BARACLUDE - RISALAH PAKEJ - RISALAH

Utama / risalah / 2021

Baraclude - Risalah Pakej

Indikasi Kontraindikasi Langkah berjaga-jaga untuk penggunaan Interaksi Amaran Dos dan kaedah penggunaan Overdosis Kesan yang Tidak Diingini Kehidupan dan Penyimpanan Rak Maklumat Lain

Bahan aktif: Entecavir

Baraclude 0.5 mg tablet bersalut filem

Sisip pakej Baraclude tersedia untuk saiz pek:

Baraclude 0.5 mg tablet bersalut filem
Baraclude 1 mg tablet bersalut filem
Larutan oral Baraclude 0.05 mg / ml

Petunjuk Mengapa Baraclude digunakan? Untuk apa itu?

Tablet baraclude adalah ubat antivirus yang digunakan pada orang dewasa untuk mengubati jangkitan virus hepatitis B. kronik. Baraclude boleh digunakan pada orang yang hatinya rusak tetapi masih berfungsi dengan baik (penyakit hati yang dikompensasi) dan pada orang yang hatinya rusak dan tidak berfungsi dengan baik (penyakit hati dekompensasi).

Tablet baraclude juga digunakan untuk merawat jangkitan virus hepatitis B kronik (jangka panjang) pada kanak-kanak dan remaja dari usia 2 hingga 18 tahun. Baraclude dapat digunakan pada anak-anak yang hatinya rusak tetapi masih berfungsi dengan baik (penyakit hati yang dikompensasi).

Jangkitan dengan virus hepatitis B boleh menyebabkan kerosakan hati. Baraclude mengurangkan jumlah virus di dalam badan dan memperbaiki keadaan hati.

Kontraindikasi Apabila Baraclude tidak boleh digunakan

Jangan mengambil Baraclude jika anda alah (hipersensitif) terhadap entecavir atau mana-mana ramuan lain dari ubat ini (disenaraikan dalam bahagian 6).

Langkah berjaga-jaga untuk penggunaan Apa yang perlu anda ketahui sebelum anda mengambil Baraclude

Bercakap dengan doktor atau ahli farmasi anda sebelum mengambil Baraclude

jika anda mempunyai masalah buah pinggang, sila beritahu doktor anda. Ini penting kerana Baraclude disingkirkan dari badan melalui buah pinggang dan mungkin perlu disesuaikan mengikut dos atau jadual.
jangan berhenti mengambil Baraclude tanpa nasihat doktor anda kerana hepatitis mungkin bertambah buruk setelah menghentikan rawatan. Sekiranya rawatan Baraclude dihentikan, doktor anda akan terus memantau anda dan menjalani ujian darah selama beberapa bulan.
bincangkan dengan doktor anda sama ada hati anda berfungsi dengan betul dan, jika tidak, apakah kesannya terhadap rawatan anda dengan Baraclude.
jika anda juga dijangkiti virus HIV (virus immunodeficiency manusia), sila beritahu doktor anda. Anda tidak boleh mengambil Baraclude untuk merawat jangkitan hepatitis B kecuali jika anda sudah mengambil ubat HIV, kerana keberkesanan rawatan HIV di masa depan dapat dikurangkan. Baraclude tidak akan memeriksa jangkitan HIV.
Mengambil Baraclude tidak akan menghalang anda daripada menjangkiti orang lain dengan virus hepatitis B (HBV) melalui hubungan seksual atau cecair badan (termasuk pencemaran dengan darah). Atas sebab ini, penting untuk mengambil langkah berjaga-jaga untuk mengelakkan orang lain daripada dijangkiti virus. hepatitis B (HBV). Vaksin tersedia untuk melindungi mereka yang berisiko dijangkiti jangkitan virus hepatitis B (HBV).
Baraclude tergolong dalam kelas ubat-ubatan yang boleh menyebabkan asidosis laktik (asid laktik berlebihan dalam darah) dan pembesaran hati. Gejala seperti loya, muntah dan sakit perut mungkin menunjukkan perkembangan asidosis laktik. Kesan sampingan yang jarang tetapi serius ini kadang-kadang membawa maut. Asidosis laktik lebih kerap berlaku pada wanita, terutamanya jika mereka mempunyai berat badan berlebihan. Doktor anda akan memeriksa anda secara berkala semasa anda dirawat dengan Baraclude.
jika anda pernah menerima rawatan untuk hepatitis B kronik, sila beritahu doktor anda.

Kanak-kanak dan remaja

Baraclude tidak boleh diberikan kepada kanak-kanak di bawah umur 2 tahun atau berat badan kurang dari 10 kg.

Interaksi Dadah atau makanan mana yang boleh mengubah kesan Baraclude

Beritahu doktor atau ahli farmasi anda jika anda mengambil, baru-baru ini mengambil atau mungkin mengambil ubat lain.

Baraclude dengan makanan dan minuman

Dalam kebanyakan kes, anda boleh mengambil Baraclude dengan atau tanpa makanan. Walau bagaimanapun, jika sebelum ini anda dirawat dengan ubat yang mengandungi bahan aktif lamivudine, anda perlu mempertimbangkan perkara berikut. Sekiranya anda telah beralih ke rawatan Baraclude kerana terapi lamivudine tidak berjaya, anda perlu minum Baraclude sehari sekali semasa perut kosong. Sekiranya penyakit hati anda sangat maju, doktor anda akan menetapkan anda untuk mengambil Baraclude semasa perut kosong. Perut kosong didefinisikan sebagai sekurang-kurangnya 2 jam selepas makan dan sekurang-kurangnya 2 jam sebelum makan berikutnya.

