Bahan aktif: Everolimus
Tablet Afinitor 2.5 mg
Tablet Afinitor 5 mg
Tablet Afinitor 10 mg
Petunjuk Mengapa Afinitor digunakan? Untuk apa itu?
Afinitor adalah ubat barah yang mengandungi bahan aktif yang disebut everolimus. Everolimus mengurangkan bekalan darah ke tumor dan memperlambat pertumbuhan dan penyebaran sel barah.
Afinitor digunakan untuk merawat pesakit dewasa dengan:
- Kanser payudara maju positif reseptor hormon pada wanita pascamenopause di mana rawatan lain (disebut sebagai "perencat aromatase bukan steroid") tidak lagi dapat mengawal penyakit ini. Ia diberikan bersama dengan sejenis ubat. Ubat yang disebut exemestane, a steroid aromatase inhibitor, yang digunakan untuk terapi hormon antikanker.
- barah maju yang disebut tumor neuroendokrin yang berasal dari perut, usus, paru-paru atau pankreas. Ia digunakan jika tumor tidak dapat dikendalikan dan tidak menghasilkan hormon tertentu atau bahan semula jadi yang berkaitan.
- barah buah pinggang maju (barah buah pinggang maju) di mana rawatan lain (disebut sebagai "terapi anti-VEGF yang disasarkan") tidak membantu menghentikannya.
Kontraindikasi Apabila Afinitor tidak boleh digunakan
Afinitor hanya akan diberikan kepada anda oleh doktor yang berpengalaman dalam merawat barah. Ikuti semua arahan doktor dengan teliti. Arahan ini mungkin berbeza dengan maklumat umum yang terdapat dalam risalah ini. Sekiranya anda mempunyai pertanyaan mengenai Afinitor atau mengapa ia ditetapkan untuk anda, tanyakan kepada doktor anda.
Jangan ambil Afinitor
- jika anda alah kepada everolimus, kepada bahan serupa seperti sirolimus atau temsirolimus, atau mana-mana ramuan lain dari ubat ini (disenaraikan dalam bahagian 6).
Sekiranya anda fikir anda alah, minta nasihat doktor
Langkah berjaga-jaga untuk penggunaan Apa yang perlu anda ketahui sebelum mengambil Afinitor
Bercakap dengan doktor anda sebelum mengambil Afinitor:
- jika anda mempunyai masalah hati atau pernah menghidap penyakit yang mungkin mempengaruhi hati anda. Sekiranya ini berlaku, doktor anda mungkin perlu menetapkan dos Afinitor yang berbeza.
- jika anda menghidap diabetes (kadar gula darah tinggi). Afinitor dapat meningkatkan kadar gula dalam darah dan memburukkan diabetes mellitus. Ini mungkin memerlukan penggunaan insulin dan / atau terapi dengan agen antidiabetik oral. Beritahu doktor anda jika anda terlalu dahaga atau mengalami peningkatan kekerapan membuang air kecil.
- jika anda perlu mengambil vaksin semasa anda mengambil Afinitor.
- jika anda mempunyai tahap kolesterol tinggi. Afinitor dapat meningkatkan kadar kolesterol dan / atau lemak lain dalam darah.
- jika anda baru menjalani pembedahan, atau jika anda mempunyai luka yang belum sembuh selepas pembedahan. Afinitor dapat meningkatkan risiko masalah yang berkaitan dengan penyembuhan luka.
- jika anda mempunyai jangkitan. Jangkitan mungkin perlu dirawat sebelum memulakan Afinitor.
- jika anda pernah mempunyai hepatitis B, kerana ia dapat diaktifkan semula semasa rawatan dengan Afinitor (lihat bahagian 4 "Kemungkinan kesan sampingan").
Afinitor juga boleh:
- melemahkan sistem ketahanan badan. Oleh itu, anda mungkin terdedah kepada risiko mendapat jangkitan semasa rawatan dengan Afinitor.
- merosakkan fungsi buah pinggang. Oleh itu, doktor anda akan memantau fungsi buah pinggang anda semasa menjalani rawatan dengan Afinitor.
- menyebabkan sesak nafas, batuk dan demam.
Beritahu doktor anda jika anda mendapat gejala ini.
Anda akan menjalani ujian darah secara berkala semasa rawatan anda.Ujian ini akan memeriksa jumlah sel darah di dalam badan anda (sel darah putih, sel darah merah dan platelet) untuk melihat apakah Afinitor mempunyai kesan yang tidak diingini pada sel-sel ini. Anda juga akan menjalani ujian darah untuk memeriksa fungsi ginjal (tahap kreatinin) dan fungsi hati (tahap transaminase) serta kadar gula dan kolesterol darah anda. Tahap ini juga boleh dipengaruhi oleh Afinitor.
Kanak-kanak dan remaja
Afinitor tidak boleh digunakan pada kanak-kanak atau remaja (di bawah 18 tahun).
Interaksi Ubat atau makanan mana yang boleh mengubah kesan Afinitor
Afinitor boleh mempengaruhi cara beberapa ubat berfungsi. Sekiranya anda mengambil ubat lain pada masa yang sama dengan Afinitor, doktor anda mungkin perlu mengubah dos Afinitor atau ubat lain.
Beritahu doktor atau ahli farmasi anda jika anda mengambil, baru-baru ini mengambil atau mungkin mengambil ubat lain.
Bahan berikut boleh meningkatkan risiko kesan sampingan dengan Afinitor:
- ketoconazole, itraconazole, voriconazole, atau fluconazole dan antifungals lain yang digunakan untuk merawat jangkitan kulat.
- clarithromycin, telithromycin atau eritromisin, antibiotik yang digunakan untuk merawat jangkitan bakteria.
- ritonavir dan ubat-ubatan lain yang digunakan untuk merawat jangkitan HIV / AIDS.
- verapamil atau diltiazem digunakan untuk merawat penyakit jantung atau tekanan darah tinggi.
- dronedarone, digunakan untuk membantu mengatur degupan jantung.
- siklosporin, ubat yang digunakan untuk menghentikan tubuh daripada menolak organ yang dipindahkan.
- imatinib, digunakan untuk menghentikan pertumbuhan sel yang tidak normal.
- inhibitor angiotensin converting enzyme (ACE) (seperti ramipril) yang digunakan untuk merawat tekanan darah tinggi atau masalah kardiovaskular yang lain.
Bahan berikut boleh mengurangkan keberkesanan Afinitor:
- rifampicin, digunakan untuk mengubati tuberkulosis (TB).
- efavirenz atau nevirapine, digunakan untuk mengobati jangkitan HIV / AIDS.
- St. John's wort (Hypericum perforatum), produk herba yang digunakan untuk merawat kemurungan dan keadaan lain.
- dexamethasone, kortikosteroid yang digunakan untuk merawat pelbagai keadaan termasuk masalah keradangan atau imun.
- phenytoin, carbamazepine atau phenobarbital dan anti-epileptik lain yang digunakan untuk menyekat kejang.
Ubat-ubatan ini harus dielakkan semasa rawatan dengan Afinitor. Sekiranya anda mengambil salah satu ubat ini, doktor anda mungkin akan memberi ubat yang berbeza kepada anda, atau mengubah dos Afinitor.
Afinitor dengan makanan dan minuman
Anda mesti mengambil Afinitor pada waktu yang sama setiap hari, secara berkala dengan atau tanpa makanan. Elakkan jus limau gedang dan limau gedang semasa dirawat dengan Afinitor.
Amaran Penting untuk mengetahui bahawa:
Kehamilan, penyusuan dan kesuburan
Kehamilan
Afinitor boleh membahayakan bayi yang belum lahir dan tidak digalakkan semasa mengandung. Beritahu doktor anda jika anda hamil atau mengesyaki kehamilan. Doktor anda akan berbincang dengan anda sama ada anda harus mengambil ubat ini semasa kehamilan.
Wanita yang mungkin hamil harus menggunakan alat kontraseptif yang sangat berkesan semasa rawatan. Sekiranya, walaupun terdapat langkah-langkah ini, anda mengesyaki anda hamil, minta nasihat doktor sebelum mengambil Afinitor lagi.
Masa makan
Afinitor boleh membahayakan bayi. Anda tidak boleh menyusu semasa rawatan. Beritahu doktor anda jika anda menyusu.
Kesuburan wanita
Gangguan kitaran haid (amenorea) telah diperhatikan pada beberapa pesakit yang mengambil Afinitor.
Afinitor boleh mempengaruhi kesuburan wanita. Beritahu doktor anda jika anda ingin mempunyai anak.
Kesuburan lelaki
Afinitor boleh mempengaruhi kesuburan lelaki. Bercakap dengan doktor anda jika anda ingin menjadi bapa.
Memandu dan menggunakan mesin
Sekiranya anda merasa letih yang luar biasa (keletihan adalah kesan sampingan yang sangat biasa), berhati-hatilah semasa memandu atau menggunakan mesin.
Afinitor mengandungi laktosa
Afinitor mengandungi laktosa (gula susu). Sekiranya anda diberitahu oleh doktor bahawa anda mempunyai intoleransi terhadap beberapa gula, hubungi doktor anda sebelum mengambil produk ubat ini.
Dos, Kaedah dan Masa Pentadbiran Cara menggunakan Afinitor: Posologi
Sentiasa minum ubat ini sama seperti yang diberitahu oleh doktor atau ahli farmasi anda. Sekiranya ragu-ragu, berjumpa dengan doktor atau ahli farmasi anda.
