signifikan dalam kejadian jenis kanser telah diperhatikan.Dari segi mg / m2, dos ini masing-masing adalah 0.1 dan 0.8 kali ganda daripada dos manusia yang disyorkan maksimum 2 gram dan mewakili dos toleransi maksimum pada manusia. spesies ini.
Tanda-tanda ketoksikan embrio dan ibu, tetapi tidak teratogenik, diperhatikan dengan dos ranolazine hingga 400 mg / kg / hari (2400 mg / m2 / hari) pada tikus dan hingga 150 mg / kg / hari (1800 mg / hari) . m2 / hari) pada arnab. Dos ini masing-masing sesuai dengan 2.7 dan 2 kali ganda dos maksimum yang disyorkan.
Kajian haiwan tidak menunjukkan kesan berbahaya langsung atau tidak langsung ranolazine pada kesuburan lelaki atau wanita.
06.0 MAKLUMAT FARMASI
06.1 Eksipien
Eksipien untuk semua tablet ranolazine pelepasan berpanjangan:
lilin carnauba
hypromellose
magnesium stearat
kopolimer etil akrilat dan asid metakrilik (1: 1)
selulosa mikrokristal
natrium hidroksida
titanium dioksida
Pengambilan tambahan untuk tablet 375 mg:
makrogol
polysorbate 80
biru n. 2 / E132 indigo carmine aluminium tasik
06.2 Ketidaksesuaian
Tidak relevan.
06.3 Tempoh sah
Pembungkusan lepuh: 5 tahun.
Sebotol: 4 tahun.
06.4 Langkah berjaga-jaga khas untuk penyimpanan
Ubat ini tidak memerlukan syarat penyimpanan khas.
06.5 Sifat pembungkusan segera dan kandungan bungkusan
Blister PVC / PVDC / aluminium sebanyak 10 tablet setiap lepuh. Setiap kadbod mengandungi 3, 6, atau 10 lepuh (30, 60, atau 100 tablet) atau botol HDPE dengan 60 tablet.
Tidak semua saiz pek boleh dipasarkan.
06.6 Arahan penggunaan dan pengendalian
Tiada arahan khas
07.0 PEMEGANG KEBENARAN PEMASARAN
Menarini International Operations Luxembourg S.A.
1, Avenue de la Gare, L-1611 Luxembourg
Luxembourg
08.0 NOMBOR KEBENARAN PEMASARAN
EU / 1/08/462/001 60 tablet dalam pek lepuh - AIC: 038917011
EU / 1/08/462/002 60 tablet dalam botol - AIC: 038917023
EU / 1/08/462/007 30 tablet dalam pek lepuh - AIC: 038917074
EU / 1/08/462/008 100 tablet dalam pek lepuh - AIC: 038917086
09.0 TARIKH KEBENARAN ATAU PEMBAHARUAN KEBENARAN
Tarikh kebenaran pertama: 09 Julai 2008
Tarikh pembaharuan terakhir: 06 Mac 2013
10.0 TARIKH SEMAKAN TEKS
April 2013
