Generaliti
Rawatan leukemia myeloid kronik (CML) merangkumi beberapa pilihan terapi yang dapat mengawal penyakit ini untuk jangka masa yang lama. Ujian rutin darah dan sumsum tulang dan penilaian yang kerap oleh pakar hematologi atau ahli onkologi dapat memantau perkembangan barah.
Dari hasil penyelidikan perubatan (pengiraan darah, ujian sitogenetik dan molekul) dapat difahami:
- Tahap keberkesanan rawatan dari masa ke masa dan evolusi tindak balas terhadap terapi;
- Sekiranya penyakit itu tidak lagi responsif terhadap ubat-ubatan (penentangan terhadap terapi).
Pemantauan dan tindak balas terhadap terapi
Pemantauan yang tepat terhadap penyakit ini penting untuk mengesahkan keberkesanan terapi dan, dengan itu, untuk dapat campur tangan dengan segera sekiranya kegagalan rawatan.
Analisis sitogenetik dan penyelidikan biologi molekul digunakan, serta untuk tujuan diagnostik, juga untuk menilai tahap tindak balas terhadap protokol terapeutik dan untuk menyoroti sebarang ketahanan penyakit selepas rawatan (kajian mengenai penyakit sisa minimum):
- Respons Hematologi Lengkap: Apabila terapi mula memberi kesan, jumlah sel leukemia berkurang. Ujian hematologi tidak lagi dapat mengesan klon yang menyimpang, tetapi ini mungkin dilakukan dengan analisis sitogenetik.
- Respon Sitogenetik Lengkap: diperoleh apabila kehadiran kromosom Philadelphia (Ph) tidak lagi diserlahkan oleh analisis sitogenetik konvensional (pendekatan standard untuk memantau tindak balas terhadap rawatan) atau dengan hibridisasi in situ pendarfluor (IKAN), teknik yang menilai peratusan Sel sumsum tulang Ph +. Analisis sitogenetik, dilakukan pada sampel sumsum tulang yang disedut jarum halus, juga merupakan satu-satunya kaedah untuk menentukan adanya perubahan kromosom, tambahan kromosom Philadelphia, dengan peranan prognostik.
- Respons Molekul Lengkap: dicapai apabila analisis molekul tidak dapat mengesan ekspresi gen hibrid BCR / ABL. Terapi telah terbukti berkesan dan isyarat molekul, yang mempromosikan pengeluaran protein bcr-abl, sangat rendah sehingga tidak dapat dikesan walaupun dengan ujian yang sangat sensitif seperti molekul. Peningkatan tahap transkrip, yang sedang dipantau, mungkin menunjukkan kehilangan respons terhadap rawatan.
Pencapaian hasil ini menunjukkan hasil yang sangat penting: banyak kajian menunjukkan bahawa pesakit, dengan tindak balas sitogenetik dan molekul lengkap, mempunyai kebarangkalian untuk bertahan lama dalam jangka masa yang lama, tanpa perkembangan penyakit ke fasa dipercepat dan / atau letupan .
Banyak faktor yang dapat mempengaruhi keberkesanan terapi dan kerana ini, pada peringkat awal, disarankan untuk menjalani ujian setelah 3, 6, 12 dan 18 bulan.
Maklumat yang diperoleh sejauh ini dari kajian klinikal, yang menentukan tindak balas dan kegagalan optimum pada masa terapi yang berlainan, telah menyebabkan perumusan skema pemantauan, yang harus diikuti untuk pengelolaan pesakit yang betul (petunjuk yang diusulkan oleh Leukemia Eropah-Bersih):
Ahli hematologi (atau ahli onkologi) akan dapat menetapkan beberapa objektif dan mengesahkan keberkesanan terapi dalam kes klinikal tertentu, kerana pesakit bereaksi secara berbeza terhadap terapi dan tidak semua dapat mencapai tonggak terapeutik yang optimum dalam jangka masa yang diramalkan .
Pilihan terapi
Matlamat utama rawatan CML adalah untuk "mencapai pengampunan molekul sepenuhnya: penyakit ini dikendalikan oleh rawatan (walaupun ia tidak hilang sepenuhnya) dan jumlah klon patologi yang dihasilkan cukup terhad untuk tidak menyebabkan gejala. Kebanyakan orang tidak dapat menyingkirkan sel leukemia sepenuhnya, rawatan dapat membantu mencapai pengampunan penyakit jangka panjang.