Dos yang disyorkan ialah 10 mg, diambil sekali sehari. Doktor anda akan memberitahu anda berapa banyak tablet Afinitor yang perlu diambil.
Sekiranya anda mempunyai masalah hati, doktor anda mungkin menetapkan dos Afinitor yang lebih rendah (2.5, 5, atau 7.5 mg / hari).
Sekiranya kejadian sampingan tertentu berlaku semasa anda mengambil Afinitor (lihat bahagian 4), doktor anda mungkin mengurangkan dos anda atau menghentikan rawatan untuk waktu yang singkat atau secara kekal.
Ambil Afinitor sekali sehari, kira-kira pada waktu yang sama setiap hari, kerap dengan atau tanpa makanan.
Telan tablet sepenuhnya dengan segelas air. Jangan mengunyah atau menghancurkan tablet.
Sekiranya anda terlupa mengambil Afinitor
Sekiranya anda terlupa mengambil dos, ambil dos seterusnya seperti yang dijadualkan. Jangan mengambil dos berganda untuk menggantikan tablet yang dilupakan.
Sekiranya anda berhenti mengambil Afinitor
Jangan berhenti mengambil Afinitor kecuali jika doktor memberitahu anda. Sekiranya anda mempunyai pertanyaan lebih lanjut mengenai penggunaan ubat ini, tanyakan kepada doktor atau ahli farmasi anda.
Overdosis Apa yang perlu dilakukan jika anda mengambil Afinitor terlalu banyak
Sekiranya anda telah mengambil lebih banyak Afinitor daripada yang sepatutnya, atau jika orang lain secara tidak sengaja mengambil tablet anda, hubungi doktor atau segera ke hospital. Rawatan kecemasan mungkin diperlukan.
Simpan bungkusan dan risalah ini supaya doktor anda mengetahui apa yang telah diambil.
Kesan Sampingan Apakah kesan sampingan Afinitor
Seperti semua ubat, ubat ini boleh menyebabkan kesan sampingan, walaupun tidak semua orang mendapatnya.
Hentikan rawatan dengan Afinitor dan berjumpa doktor dengan segera sekiranya anda mengalami tanda-tanda tindak balas alahan berikut:
- kesukaran bernafas atau menelan
- bengkak muka, bibir, lidah atau tekak
- gatal-gatal yang teruk pada kulit, dengan ruam merah atau bengkak pada kulit
Kesan sampingan Afinitor yang serius termasuk:
Sangat biasa (boleh mempengaruhi lebih dari 1 dari 10 pengguna)
- Suhu meningkat, menggigil (tanda-tanda jangkitan)
- Demam, batuk, kesukaran bernafas, berdehit (tanda-tanda radang paru-paru, juga dikenal sebagai pneumonia)
Biasa (boleh mempengaruhi sehingga 1 dari 10 pengguna)
- Haus yang berlebihan, pengeluaran air kencing yang tinggi, selera makan yang meningkat dengan penurunan berat badan, keletihan (tanda-tanda diabetes)
- Pendarahan (pendarahan), misalnya di dinding usus
- Penurunan pengeluaran air kencing yang teruk (tanda-tanda kegagalan buah pinggang)
Tidak biasa (boleh mempengaruhi sehingga 1 dari 100 pengguna)
- Demam, ruam, sakit sendi dan radang, serta keletihan, kehilangan selera makan, loya, penyakit kuning (menguning kulit), sakit di bahagian kanan atas perut, najis berwarna terang, urin berwarna gelap (mungkin merupakan tanda pengaktifan semula hepatitis B )
- Mengi, kesukaran bernafas ketika berbaring, bengkak kaki dan kaki (tanda-tanda kegagalan jantung)
- Bengkak dan / atau sakit pada salah satu kaki, biasanya pada betis, kemerahan atau kehangatan kulit di kawasan yang terjejas (tanda-tanda penyumbatan saluran darah (urat) pada kaki yang disebabkan oleh pembekuan darah)
- Permulaan sesak nafas secara tiba-tiba, sakit dada, atau batuk darah (tanda-tanda berpotensi embolisme paru, keadaan yang berlaku apabila satu atau lebih arteri di paru-paru tersumbat)
- Penurunan pengeluaran air kencing yang teruk, pembengkakan kaki, rasa keliru, sakit belakang (tanda-tanda kegagalan buah pinggang secara tiba-tiba)
- Ruam kulit, gatal-gatal, gatal-gatal, kesukaran bernafas atau menelan, pening (tanda-tanda reaksi alergi yang teruk, juga disebut hipersensitiviti)
Jarang (boleh mempengaruhi sehingga 1 dari 1,000 pengguna)
- Sesak nafas atau pernafasan cepat (tanda-tanda sindrom gangguan pernafasan akut)
Sekiranya anda mengalami kesan sampingan ini, beritahu doktor anda dengan segera, kerana ini boleh mengancam nyawa.
Kesan sampingan lain dari Afinitor termasuk:
Sangat biasa (boleh mempengaruhi lebih dari 1 dari 10 pengguna)
- Tahap gula darah tinggi (hiperglikemia)
- Hilang selera makan
- Perubahan rasa (dysgeusia)
- Sakit kepala
- Pendarahan dari hidung (epistaksis)
- Batuk
- Ulser mulut
- Perut kencang termasuk rasa sakit (loya) atau cirit-birit
- Ruam
- Gatal-gatal
- Keletihan atau kelemahan
- Lelah, sesak nafas, pening, kulit pucat, tanda-tanda tahap rendah sel darah merah (anemia)
- Bengkak lengan, tangan, kaki, pergelangan kaki atau bahagian badan yang lain (tanda-tanda edema)
- Pengurangan berat
- Tahap lipid (lemak) tinggi dalam darah (hiperkolesterolemia)
Biasa (boleh mempengaruhi sehingga 1 dari 10 pengguna)
- Pendarahan spontan atau lebam (tanda-tanda tahap platelet rendah, juga dikenali sebagai trombositopenia)
- Sesak nafas (dyspnoea)
- Haus, pengeluaran air kencing rendah, air kencing gelap, kulit kering dan merah, mudah marah (tanda-tanda dehidrasi)
- Kesukaran tidur (insomnia)
- Sakit kepala, pening (tanda-tanda kehilangan darah tinggi, juga dikenali sebagai hipertensi)
- Demam, sakit tekak, bisul mulut disebabkan oleh jangkitan (tanda-tanda jumlah sel darah putih rendah, leukopenia, limfopenia dan / atau neutropenia)
- Demam
- Keradangan lapisan dalam mulut, perut dan usus
- Mulut kering
- Pedih ulu hati (dispepsia)
- Rasa sakit (muntah)
- Kesukaran menelan (disfagia)
- Sakit perut
- Jerawat
- Ruam dan sakit di telapak tangan atau tapak kaki (sindrom tangan-kaki)
- Kemerahan pada kulit (eritema)
- Sakit pada sendi
- Sakit di mulut
- Gangguan haid seperti kitaran tidak teratur
- Tahap lipid (lemak) yang tinggi dalam darah (hiperlipidemia, peningkatan trigliserida)
- Tahap kalium rendah dalam darah (hipokalaemia)
- Tahap rendah fosfat dalam darah (hipofosfatemia)
- Tahap rendah kalsium dalam darah (hipokalsemia)
- Kekeringan, pengelupasan dan luka kulit
- Masalah kuku, pecah kuku
- Rambut gugur ringan
- Hasil berubah dalam ujian darah untuk fungsi hati (peningkatan alanine dan aspartate aminotransferase)
- Hasil berubah dalam ujian darah untuk fungsi buah pinggang (peningkatan kreatinin)
- Pelepasan dari mata dengan gatal, kemerahan dan bengkak
- Protein dalam air kencing
Tidak biasa (boleh mempengaruhi sehingga 1 dari 100 pengguna)
- Kelemahan, pendarahan spontan atau lebam dan jangkitan yang kerap dengan tanda-tanda seperti demam, menggigil, sakit tekak atau bisul mulut (tanda-tanda tahap sel darah rendah, juga dikenali sebagai pancytopenia)
- Kehilangan deria rasa (ageusia)
- Batuk darah (hemoptisis)
- Gangguan haid seperti ketiadaan haid (amenorea)
- Perlu membuang air kecil lebih kerap pada waktu siang
- Sakit dada
- Masalah dalam penyembuhan luka
- Flushes
- Mata merah (konjungtivitis)
Jarang (boleh mempengaruhi sehingga 1 dari 1000 pengguna)
- Lelah, sesak nafas, pening, pucat (tanda-tanda tahap sel darah merah yang rendah, mungkin disebabkan oleh sejenis anemia yang disebut aplasia sel merah murni)
- Bengkak muka, sekitar mata, mulut dan di dalam mulut dan / atau tekak, serta lidah dan kesukaran bernafas atau menelan (juga dikenali sebagai angioedema), mungkin merupakan tanda reaksi alergi
Sekiranya kesan sampingan ini bertambah teruk, sila beritahu doktor dan / atau ahli farmasi anda. kebanyakan kesan sampingan adalah intensiti ringan atau sederhana dan biasanya hilang jika rawatan dihentikan selama beberapa hari.
Melaporkan kesan sampingan
Sekiranya anda mendapat kesan sampingan, berbincanglah dengan doktor atau ahli farmasi anda. Ini termasuk kemungkinan kesan sampingan yang tidak disenaraikan dalam risalah ini. Anda juga boleh melaporkan kesan sampingan secara langsung melalui sistem pelaporan nasional yang disenaraikan dalam Lampiran V. Dengan melaporkan kesan sampingan, anda dapat membantu memberikan lebih banyak maklumat mengenai keselamatan ubat ini.
Tamat Tempoh dan Pengekalan
- Jauhkan ubat ini dari pandangan dan jangkauan kanak-kanak.
- Jangan gunakan ubat ini selepas tarikh luput yang tertera pada kadbod dan lepuh. Tarikh luput merujuk pada hari terakhir bulan itu.
- Jangan simpan di atas 25 ° C.
- Simpan dalam bungkusan asli untuk melindungi dari cahaya dan kelembapan.
- Buka lepuh hanya semasa mengambil tablet.
- Jangan gunakan ubat ini jika bungkusannya rosak atau telah dirusak.
Jangan buang ubat melalui air buangan atau sampah rumah. Tanya ahli farmasi anda bagaimana membuang ubat yang tidak lagi anda gunakan. Ini akan membantu melindungi alam sekitar.
Maklumat lain
Apa yang dikandung oleh Afinitor
- Bahan aktifnya ialah everolimus.
- Setiap tablet Afinitor 2.5 mg mengandungi 2.5 mg everolimus.
- Setiap tablet Afinitor 5 mg mengandungi 5 mg everolimus.
- Setiap tablet Afinitor 10 mg mengandungi 10 mg everolimus.
- Bahan-bahan lain adalah butilhidroksitoluena (E321), magnesium stearat, laktosa monohidrat, hypromellose, crospovidone jenis A dan anhidrat laktosa.
Penerangan mengenai penampilan Afinitor dan kandungan pakej
Tablet Afinitor 2.5 mg berwarna putih hingga kekuningan, memanjang. Mereka mempunyai tanda "LCL" di satu sisi dan "NVR" di sisi lain.
Tablet Afinitor 5 mg berwarna putih hingga kekuningan, memanjang. Mereka mempunyai "5" di satu sisi dan "NVR" di sisi lain.
Tablet Afinitor 10 mg berwarna putih hingga kekuningan, memanjang. Mereka mempunyai "UHE" di satu sisi dan "NVR" di sisi lain.
Afinitor 2.5 mg boleh didapati dalam pek yang mengandungi 30 atau 90 tablet.
Afinitor 5 mg dan Afinitor 10 mg boleh didapati dalam pek yang mengandungi 10, 30 atau 90 tablet.
Tidak semua saiz pek pek boleh dipasarkan di negara anda.
Risalah Pakej Sumber: AIFA (Badan Perubatan Itali). Kandungan yang diterbitkan pada Januari 2016. Maklumat yang ada mungkin tidak terkini.
Untuk mempunyai akses ke versi paling terkini, disarankan untuk mengakses laman web AIFA (Badan Perubatan Itali). Penafian dan maklumat berguna.
01.0 NAMA PRODUK PERUBATAN
TABEL AFINITOR
02.0 KOMPOSISI KUALITATIF DAN KUANTITATIF
Tablet Afinitor 2.5 mg
Setiap tablet mengandungi 2.5 mg everolimus.
Eksipien dengan kesan yang diketahui:
Setiap tablet mengandungi 74 mg laktosa.
Tablet Afinitor 5 mg
Setiap tablet mengandungi 5 mg everolimus.
Eksipien dengan kesan yang diketahui:
Setiap tablet mengandungi 149 mg laktosa.
Tablet Afinitor 10 mg
Setiap tablet mengandungi 10 mg everolimus.
Eksipien dengan kesan yang diketahui:
Setiap tablet mengandungi 297 mg laktosa.
Untuk senarai lengkap eksipien, lihat bahagian 6.1.
03.0 BORANG FARMASI
Tablet.
Tablet Afinitor 2.5 mg
Tablet putih hingga sedikit kuning, memanjang dengan pinggiran serong dan tidak mempunyai skor, ditulis dengan "LCL" di satu sisi dan "NVR" di sisi lain.
Tablet Afinitor 5 mg
Tablet putih hingga sedikit kuning, memanjang dengan tepi serong dan tidak mempunyai skor, ditulis dengan huruf "5" di satu sisi dan "NVR" di sisi lain.
Tablet Afinitor 10 mg
Tablet putih hingga sedikit kuning, memanjang dengan pinggiran serong dan tanpa skor, ditulis dengan "UHE" di satu sisi dan "NVR" di sisi lain.
04.0 MAKLUMAT KLINIKAL
04.1 Petunjuk terapeutik
Kanser payudara yang maju dengan status positif reseptor hormon
Afinitor ditunjukkan untuk rawatan reseptor hormon positif, kanser payudara maju HER2 / neu negatif, dalam kombinasi dengan exemestane, pada wanita pascamenopause tanpa penyakit viseral simptom setelah kambuh atau perkembangan berikutan rawatan dengan perencat aromatase. Bukan steroid.
Tumor neuroendokrin asal pankreas
Afinitor ditunjukkan untuk rawatan tumor neuroendokrin asal pankreas yang tidak dapat dirawat atau metastatik, dengan baik atau sederhana yang dibezakan, tidak dapat dirawat atau metastatik yang berasal dari pankreas pada orang dewasa.
Tumor neuroendokrin yang berasal dari gastrointestinal atau paru
Afinitor ditunjukkan untuk rawatan tumor neuroendokrin yang tidak berfungsi, tidak dapat disembuhkan atau metastatik yang berasal dari gastrointestinal atau paru-paru dalam penyakit yang berkembang pada orang dewasa (lihat bahagian 4.4 dan 5.1).
Karsinoma sel ginjal
Afinitor ditunjukkan untuk rawatan pesakit dengan karsinoma sel ginjal maju yang telah berkembang semasa atau selepas rawatan dengan terapi sasaran anti-VEGF.
04.2 Posologi dan kaedah pentadbiran
Rawatan dengan Afinitor harus dimulakan dan diawasi oleh doktor yang berpengalaman dalam penggunaan terapi antikanker.
Dos
Untuk rejimen dos yang berbeza Afinitor boleh didapati dalam tablet 2.5 mg, 5 mg dan 10 mg.
Dos everolimus yang disyorkan ialah 10 mg sekali sehari. Rawatan harus diteruskan selagi manfaat klinikal diperhatikan atau sehingga ketoksikan yang tidak dapat diterima muncul.
Sekiranya dos tidak dijawab, pesakit tidak boleh mengambil dos tambahan, tetapi mengambil dos biasa yang ditetapkan berikutnya.
Penyesuaian dos kerana reaksi buruk
Pengurusan tindak balas buruk yang disyaki serius dan / atau tidak dapat ditoleransi mungkin memerlukan pengurangan dos dan / atau penghentian sementara Afinitor. Untuk tindak balas buruk Gred 1, biasanya tidak diperlukan penyesuaian dos. Sekiranya pengurangan dos diperlukan, dos yang disyorkan adalah 5 mg / hari dan tidak boleh lebih rendah daripada 5 mg / hari.
Jadual 1 merangkum cadangan penyesuaian dos untuk tindak balas buruk tertentu (lihat juga bahagian 4.4).
Jadual 1 Cadangan penyesuaian dos Afinitor
Kategori pesakit khas
Pesakit lanjut usia (≥65 tahun)
Tidak perlu penyesuaian dos (lihat bahagian 5.2).
Kerosakan buah pinggang
Tidak perlu penyesuaian dos (lihat bahagian 5.2).
Kerosakan hepatik
- Gangguan hepatik ringan (Child-Pugh A) - dos yang disyorkan ialah 7.5 mg sehari.
- Kerosakan hepatik sederhana (Child-Pugh B) - dos yang disyorkan ialah 5 mg sehari.
- Gangguan hati yang teruk (Child-Pugh C) - Afinitor hanya disyorkan jika manfaat yang diharapkan melebihi risiko. Dalam kes ini, dos 2.5 mg sehari tidak boleh dilebihi.
Penyesuaian dos harus dilakukan jika keadaan hati pesakit berubah semasa rawatan (lihat juga bahagian 4.4 dan 5.2).
Populasi kanak-kanak
Keselamatan dan keberkesanan Afinitor pada kanak-kanak berumur 0-18 tahun belum terbukti. Tidak ada data yang tersedia.
Kaedah pentadbiran
Afinitor harus diberikan secara oral sekali sehari pada waktu yang sama dalam sehari, secara berkala dengan atau tanpa makanan (lihat bahagian 5.2). Tablet Afinitor harus ditelan keseluruhan dengan segelas air.T tablet tidak boleh dikunyah atau dihancurkan.
04.3 Kontraindikasi
Hipersensitiviti terhadap bahan aktif, derivatif rapamycin lain atau kepada mana-mana eksipien yang disenaraikan dalam bahagian 6.1.