Matlamat terapi boleh merangkumi:
- Hadkan manifestasi gejala leukemia myeloid kronik;
- Pulihkan parameter normal yang berkaitan dengan jumlah sel darah;
- Kurangkan bilangan sel leukemia positif kromosom Philadelphia (Ph +) dan isyarat molekul (transkrip BCR / ABL);
- Bertujuan untuk kehilangan kromosom Philadelphia + (tindak balas sitogenetik lengkap).
Ubat antiblastik konvensional
Beberapa ubat antiblastik, seperti busulfan (alkilating) dan l "hidroksiurea (perencat khusus sintesis DNA), telah digunakan, terutama pada masa lalu, untuk mencapai cytoreduction dan pengendalian penyakit pada fasa kronik. Rawatan konvensional menghasilkan peningkatan kualiti hidup, tetapi tidak dapat mengubah sejarah semula jadi penyakit secara signifikan atau mencegah perkembangan ke fasa pecah / ledakan.
Interferon-alpha rekombinan
Dari awal 1980-an, pengenalan mengenai interferon dibenarkan untuk memerhatikan, selain pengurangan dan normalisasi bahagian granulosit, pencapaian negativasi ujian sitogenetik dan molekul, mendorong jangka masa fasa kronik yang lebih lama, dengan pengurangan evolusi akibat fasa pecutan dan / atau letupan. Interferon -alpha telah mengurangkan peranan terapi CML konvensional: ubat ini mampu mendorong tindak balas sitogenetik lengkap pada 20-30% pesakit, secara khusus mengganggu terjemahan isyarat proliferatif dalam sel Ph + dan menghalang progenitor tumor pendaraban sel. Interferon-alpha juga bertindak dengan mekanisme tidak langsung terhadap kelangsungan hidup sel-sel leukemia, mengurangkan lekatan sel mereka dan meningkatkan aktiviti sel-sel sistem imun.
Batasan penggunaan ubat ini disebabkan oleh ketoksikan yang tidak dapat diabaikan. Kesan sampingan interferon termasuk keletihan, demam dan penurunan berat badan. Untuk meningkatkan hasil yang dicapai, interferon telah digabungkan dengan agen sitotoksik yang lain.Hanya hubungan interferon dengan sitosin arabinoside (ARA-C) telah terbukti memberikan hasil yang lebih baik daripada interferon sahaja, tanpa ada kelebihan kelangsungan hidup yang jelas.
Pemindahan sumsum tulang allogenik
Transplantasi sel induk dari penderma sihat yang sesuai dengan penerima (transplantasi allogenik) telah bertahun-tahun menunjukkan petunjuk terapi yang paling kerap dan masih hari ini merupakan satu-satunya rawatan yang mampu membasmi neoplasma secara pasti.
Prosedur ini, apabila dilakukan pada fasa kronik, dapat mengakibatkan kelangsungan hidup bebas penyakit selama lima tahun pada sekitar 50% kes.
Transplantasi sumsum tulang allogeneik melibatkan fasa pertama pemusnahan semua (atau hampir semua) sel Ph + melalui terapi penyaman (kemoterapi dalam kombinasi dengan penyinaran total badan), diikuti dengan penggabungan semula sumsum hematopoietik oleh sel induk penderma yang disuntikkan. Sebagai tambahan, limfosit sumsum penderma menyumbang untuk mengawal dan / atau menghilangkan sel-sel Ph + dengan kesan perantaraan imun yang disebut kesan "cantuman berbanding leukemia" (cantuman berbanding leukemia). Tindak balas terhadap terapi dapat dipantau dengan menilai apakah perubahan molekul khas dari leukemia myeloid kronik telah hilang atau tidak. Transplantasi sumsum tulang allogenik merupakan rawatan terapeutik yang dapat "menyembuhkan" CML, tetapi malangnya melibatkan kadar kegagalan kerana ketoksikan maut dan / atau kambuh. Prosedur ini, sebenarnya, sangat menuntut dan boleh dipengaruhi oleh usia pesakit. dan ketepatan transplantasi (bulan atau tahun dari diagnosis fasa kronik): kerana bahaya yang berpotensi, hanya boleh dilakukan pada pesakit di bawah usia 55 tahun, tanpa patologi yang lebih lanjut. Oleh itu, transplantasi allogenik merupakan peluang terapeutik yang nyata bagi hanya sebilangan kecil pesakit dengan CML (juga mempertimbangkan kesukaran mencari penderma sel stem yang serasi).
Baru-baru ini, pada subjek dengan leukemia myeloid kronik yang tidak memenuhi syarat untuk allograft (umur, kekurangan penderma, penolakan, dll.), Autotransplantasi dicadangkan. Sumsum tulang pesakit, disuntikkan semula setelah "terapi sitosidal yang cukup untuk sel Ph + (dengan antiblastik + interferon), akan menyusun semula dirinya dengan pengembangan semula sel Ph- yang lazim.