04.4 Amaran khas dan langkah berjaga-jaga yang sesuai untuk digunakan
Pneumonia tidak berjangkit
Pneumonia tidak berjangkit adalah kesan kelas derivatif rapamycin, termasuk everolimus. Pneumonia tidak berjangkit (termasuk penyakit paru-paru interstitial) sering dilaporkan pada pesakit yang dirawat dengan Afinitor (lihat bahagian 4.8). Beberapa kes telah serius dan, dalam kes-kes yang jarang berlaku, hasil yang fatal telah dilaporkan. Diagnosis radang paru-paru tidak berjangkit harus dipertimbangkan pada pesakit dengan tanda dan gejala pernafasan yang tidak spesifik seperti hipoksia, efusi pleura, batuk atau dispnea yang mana penyebab jangkitan, neoplastik dan lain-lain yang tidak berkaitan telah dikecualikan setelah analisis yang sesuai. Jangkitan opportunistik seperti pneumonia pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP) harus dikecualikan dalam diagnosis pembezaan pneumonia tidak berjangkit (lihat "Jangkitan" di bawah). Pesakit harus dinasihatkan untuk segera melaporkan sebarang gejala pernafasan yang baru atau memburuk.
Pesakit yang mengalami perubahan radiologi yang menunjukkan pneumonia tidak berjangkit dan mempunyai sedikit atau tidak ada gejala dapat meneruskan terapi Afinitor tanpa penyesuaian dos. Sekiranya simptom sederhana (Gred 2) atau teruk (Gred 3), penggunaan kortikosteroid mungkin diperlukan sehingga gejala klinikal hilang.
Bagi pesakit yang memerlukan penggunaan kortikosteroid untuk rawatan radang paru-paru yang tidak berjangkit, profilaksis untuk pneumonia pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP) dapat dipertimbangkan.
Jangkitan
Everolimus mempunyai sifat imunosupresif dan boleh membuat pesakit terdedah kepada jangkitan bakteria, kulat, virus atau protozoa, termasuk jangkitan dengan patogen oportunistik (lihat bahagian 4.8). Jangkitan tempatan dan sistemik, termasuk radang paru-paru, jangkitan bakteria lain, jangkitan kulat invasif, seperti aspergillosis, kandidiasis atau pneumonia pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP) dan jangkitan virus termasuk pengaktifan semula virus hepatitis B. Sebilangan jangkitan ini telah serius (contohnya menyebabkan sepsis, kegagalan pernafasan atau hepatik) dan kadang-kadang membawa maut.
Doktor dan pesakit harus menyedari peningkatan risiko jangkitan dengan Afinitor. Jangkitan yang ada sebelum ini harus dirawat dengan betul dan mesti diselesaikan sepenuhnya sebelum memulakan rawatan dengan Afinitor. Semasa rawatan dengan Afinitor, perhatian harus diberikan kepada gejala dan tanda-tanda " jangkitan; jika jangkitan didiagnosis, rawatan yang sesuai harus dimulakan dengan segera dan penghentian atau penghentian Afinitor dipertimbangkan.
Sekiranya didiagnosis jangkitan kulat sistemik invasif, rawatan dengan Afinitor mesti dihentikan dengan segera dan kekal dan pesakit dirawat dengan terapi antijamur yang sesuai.
Kes pneumonia pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP), beberapa dengan hasil maut, telah dilaporkan pada pesakit yang menerima everolimus. PJP / PCP mungkin terkait dengan penggunaan kortikosteroid atau agen imunosupresif bersamaan. Profilaksis PJP / PCP harus dipertimbangkan ketika penggunaan kortikosteroid atau agen imunosupresif lain diperlukan.
Reaksi hipersensitiviti
Reaksi hipersensitiviti yang berlaku dengan gejala termasuk, tetapi tidak terhad kepada, anafilaksis, dyspnoea, pembilasan, sakit dada atau angioedema (mis. Pembengkakan saluran pernafasan atau lidah, dengan atau tanpa gangguan pernafasan) telah diperhatikan dengan everolimus (lihat bahagian 4.3) .
Penggunaan bersamaan dengan perencat enzim penukaran angiotensin (ACE)
Pesakit yang menggunakan inhibitor ACE sebagai terapi bersamaan (mis. Ramipril) mungkin mempunyai risiko peningkatan angioedema (mis. Pembengkakan saluran pernafasan atau lidah, dengan atau tanpa gangguan pernafasan) (lihat bahagian 4.5).
Ulser pada rongga mulut
Ulser mulut, stomatitis dan mukositis oral telah diperhatikan pada pesakit yang dirawat dengan Afinitor (lihat bahagian 4.8). Rawatan topikal disyorkan dalam kes-kes ini, tetapi penggunaan ubat kumur yang mengandungi alkohol, peroksida, produk beryodium dan turunan thyme harus dielakkan kerana boleh memperburuk keadaan. Ejen antijamur tidak boleh digunakan kecuali jika jangkitan kulat telah didiagnosis (lihat bahagian 4.5 ).
Kejadian kegagalan buah pinggang
Kes-kes kegagalan buah pinggang (termasuk kegagalan buah pinggang akut), beberapa dengan hasil maut, telah diperhatikan pada pesakit yang dirawat dengan Afinitor (lihat bahagian 4.8). Fungsi ginjal harus dipantau terutama ketika pesakit memiliki faktor risiko tambahan yang dapat mengganggu fungsi ginjal.
Analisis dan pemantauan makmal
Fungsi buah pinggang
Peningkatan kreatinin serum, biasanya ringan, dan proteinuria telah dilaporkan (lihat bahagian 4.8). Dianjurkan agar fungsi ginjal dipantau, termasuk pengukuran nitrogen urea darah (BUN), protein urin, atau kadar kreatinin serum sebelum memulai terapi dengan Afinitor dan secara berkala selama terapi.
Glikemia
Kes hiperglikemia telah dilaporkan (lihat bahagian 4.8). Dianjurkan agar glukosa darah puasa dipantau sebelum memulakan terapi dengan Afinitor dan secara berkala semasa terapi. Pemantauan yang lebih kerap disarankan apabila Afinitor diberikan bersama produk perubatan lain yang boleh menyebabkan hiperglikemia. Sekiranya boleh, kawalan glukosa darah yang optimum harus dicapai sebelum merawat pesakit dengan Afinitor.
Lipid
Kes dislipidaemia (termasuk hiperkolesterolaemia dan hipertrigliseridaemia) telah dilaporkan. Pemeriksaan kolesterol darah dan trigliserida disarankan sebelum permulaan terapi dengan Afinitor dan secara berkala selepas itu, serta pengurusan dengan terapi ubat yang sesuai.
Parameter hematologi
Pengurangan hemoglobin, limfosit, neutrofil dan platelet telah dilaporkan (lihat bahagian 4.8). Disarankan agar jumlah darah lengkap dipantau sebelum memulakan terapi dengan Afinitor dan secara berkala semasa terapi.
Tumor karsinoid yang berfungsi
Dalam kajian multicentre, randomized, double-blind pada pesakit dengan tumor karsinoid berfungsi, Afinitor plus octreotide pelepasan lambat dibandingkan dengan plasebo plus octreotide pelepasan perlahan. Kajian ini tidak memenuhi titik akhir keberkesanan primer (kelangsungan hidup bebas kemajuan (PFS)) dan analisis kelangsungan hidup keseluruhan (OS) sementara secara numerik lebih baik untuk bahagian rawatan plasebo plus. Oktreotida pelepasan perlahan. Oleh itu keselamatan dan keberkesanan Afinitor pada pesakit dengan tumor karsinoid yang berfungsi belum terbukti.
Faktor prognostik pada tumor neuroendokrin yang berasal dari gastrointestinal atau paru
Pada pesakit dengan tumor neuroendokrin gastrointestinal atau pulmonari yang tidak berfungsi dan dengan faktor prognostik yang baik pada peringkat awal, misalnya ileus sebagai lokasi tumor primer dan nilai kromogranin A normal atau tanpa penglibatan tulang, penilaian risiko faedah individu mesti dilakukan sebelum memulakan terapi Afinitor. Bukti terhad mengenai manfaat PFS telah dilaporkan pada subkumpulan pesakit dengan ileus sebagai tempat tumor utama (lihat bahagian 5.1).
Interaksi
Pemberian bersama dengan perencat dan pemicu CYP3A4 dan / atau pam efflux multidrug, P-glikoprotein (PgP), harus dielakkan. Sekiranya pentadbiran bersama a sederhana perencat atau pemicu CYP3A4 dan / atau PgP tidak dapat dielakkan, penyesuaian dos Afinitor berdasarkan jangkaan AUC dapat dipertimbangkan (lihat bahagian 4.5).
Rawatan bersamaan dengan berkuasa Inhibitor CYP3A4 secara dramatik meningkatkan kepekatan plasma everolimus (lihat bahagian 4.5). Pada masa ini data tidak mencukupi untuk membenarkan cadangan dos dalam keadaan ini. Oleh itu, rawatan bersama Afinitor dengan berkuasa perencat tidak digalakkan.
Perhatian harus diberikan semasa Afinitor diambil bersama dengan substrat CYP3A4 dengan indeks terapeutik sempit yang diberikan secara lisan kerana potensi untuk interaksi ubat. Sekiranya Afinitor diambil dengan substrat CYP3A4 yang diberikan secara oral dengan indeks terapeutik yang sempit (contohnya pimozide, terfenadine, astemizole, cisapride, quinidine atau ergot alkaloid derivative), pesakit harus dipantau untuk kesan sampingan yang dijelaskan dalam risalah bungkusan. Substrat CYP3A4 secara oral diberikan lihat bahagian 4.5).
Kerosakan hepatik
Pendedahan Everolimus meningkat pada pesakit dengan gangguan hati (Child-Pugh A) ringan, sederhana (Child-Pugh B) dan (Child-Pugh C) yang teruk (lihat bahagian 5.2).
Afinitor disyorkan pada pesakit dengan gangguan hati yang teruk (Child-Pugh C) hanya jika manfaat berpotensi melebihi risiko (lihat bahagian 4.2 dan 5.2).
Tidak ada data keberkesanan dan keselamatan klinikal yang tersedia untuk menyokong penyesuaian dos untuk pengurusan reaksi buruk pada pesakit dengan gangguan hepatik.
Vaksinasi
Penggunaan vaksin hidup harus dielakkan semasa rawatan dengan Afinitor (lihat bahagian 4.5).
Laktosa
Pesakit dengan masalah keturunan yang jarang berlaku terhadap intoleransi galaktosa, kekurangan Lapp laktase, atau penyerapan glukosa-galaktosa tidak boleh mengambil ubat ini.
Komplikasi dalam penyembuhan luka
Penyembuhan luka yang perlahan adalah kesan kelas derivatif rapamycin, termasuk everolimus. Oleh itu Afinitor harus digunakan dengan berhati-hati dalam tempoh pembedahan.
04.5 Interaksi dengan produk ubat lain dan bentuk interaksi lain
Everolimus adalah substrat CYP3A4, serta substrat dan perencat sederhana PgP. Oleh itu penyerapan dan penghapusan everolimus seterusnya boleh dipengaruhi oleh bahan yang mengganggu CYP3A4 dan / atau PgP. In vitro, everolimus adalah perencat kompetitif CYP3A4 dan perencat campuran CYP2D6.
Interaksi yang diketahui dan teoritis dengan perencat dan perangsang CYP3A4 dan PgP terpilih disenaraikan dalam Jadual 2 di bawah.
Inhibitor CYP3A4 dan PgP yang meningkatkan kepekatan everolimus
Bahan yang menjadi penghambat CYP3A4 atau PgP dapat meningkatkan kepekatan darah everolimus dengan menurunkan metabolisme atau aliran masuk everolimus dari sel usus.
Pengaruh CYP3A4 dan PgP yang menurunkan kepekatan everolimus
Bahan yang merupakan pemicu CYP3A4 atau PgP dapat menurunkan kepekatan everolimus dalam darah dengan meningkatkan metabolisme atau aliran masuk everolimus dari sel usus.
Jadual 2 Kesan bahan aktif lain pada everolimus
Ejen yang kepekatan plasmanya boleh diubah oleh everolimus
Berdasarkan hasil secara in vitro, tidak mungkin kepekatan sistemik yang diperoleh selepas dos harian 10 mg oral akan menyebabkan penghambatan PgP, CYP3A4 dan CYP2D6. Walau bagaimanapun, penghambatan CYP3A4 dan PgP dalam usus tidak dapat dikecualikan. Kajian interaksi pada subjek yang sihat menunjukkan bahawa pemberian bersama dos oral midazolam, substrat CYP3A sensitif yang disahkan, dan everolimus menghasilkan peningkatan 25% dalam Cmax midazolam dan peningkatan AUC (0-inf) midazolam sebanyak 30%. Kesannya mungkin disebabkan oleh penghambatan CYP3A4 usus oleh everolimus. Oleh itu everolimus boleh mempengaruhi ketersediaan bio substrat CYP3A4 yang ditadbir secara lisan. Walau bagaimanapun, kesan yang relevan secara klinikal terhadap pendedahan substrat CYP3A4 yang diberikan secara oral tidak dijangka (lihat bahagian 4.4).
Pemberian bersama octreotide everolimus dan pelepasan perlahan meningkatkan octreotide Cmin dengan nisbah min geometri (everolimus / plasebo) 1.47. Tidak mustahil untuk membuktikan kesan klinikal yang signifikan terhadap keberkesanan tindak balas terhadap everolimus pada pesakit dengan tumor neuroendokrin yang maju.
Pentadbiran bersama everolimus dan exemestane meningkatkan Cmin dan C2h exemestane masing-masing sebanyak 45% dan 64%. Walau bagaimanapun, tahap estradiol yang stabil
(4 minggu) tidak berbeza di kedua lengan rawatan. Tidak ada peningkatan kejadian buruk yang berkaitan dengan exemestane pada pesakit dengan kanser payudara positif reseptor hormon maju yang menerima kombinasi tersebut. Peningkatan tahap exemestane tidak mungkin memberi kesan terhadap keberkesanan atau keselamatan.
Penggunaan bersamaan dengan perencat enzim penukaran angiotensin (ACE)
Pesakit yang menggunakan inhibitor ACE sebagai terapi bersamaan (mis. Ramipril) mungkin mempunyai risiko peningkatan angioedema (lihat bahagian 4.4).
Vaksinasi
Afinitor boleh mempengaruhi tindak balas imun terhadap vaksinasi dan, oleh itu, vaksinasi yang dilakukan semasa rawatan dengan Afinitor mungkin kurang berkesan. Penggunaan vaksin hidup harus dielakkan semasa rawatan dengan Afinitor (lihat bahagian 4.4). Contoh vaksin hidup adalah seperti berikut: influenza intranasal, campak, gondok, rubela, polio oral, BCG (Bacillus
Calmette-Guérin), demam kuning, cacar air, dan kepialu TY21a.
04.6 Kehamilan dan penyusuan
Wanita berpotensi melahirkan anak / Kontrasepsi pada lelaki dan wanita
Wanita yang berpotensi melahirkan anak mesti menggunakan kaedah kontrasepsi yang sangat berkesan (contohnya kaedah kawalan kelahiran hormon yang tidak mengandungi estrogen oral, suntikan atau implantasi, kontraseptif berasaskan progesteron, histerektomi, ligasi tuba, pantang lengkap, kaedah penghalang, alat intrauterin [IUD], dan / atau pensterilan wanita / lelaki) semasa menggunakan everolimus, dan sehingga 8 minggu setelah berakhirnya rawatan. Pesakit lelaki tidak boleh dilarang mengandung anak.
Kehamilan
Tidak ada data yang mencukupi dari penggunaan everolimus pada wanita hamil. Kajian pada haiwan menunjukkan kesan ketoksikan pembiakan termasuk embriooksisitas dan foetotoksisitas (lihat bahagian 5.3). Potensi risiko bagi manusia tidak diketahui.
Everolimus tidak digalakkan semasa mengandung dan pada wanita berpotensi melahirkan anak yang tidak menggunakan alat kontraseptif.
Masa makan
Tidak diketahui sama ada everolimus diekskresikan dalam susu manusia. Walau bagaimanapun, pada tikus, everolimus dan / atau metabolitnya cepat masuk ke dalam susu (lihat bahagian 5.3). Oleh itu, wanita yang dirawat dengan everolimus tidak boleh menyusu.
Kesuburan
Potensi everolimus menyebabkan kemandulan pada pesakit lelaki dan wanita tidak diketahui, namun amenorea (amenore sekunder dan ketidakteraturan haid lain) yang berkaitan dengan ketidakseimbangan hormon luteinizing (LH) / hormon perangsang folikel telah diperhatikan pada pesakit wanita (FSH). Kesuburan lelaki dan wanita, berdasarkan penemuan bukan klinikal, mungkin terganggu dengan rawatan dengan everolimus (lihat bahagian 5.3).
04.7 Kesan keupayaan memandu dan menggunakan mesin
Afinitor boleh mempengaruhi kemampuan memandu atau menggunakan mesin secara ringan atau sederhana. Pesakit harus dinasihatkan untuk berhati-hati ketika memandu atau mengoperasikan mesin jika mereka mengalami keletihan semasa menjalani rawatan dengan Afinitor.
04.8 Kesan yang tidak diingini
Ringkasan profil keselamatan
Profil keselamatan didasarkan pada kumpulan data dari 2.672 pesakit yang dirawat dengan Afinitor dalam sepuluh ujian klinikal, termasuk lima kajian fasa III secara rawak, double-blind, plasebo terkawal dan lima kajian fasa I dan fasa II label terbuka. Dalam petunjuk yang disetujui.
Dari data keselamatan ditetapkan, reaksi buruk yang paling biasa (kejadian ≥1 / 10) adalah (dalam susutan menurun): stomatitis, ruam, keletihan, cirit-birit, jangkitan, mual, penurunan selera makan, anemia, disgeusia, radang paru-paru, edema periferal, hiperglikemia, asthenia, pruritus, penurunan berat badan, hiperkolesterolemia, epistaksis, batuk dan sakit kepala.
Reaksi buruk Gred 3-4 yang paling kerap (kejadian ≥1 / 100 kepada pendarahan, hipofosfatemia, ruam, hipertensi, radang paru-paru, peningkatan alanin aminotransferase (ALT) peningkatan aspartate aminotransferase (AST) dan diabetes mellitus. Darjah mengikuti versi 3.0 dan 4.03 dari yang CTCAE.
Jadual tindak balas buruk
Jadual 3 menyenaraikan kategori kekerapan tindak balas buruk yang dilaporkan dalam analisis kumpulan untuk data keselamatan. Reaksi buruk disenaraikan oleh kelas organ sistem MedDRA dan kategori frekuensi. Kategori frekuensi ditakrifkan menggunakan konvensyen berikut: sangat biasa (≥1 / 10); biasa (≥1 / 100,
Jadual 3 Reaksi buruk yang dilaporkan dalam kajian klinikal
Penerangan mengenai tindak balas buruk yang dipilih
Dalam ujian klinikal dan laporan spontan pasca pemasaran, everolimus telah dikaitkan dengan kes pengaktifan semula hepatitis B. yang teruk, termasuk hasil yang membawa maut.