Imatinib mesylate (Glivec ®)
Sejarah rawatan leukemia myeloid kronik telah direvolusikan dengan memperkenalkan perencat tirosin kinase pertama (Imatinib mesylate), yang telah banyak menyumbang untuk meningkatkan kualiti hidup pesakit.
Imatinib adalah perencat khusus BCR / ABL, yang dirancang setelah memahami biologi molekul penyakit ini dan digunakan dalam rawatan leukemia myeloid kronik Ph +.
Ubat ini dapat menyebabkan pengampunan sitogenetik molekul lengkap pada 80-90% pesakit dan juga aktif dalam neoplasma myeloid dengan eosinofilia dan penglibatan PDGRF (faktor pertumbuhan yang berasal dari platelet, mitogen serum yang terlibat dalam banyak keadaan patologi, yang mendorong kemotaksis dan proliferatif kapasiti).
Imatinib secara selektif menyekat aktiviti tirosin kinase BCR / ABL melalui mekanisme penghambatan ATP: ubat mengikat molekul tenaga tinggi (ATP) yang terdapat dalam domain spesifik BCR / ABL kinase, mencegah fosforilasi substrat lain dan menyekat lata tindak balas yang akan bertanggungjawab untuk proses penghasilan klon leukemia Ph +. Dos yang digunakan molekul ini (imatinib methysilate) berbeza dari 400 mg / hari hingga 800 mg / hari berkaitan dengan fasa penyakit dan tindak balas. Pada masa ini, ia adalah ubat pilihan untuk rawatan CML kerana keberkesanannya yang luar biasa. Kesan sampingan, yang dapat diterbalikkan dengan penggantungan dan / atau pengurangan dos, boleh berbeza (peningkatan transaminase, mual, ruam kulit, penahan cecair, dll.).
Kes yang menunjukkan ketahanan terhadap ubat dari masa ke masa telah diperhatikan (misalnya pesakit dengan penyakit lanjut) dan kriteria klinikal-biologi telah dikenal pasti untuk menentukan jenis tindak balas terhadap rawatan. Mekanisme yang bertanggungjawab untuk rintangan ini nampaknya banyak (mutasi domain kinase, penguatan / ekspresi berlebihan BCR / ABL, evolusi klonal ...). Dalam kes ini, terapi Imatinib yang berterusan tidak lagi sesuai.
Bagi pesakit dengan keadaan ini pilihan yang mungkin adalah:
- Pemindahan allogenik;
- Terapi konvensional (hidroksiurea, busulfan, dan lain-lain);
- L "interferon;
- Terapi eksperimental (dengan perencat tirosin kinase generasi ke-2).
Inhibitor tirosin kinase generasi ke-2
Kegagalan terapi Imatinib dikaitkan dengan perkembangan leukemia myeloid kronik fasa pecah dan / atau letupan dan membawa prognosis yang sangat buruk. Dalam beberapa tahun kebelakangan ini, penyelidikan farmakologi telah membenarkan penggunaan, dalam praktik klinikal, perencat tirosin kinase generasi kedua, aktif pada pesakit yang mengalami ketahanan terhadap Imatinib: Dasatinib (Sprycel ®) dan Nilotinib (Tasigna ®) digunakan pada pesakit dengan fasa kronik dan / atau perkembangan CML refraktori kepada Glivec ® dan mampu mendorong semula tindak balas hematologi, sitogenetik dan molekul yang lengkap dan berterusan. Namun, banyak kajian menunjukkan bahawa klon Ph + - kerana ketidakstabilan genetiknya - ia dapat mengembangkan mutasi domain BCR / ABL kinase dan terbukti tahan terhadap pelbagai ubat penghambat. Molekul-molekul lain dalam fasa eksperimen (perencat generasi ke-3) ditujukan pada sasaran khusus leukemia myeloid kronik; khususnya, mereka dapat memekatkan sel-sel leukemia Ph + dengan mutasi spesifik (contoh: Mk-0457 untuk CML tahan dan dengan mutasi T315I, yang mempengaruhi secara langsung t laman web pengikat imatinib).
Artikel lain mengenai "Terapi Leukemia Myeloid Kronik"
- Leukemia Myeloid Kronik: Leukemia Myeloid Kronik: Diagnosis
- Leukemia Myeloid Kronik: Definisi, Punca, Gejala
.jpg)