Dalam kajian klinikal dan laporan spontan pasca pemasaran, everolimus telah dikaitkan dengan kejadian kegagalan buah pinggang (termasuk kes maut) dan proteinuria. Pemantauan fungsi ginjal dianjurkan (lihat bahagian 4.4).
Dalam kajian klinikal dan laporan spontan pasca pemasaran, everolimus telah dikaitkan dengan kes amenorea (amenore sekunder dan ketidakteraturan haid lain).
Dalam ujian klinikal dan laporan spontan pasca pemasaran, everolimus telah dikaitkan dengan kes pneumonia pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP), beberapa dengan hasil yang membawa maut (lihat bahagian 4.4).
Dalam kajian klinikal dan laporan spontan pasca pemasaran, angioedema telah dilaporkan dengan atau tanpa penggunaan penghambat ACE (lihat bahagian 4.4).
Pesakit warga tua
Dalam kumpulan data keselamatan, 37% pesakit yang dirawat dengan Afinitor berumur ≥65 tahun. Jumlah pesakit dengan reaksi buruk yang menyebabkan pemberhentian ubat adalah lebih tinggi pada pesakit berusia ≥65 tahun (20% vs 13%) tindak balas buruk yang biasa menyebabkan penghentian ubat adalah radang paru-paru (termasuk penyakit paru-paru interstisial), stomatitis, keletihan dan dispnea.
Melaporkan tindak balas buruk yang disyaki
Pelaporan tindak balas buruk yang disyaki berlaku setelah kebenaran produk ubat adalah penting kerana memungkinkan pemantauan berterusan terhadap keseimbangan manfaat / risiko produk ubat tersebut. Profesional penjagaan kesihatan diminta untuk melaporkan sebarang reaksi buruk yang disyaki melalui sistem pelaporan nasional. Dalam "Lampiran V .
04.9 Overdosis
Pengalaman overdosis pada manusia sangat terhad. Dosis tunggal hingga 70 mg telah diberikan dengan toleransi akut yang boleh diterima. Dalam semua kes overdosis, tindakan sokongan umum harus diambil.
05.0 HARTA FARMAKOLOGI
05.1 Sifat farmakodinamik
Kumpulan farmakoterapeutik: agen antineoplastik, agen antineoplastik lain, penghambat protein kinase.
Kod ATC: L01XE10.
Mekanisme tindakan
Everolimus adalah perencat selektif mTOR (sasaran mamalia rapamycin). mTOR adalah serin-threonine kinase utama yang aktivitinya diketahui diatur dalam banyak barah manusia. Everolimus mengikat protein intraselular FKBP-12, membentuk kompleks yang menghalang aktiviti mTOR complex-1 (mTORC1). Penghambatan laluan isyarat mTORC1 mengganggu terjemahan dan sintesis protein dengan mengurangkan aktiviti protein kinase ribosom S6 (S6K1) dan faktor pemanjangan terjemahan eukariotik protein pengikat 4E (4EBP-1) yang mengatur protein yang terlibat dalam kitaran sel, angiogenesis dan glikolisis. dipercayai mengfosforilasi domain fungsi 1 pengaktifan reseptor estrogen, yang bertanggungjawab untuk pengaktifan reseptor bebas ligan. Everolimus mengurangkan tahap faktor pertumbuhan endotel vaskular (VEGF), yang memperkuat proses angiogenik tumor. Everolimus adalah penghambat kuat pertumbuhan dan percambahan sel barah, sel endotel, fibroblas dan sel otot licin yang berkaitan dengan saluran darah dan terbukti dapat mengurangkan glikolisis pada tumor pepejal. secara in vitro Dan dalam vivo.
Keberkesanan dan keselamatan klinikal
Kanser payudara yang maju dengan status positif reseptor hormon
Kajian BOLERO-2 (CRAD001Y2301), rawak, buta ganda, multisenter Tahap III mengenai Afinitor + exemestane berbanding plasebo + exemestane, dilakukan pada wanita pascamenopause dengan positif reseptor hormon, barah payudara negatif HER2 / neu pada tahap lanjut dengan kambuh atau perkembangan selepas terapi letrozole atau anastrozole sebelumnya. Pengacakan dilakukan berdasarkan kepekaan yang didokumentasikan terhadap terapi hormon sebelumnya dan dengan adanya metastasis viseral. Kepekaan terhadap terapi hormon sebelumnya didefinisikan sebagai manfaat klinikal yang didokumentasikan (tindak balas lengkap [CR], tindak balas separa [PR], penyakit stabil ≥24 minggu) kepada sekurang-kurangnya satu terapi hormon sebelumnya dalam keadaan lanjutan atau sekurang-kurangnya 24 bulan terapi hormon tambahan sebelum bermulanya kambuh.
Titik akhir utama untuk kajian ini adalah kelangsungan hidup tanpa kemajuan (PFS) seperti yang dinilai oleh RECIST (Kriteria Penilaian Respons dalam Tumor Pepejal), berdasarkan penilaian penyiasat (penilaian radiologi tempatan). Analisis sokongan untuk PFS berdasarkan tinjauan radiologi terpusat yang bebas.
Titik akhir sekunder merangkumi kelangsungan hidup keseluruhan (OS), kadar tindak balas objektif, kadar faedah klinikal, profil keselamatan, perubahan kualiti hidup (QoL), dan masa untuk memburuknya PS Kerjasama Onkologi Timur (ECOG). Status prestasi kumpulan).
Sebanyak 724 pesakit secara rawak dalam nisbah 2: 1 kepada everolimus (10 mg sehari) + exemestane (25 mg sehari) (n = 485) atau plasebo + exemestane (25 mg setiap hari) (n = 239).). Pada masa analisis OS akhir, jangka masa rawatan everolimus rata-rata adalah 24.0 minggu (rentang 1.0-199.1 minggu). Tempoh rawatan rata-rata dengan exemestane adalah 29.5 minggu (1.0-199.1) lebih lama pada kumpulan everolimus + exemestane berbanding 14.1 minggu (1.0-156.0) pada kumpulan plasebo + exemestane.
Hasil keberkesanan untuk titik akhir utama diperoleh dari analisis PFS akhir (lihat Jadual 4).Pesakit di lengan plasebo + exemestane tidak menyeberang ke everolimus pada masa perkembangannya.
Jadual 4 Hasil keberkesanan BOLERO-2
Kira-kira kesan rawatan pada PFS disokong oleh analisis subkumpulan PFS yang dirancang berdasarkan penilaian penyiasat. Kesan positif rawatan dengan everolimus + exemestane berbanding plasebo + exemestane dengan anggaran nisbah bahaya antara 0.25 hingga 0.60.
Tidak ada perbezaan yang diperhatikan dalam kedua lengan dari masa ke masa hingga ≥5% memburuknya skor domain global dan berfungsi QLQ-C30.
Tumor neuroendokrin maju dari pankreas (pNET)
Fasa III, kajian multisentre, rawak, double-blind, RADIANT-3 (CRAD001C2324) Afinitor plus perawatan sokongan terbaik (BSC) berbanding plasebo ditambah BSC pada pesakit dengan pNET maju, menunjukkan manfaat klinikal Afinitor yang signifikan secara statistik berbanding plasebo dengan 2.4% pemanjangan jangka masa kelangsungan hidup bebas kemajuan (PFS) (11.04 bulan berbanding 4.6 bulan), (HR 0.35; 95% CI: 0.27, 0.45; p
RADIANT-3 mendaftarkan pesakit dengan tumor neuroendokrin maju pankreas (pNET) yang dibezakan dengan baik atau sederhana yang penyakitnya telah berkembang dalam 12 bulan sebelumnya. Rawatan dengan analog somatostatin dibenarkan sebagai sebahagian daripada BSC.
Titik akhir utama kajian adalah PFS dinilai berdasarkan kriteria Penilaian Respon dalam Tumor Pepejal (RECIST). Setelah perkembangan yang didokumentasikan secara radiologi, doktor dapat membuka kod rawak pesakit. Pesakit di plasebo kemudian dapat dirawat dengan Afinitor dalam label terbuka.
Titik akhir sekunder merangkumi profil keselamatan, kadar tindak balas objektif, tempoh tindak balas, dan kelangsungan hidup keseluruhan (OS).
Secara keseluruhan, 410 pesakit secara rawak, dalam nisbah 1: 1, untuk menerima Afinitor 10 mg / hari (n = 207) atau plasebo (n = 203). Demografi seimbang (usia rata-rata 58, 55% lelaki, 78.5% Kaukasia). Lima puluh lapan peratus pesakit di kedua-dua lengan telah menerima terapi sistemik sebelumnya. Tempoh rata-rata rawatan rabun dalam kajian ini adalah 37.8 minggu (jarak 1.1-129.9 minggu) untuk pesakit yang menerima everolimus dan 16.1 minggu (jarak 0.4-147.0 minggu) bagi mereka yang menerima plasebo.
Berikutan perkembangan penyakit atau membuka kajian, butiran 172 daripada 203 pesakit (84.7%) pada awalnya secara rawak ke plasebo beralih ke rawatan label terbuka dengan Afinitor. Tempoh rata-rata rawatan label terbuka adalah 47. 7 minggu di antara semua pesakit; 67.1 minggu di 53 pesakit secara rawak ke everolimus yang beralih ke everolimus label terbuka dan 44.1 minggu pada 172 pesakit secara rawak ke plasebo yang beralih ke everolimus label terbuka.
Jadual 5 RADIANT-3 - Hasil keberkesanan
Tumor neuroendokrin yang berasal dari gastrointestinal atau paru
Kajian Tahap III, multicentre, randomized, double-blind RADIANT-4 (kajian CRAD001T2302) Afinitor plus perawatan sokongan terbaik (BSC) berbanding plasebo plus BSC dilakukan pada pesakit dengan tumor neuroendokrin asal-usul gastrointestinal atau pulmonari, dibezakan dengan baik (Gred 1 atau Gred 2) tidak berfungsi, tidak dapat dijalankan atau metastatik tanpa gejala masa lalu atau aktif yang berkaitan dengan sindrom karsinoid.
Titik akhir utama kajian adalah kelangsungan hidup bebas kemajuan (PFS) seperti yang dinilai berdasarkan kriteria Penilaian Respons dalam Tumor Pepejal (RECIST), berdasarkan tinjauan radiologi bebas. Analisis sokongan PFS didasarkan pada tinjauan radiologi penyiasat tempatan. Titik akhir sekunder merangkumi kelangsungan hidup keseluruhan (OS), kadar tindak balas keseluruhan, kadar kawalan penyakit, keselamatan, perubahan kualiti hidup (FACT-G), dan masa untuk kemerosotan WHO PS (status prestasi Organisasi Kesihatan Sedunia).
Secara keseluruhan, 302 pesakit secara rawak dalam nisbah 2: 1 untuk menerima sama ada everolimus (10 mg setiap hari) (n = 205) atau plasebo (n = 97). Demografi dan ciri-ciri penyakit umumnya seimbang (usia rata-rata 63 tahun [lingkungan 22-86], 76% orang Kaukasia, penggunaan analog somatostatin sebelumnya [SSA]). Tempoh median rawatan buta adalah 40.4 minggu untuk pesakit yang menerima Afinitor dan 19.6 minggu bagi mereka yang menerima plasebo. Pesakit di lengan plasebo tidak beralih ke everolimus pada masa perkembangannya.
Hasil keberkesanan untuk titik akhir utama diperoleh dari analisis PFS akhir (lihat Jadual 6).
Jadual 6 RADIANT-4 - Hasil kelangsungan hidup tanpa kemajuan
Dalam analisis yang menyokong, kesan rawatan positif diperhatikan di semua subkumpulan dengan pengecualian dari subkumpulan pesakit dengan ileus sebagai tapak tumor utama (ileus: HR = 1.22 [95% CI: 0.56-2.65]; non-ileus: HR = 0.34 [95% CI: 0.22-0.54]; paru-paru: HR = 0.43 [95% CI: 0.24-0.79]).
Analisis sementara OS yang telah dirancang selepas 101 kematian (daripada 191 yang diperlukan untuk analisis akhir) dan 33 bulan tindak lanjut memihak kepada lengan everolimus; namun, tidak ada perbezaan yang signifikan secara statistik yang diperhatikan dalam OS. (HR = 0.73 [95 % CI: 0.48-1.11; p = 0.071]).
Tidak ada perbezaan yang diperhatikan di kedua lengan antara waktu hingga kemerosotan pasti dalam WHO PS (point1 mata) dan waktu hingga kemerosotan pasti dalam kualiti hidup (skor FACT-G total ≥7 mata).
Karsinoma sel buah pinggang yang maju
Kajian RECORD-1 (CRAD001C2240), fasa III, antarabangsa, multisenter, rawak, double-blind, untuk membandingkan everolimus 10 mg / hari berbanding plasebo, kedua-dua rawatan dalam kombinasi dengan rawatan sokongan terbaik, dilakukan pada pesakit dengan karsinoma sel ginjal metastatik yang mengalami kemajuan semasa atau selepas terapi dengan VEGFR-TKIs (penghambat reseptor faktor pertumbuhan endosial vaskular tirosin kinase: sunitinib, sorafenib, atau kedua-duanya). Terapi sebelumnya dengan bevacizumab dan interferon-alpha juga dibenarkan. Pesakit dikategorikan mengikut kriteria prognostik Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) (kumpulan risiko yang baik vs. pertengahan vs. tidak baik) dan terapi antikanker sebelumnya (1 vs. 2 VEGFR-TKI sebelumnya).
Titik akhir utama adalah kelangsungan hidup tanpa kemajuan, didokumentasikan menggunakan kriteria Penilaian Respons dalam Tumor Pepejal (RECIST) dan dinilai oleh tinjauan terpusat yang dibutakan secara bebas. Titik akhir sekunder merangkumi profil keselamatan, kadar tindak balas tumor objektif, kelangsungan hidup keseluruhan, gejala yang berkaitan dengan penyakit dan kualiti hidup. Mengikuti perkembangan yang didokumentasikan secara radiologi, doktor dapat membuka kod rawak pesakit: pesakit di plasebo kemudian dapat dirawat dengan everolimus 10 mg / hari secara terbuka. L "Jawatankuasa Pemantauan Data Bebas (Lembaga Kawalan Data Bebas) mengesyorkan agar kajian dihentikan pada saat analisis interim kedua kerana titik akhir utama telah dipenuhi.
Secara keseluruhan, 416 pesakit secara rawak, dalam nisbah 2: 1, untuk menerima Afinitor (n = 277) atau plasebo (n = 139). Demografi seimbang (usia rata-rata yang dikumpulkan [61 tahun; lingkungan 27-85], 78% lelaki, 88% Kaukasia, bilangan terapi VEGFR-TKI sebelumnya [1-74%, 2-26%]). Tempoh median rawatan rabun dalam kajian ini adalah 141 hari (julat 19-451) untuk pesakit yang menerima everolimus dan 60 hari (julat 21-295) bagi mereka yang menerima plasebo.
Afinitor lebih unggul daripada plasebo berbanding titik akhir utama kelangsungan hidup tanpa kemajuan, dengan pengurangan risiko perkembangan atau kematian 67% secara statistik (lihat Jadual 7).
Jadual 7 REKOD-1 - Hasil kelangsungan hidup tanpa kemajuan
Kadar PFS 6 bulan adalah 36% untuk Afinitor berbanding 9% untuk plasebo.
Tindak balas tumor objektif yang disahkan diperhatikan pada 5 pesakit (2%) yang dirawat dengan Afinitor, sementara tidak ada tindak balas yang diamati pada pesakit yang dirawat dengan plasebo. Oleh itu, kelebihan kelangsungan hidup tanpa kemajuan terutamanya mencerminkan populasi dengan penstabilan penyakit (sepadan dengan 67% kumpulan rawatan Afinitor).
Tidak ada perbezaan yang berkaitan dengan statistik yang signifikan dalam hubungan dengan kelangsungan hidup keseluruhan (nisbah bahaya 0.87; selang keyakinan: 0.65-1.17; p = 0.177). Menukar pesakit yang ditugaskan ke plasebo untuk membuka label Afinitor berikutan perkembangan penyakit mempengaruhi penentuan perbezaan yang berkaitan dengan rawatan dalam keseluruhan kelangsungan hidup.
Populasi kanak-kanak
Agensi Ubat-ubatan Eropah telah mengetepikan kewajiban untuk menyerahkan hasil kajian dengan Afinitor di semua subset populasi pediatrik untuk tumor neuroendokrin asal pankreas, tumor toraks neuroendokrin dan karsinoma sel ginjal (lihat bahagian 4.2 untuk maklumat mengenai penggunaan pediatrik).
05.2 Sifat farmakokinetik
Penyerapan
Pada pesakit dengan tumor pepejal yang maju, kepekatan puncak (Cmax) everolimus dicapai rata-rata 1 jam setelah pemberian everolimus 5 dan 10 mg / hari berpuasa atau dengan makanan ringan tanpa lemak. Cmax berkadar antara 5 hingga 10 mg. Everolimus adalah substrat dan perencat sederhana PgP.
Kesan makanan
Pada subjek yang sihat, makanan tinggi lemak mengurangkan pendedahan sistemik everolimus 10 mg (diukur sebagai AUC) sebanyak 22% dan kepekatan plasma puncak C sebanyak 54%. Makanan rendah lemak mengurangkan AUC sebanyak 32%.% Dan Cmax 42%. Makanan, bagaimanapun, tidak memberi kesan yang jelas pada profil masa konsentrasi fasa pasca penyerapan.
Pembahagian
Nisbah darah-ke-plasma everolimus, yang bergantung pada kepekatan dalam lingkungan 5 hingga 5,000 ng / mL, berkisar antara 17% hingga 73%. Pada pesakit barah yang dirawat dengan everolimus 10 mg / hari kira-kira 20% kepekatan everolimus dalam darah keseluruhan terbatas pada plasma. Pengikatan protein plasma kira-kira 74% pada subjek sihat dan pada pesakit dengan gangguan hepatik sederhana. Pada pesakit dengan tumor pepejal yang maju, Vd adalah 191 l di petak pusat yang jelas dan 517 l di petak periferal yang jelas.
Biotransformasi
Everolimus adalah substrat CYP3A4 dan PgP. Selepas pemberian oral, everolimus adalah komponen peredaran darah utama dalam darah manusia. Enam metabolit utama everolimus telah dikenal pasti dalam darah manusia, termasuk tiga metabolit monohidroksilasi, dua produk yang terbentuk oleh pembukaan hidrolitik cincin siklik, dan fosfatidilkolin everolimus konjugasi. Metabolit ini juga telah dikenal pasti dalam spesies haiwan yang digunakan dalam kajian ketoksikan. Dan menunjukkan lebih kurang 100 kali kurang aktiviti daripada everolimus. Oleh itu, Everolimus dianggap menyumbang sebahagian besar aktiviti farmakologi keseluruhannya.
Penghapusan
Purata pelepasan oral (CL / F) everolimus setelah dos 10 mg / hari pada pesakit dengan tumor pepejal lanjut adalah 24.5 L / jam. Purata separuh hayat everolimus adalah kira-kira 30 jam.
Tidak ada kajian perkumuhan khusus yang dilakukan pada pesakit barah; namun, data dari kajian pada pesakit transplantasi ada. Berikutan pemberian satu dos everolimus radioaktif dalam kombinasi dengan siklosporin, 80% radioaktiviti pulih di dalam najis, sementara 5% dikeluarkan di dalam air kencing. Produk induk tidak dikesan dalam air kencing dan najis.
Farmakokinetik keadaan stabil
Selepas pemberian everolimus pada pesakit dengan tumor pepejal maju, AUC0-? Keadaan stabil adalah berkadar dosis melebihi julat dos 5 hingga 10 mg / hari. Keadaan stabil dicapai dalam masa dua minggu. Cmax berkadar antara 5 hingga 10 mg. Tmax dicapai 1-2 jam selepas dos. Pada keadaan stabil, AUC0-? ia berkorelasi dengan tahap darah yang rendah.
Kategori pesakit khas
Kerosakan hepatik
Keselamatan, toleransi dan farmakokinetik everolimus dinilai dalam dua kajian dos tunggal tablet Afinitor pada 8 dan 34 subjek dengan fungsi hati yang terganggu berbanding dengan subjek dengan fungsi hepatik normal.
Dalam kajian pertama, AUC rata-rata everolimus pada 8 subjek dengan gangguan hepatik sederhana (Child-Pugh B) adalah dua kali ganda daripada 8 subjek yang mempunyai fungsi hepatik normal.
Dalam kajian kedua yang melibatkan 34 subjek dengan tahap gangguan hati yang berbeza-beza, dibandingkan dengan subjek dengan fungsi hepatik normal, terdapat peningkatan pendedahan 1.6-kali lipat, 3.3-kali ganda dan 3.6 kali lipat (AUC0 -inf) untuk subjek-subjek yang lemah (Anak -Pugh A), sederhana (Child-Pugh B) dan gangguan hepatik yang teruk (Child-Pugh C), masing-masing.
Simulasi farmakokinetik pelbagai dos menyokong cadangan dos pada subjek dengan gangguan hepatik, berdasarkan status Child-Pugh mereka.
Berdasarkan hasil kedua kajian, penyesuaian dos disyorkan untuk pesakit dengan gangguan hati (lihat bahagian 4.2 dan 4.4).
Kerosakan buah pinggang
Dalam analisis farmakokinetik populasi pada 170 pesakit dengan tumor pepejal yang maju, tidak ada pengaruh pelepasan kreatinin yang signifikan (25-178 ml / min) pada everolimus CL / F. (Julat pelepasan kreatinin: 11-107 ml / min) tidak mempengaruhi farmakokinetik everolimus pada pesakit transplantasi.
Pesakit warga tua
Dari penilaian farmakokinetik populasi pada pesakit barah, tidak ada pengaruh usia yang signifikan (27-85 tahun) terhadap pembersihan oral everolimus.
Etnik
Pada pesakit kanser Jepun dan Kaukasia dengan fungsi hati yang serupa, pelepasan oral (CL / F) serupa. Dari analisis farmakokinetik populasi, CL / F rata-rata 20% lebih tinggi pada pesakit transplantasi hitam.
05.3 Data keselamatan praklinikal
Profil keselamatan preklinikal everolimus dinilai pada tikus, tikus, babi, monyet dan arnab. Organ sasaran utama yang dikenal pasti dalam pelbagai spesies haiwan adalah organ pembiakan lelaki dan wanita (degenerasi tubular testis, pengurangan kandungan sperma dalam epididimis dan atrofi rahim); paru-paru (makrofag alveolar meningkat) pada tikus dan tikus; pankreas (degranulasi dan vakuolasi sel eksokrin pada monyet dan babi, masing-masing, dan degenerasi sel islet di monyet), dan mata (kelegapan garis jahitan lentikular anterior) hanya pada tikus. Perubahan ginjal kecil diperhatikan pada tikus (peningkatan lipofuscin yang berkaitan dengan usia di epitel tubular, peningkatan hidronephrosis) dan pada tikus (eksaserbasi lesi yang mendasari). Tidak ada petunjuk keracunan ginjal pada monyet atau babi.
Penyakit latar belakang yang berlaku secara spontan (miokarditis kronik pada tikus, jangkitan virus Coxsackie pada monyet, plasma dan jantung pada monyet, serangan coccidial saluran gastrointestinal pada babi, luka kulit pada tikus dan monyet) nampaknya diperburuk oleh rawatan dengan everolimus. Penemuan seperti ini biasanya diperhatikan dengan adanya tahap pendedahan sistemik dalam julat terapi atau lebih tinggi, kecuali pada tikus, di mana, kerana pengedaran tisu yang tinggi, penemuan seperti ini timbul di bawah pendedahan terapi.
Dalam kajian kesuburan lelaki tikus, morfologi testis terjejas pada dos 0,5 mg / kg atau lebih tinggi dan motilitas sperma, jumlah sperma, dan kadar testosteron plasma dikurangkan menjadi 5 mg / kg., Nilai yang menyebabkan penurunan kesuburan lelaki . Tidak ada bukti kebolehbalikan.
Dalam kajian pembiakan haiwan, tidak ada perubahan dalam kesuburan wanita. Walau bagaimanapun, dos oral everolimus .10.1 mg / kg pada tikus betina (kira-kira 4% AUC0-24h pada pesakit yang menerima dos harian 10 mg) mengakibatkan peningkatan kehilangan embrio pra-implan.
Everolimus melintasi plasenta dan telah terbukti beracun bagi janin. Pada tikus, everolimus menyebabkan ketoksikan embrio dan ketoksikan janin, dimanifestasikan sebagai kematian dan penurunan berat janin dengan adanya pendedahan sistemik di bawah julat terapi. Kejadian perubahan kerangka dan malformasi pada 0,3 dan 0,9 mg / kg (celah sternum) adalah meningkat. Pada arnab, ketoksikan embrio ditunjukkan dengan peningkatan penyerapan yang tertunda.
Kajian genotoksisitas, yang menilai semua aspek utama genotoksisitas, tidak menunjukkan bukti aktiviti klastogenik atau mutagenik. Pemberian everolimus hingga 2 tahun tidak menunjukkan potensi onkogenik pada tikus dan tikus sehingga dos tertinggi masing-masing masing-masing sesuai dengan 3.9 dan 0.2 kali jangkaan pendedahan sistemik klinikal.
06.0 MAKLUMAT FARMASI
06.1 Eksipien
Hidroksitoluena butilasi (E321)
Magnesium stearat
Laktosa monohidrat
Hypromellose
Crospovidone jenis A
Laktosa anhidrat
06.2 Ketidaksesuaian
Tidak relevan.
06.3 Tempoh sah
3 tahun.
06.4 Langkah berjaga-jaga khas untuk penyimpanan
Jangan simpan di atas 25 ° C.
Simpan dalam bungkusan asli untuk melindungi dari cahaya dan kelembapan.
06.5 Sifat pembungkusan segera dan kandungan bungkusan
Lepuh aluminium / poliamida / aluminium / PVC yang mengandungi 10 tablet.
Tablet Afinitor 2.5 mg
Pek yang mengandungi 30 atau 90 tablet.
Tablet Afinitor 5 mg
Pek yang mengandungi 10, 30 atau 90 tablet
Tablet Afinitor 10 mg
Pek yang mengandungi 10, 30 atau 90 tablet
Tidak semua saiz pek boleh dipasarkan.
06.6 Arahan penggunaan dan pengendalian
Ubat dan sisa yang tidak digunakan dari ubat ini mesti dibuang sesuai dengan peraturan setempat.
07.0 PEMEGANG KEBENARAN PEMASARAN
Novartis Europharm Limited
Taman Perniagaan Frimley
Camberley GU16 7SR
UK
08.0 NOMBOR KEBENARAN PEMASARAN
Tablet Afinitor 2.5 mg
EU / 1/09/538/009
039398096
EU / 1/09/538/010
039398108
Tablet Afinitor 5 mg
EU / 1/09/538/001
039398019
EU / 1/09/538/003
039398033
EU / 1/09/538/007
Tablet Afinitor 10 mg
EU / 1/09/538/004
039398045
EU / 1/09/538/006
039398060
EU / 1/09/538/008
09.0 TARIKH KEBENARAN ATAU PEMBAHARUAN KEBENARAN
Tarikh kebenaran pertama: 03 Ogos 2009
Tarikh pembaharuan terkini: 03 Ogos 2014
10.0 TARIKH SEMAKAN TEKS
D.CCE Mei 2016