Kanak-kanak dan remaja (2 hingga 18 tahun) boleh mengambil Baraclude dengan atau tanpa makanan.

Amaran Penting untuk mengetahui bahawa:

Kehamilan, penyusuan dan kesuburan

Beritahu doktor anda jika anda hamil atau merancang untuk hamil. Tidak terbukti bahawa penggunaan Baraclude semasa kehamilan adalah selamat. Kecuali dinyatakan secara khusus oleh doktor anda, Baraclude tidak boleh digunakan semasa kehamilan. Adalah penting bahawa wanita berpotensi melahirkan anak menggunakan kaedah yang berkesan semasa dirawat dengan Baraclude. untuk mengelakkan kehamilan.

Anda tidak boleh menyusu semasa menjalani terapi Baraclude. Beritahu doktor anda jika anda menyusu. Tidak diketahui sama ada entecavir, bahan aktif di Baraclude, diekskresikan dalam susu ibu.

Memandu dan menggunakan mesin

Pening, keletihan dan mengantuk adalah kesan sampingan biasa yang boleh menjejaskan keupayaan anda untuk memandu dan menggunakan mesin. Untuk sebarang penjelasan, berjumpa doktor.

Baraclude mengandungi laktosa

Produk ubat ini mengandungi laktosa. Sekiranya anda diberitahu oleh doktor bahawa anda mempunyai "intoleransi terhadap beberapa gula, hubungi doktor anda sebelum mengambil produk ubat ini.

Dos, Kaedah dan Masa Pentadbiran Cara menggunakan Baraclude: Posologi

Tidak semua pesakit perlu mengambil dos Baraclude yang sama.

Sentiasa minum ubat ini tepat seperti yang diberitahu oleh doktor anda. Sekiranya ragu-ragu, berjumpa dengan doktor atau ahli farmasi anda.

Bagi orang dewasa, dos yang disyorkan ialah 0.5 mg atau 1 mg sekali sehari secara oral (melalui mulut).

Dos anda bergantung kepada:

jika anda telah menerima rawatan untuk jangkitan virus hepatitis B (HBV), dan ubat apa yang telah anda rawat.
sekiranya anda mempunyai masalah buah pinggang. Doktor anda mungkin menetapkan dos yang lebih rendah atau memberitahu anda untuk mengambilnya kurang dari sekali sehari.
keadaan hati anda.

Bagi kanak-kanak dan remaja (usia 2 hingga 18 tahun), doktor anak anda akan menentukan dos yang tepat berdasarkan berat badan anak anda.

Penyelesaian oral baraclude disyorkan untuk pesakit dengan berat 10 kg hingga 32.5 kg.

Kanak-kanak dengan berat sekurang-kurangnya 32.6 kg boleh mengambil larutan oral atau tablet 0.5 mg.

Setiap dos akan diberikan sekali sehari secara oral (mulut).

Tidak ada cadangan untuk Baraclude pada kanak-kanak berusia di bawah 2 tahun atau berat badan kurang dari 10 kg.

Doktor anda akan memberi nasihat mengenai dos yang betul. Agar ubat berkesan sepenuhnya dan untuk mengurangkan perkembangan daya tahan terhadap terapi, selalu mengambil dos yang disyorkan oleh doktor anda. Ambil Baraclude selama doktor memberitahu anda. Doktor anda akan memberitahu anda bila dan bila hendak menghentikan rawatan.

Sebilangan pesakit harus mengambil Baraclude semasa perut kosong (lihat Baraclude dengan makanan dan minuman di bahagian 2). Sekiranya doktor anda memberitahu anda untuk mengambil Baraclude semasa perut kosong, ini bermakna sekurang-kurangnya 2 jam selepas makan dan sekurang-kurangnya 2 jam sebelum makan anda yang seterusnya.

Sekiranya anda terlupa mengambil Baraclude

Penting agar anda tidak melewatkan sebarang dos. Sekiranya anda terlepas dos Baraclude, ambil secepat mungkin, dan kemudian ambil dos seterusnya pada waktu yang tepat. Sekiranya sudah hampir masanya untuk dos seterusnya, lewati dos yang tidak dijawab. Tunggu dan ambil dos seterusnya pada masa yang ditetapkan.

Jangan mengambil dos berganda untuk menebus dos yang dilupakan.

Jangan berhenti mengambil Baraclude tanpa nasihat doktor anda

Ramai orang mempunyai gejala hepatitis yang sangat teruk ketika mereka berhenti mengambil Baraclude. Beritahu doktor anda dengan segera sekiranya anda melihat perubahan gejala setelah menghentikan rawatan.

Sekiranya anda mempunyai pertanyaan lebih lanjut mengenai penggunaan ubat ini, tanyakan kepada doktor atau ahli farmasi anda.

Overdosis Apa yang perlu dilakukan jika anda mengambil terlalu banyak Baraclude

Sekiranya anda mengambil lebih banyak Baraclude daripada anda harus segera menghubungi doktor anda.

Kesan Sampingan Apakah kesan sampingan dari Baraclude

Seperti semua ubat, ubat ini boleh menyebabkan kesan sampingan, walaupun tidak semua orang mendapatnya.

Pesakit yang dirawat dengan Baraclude telah melaporkan kesan sampingan berikut:

biasa (sekurang-kurangnya 1 dari 100 pesakit): sakit kepala, insomnia (ketidakupayaan untuk tidur), keletihan (keletihan berlebihan), pening, mengantuk (mengantuk), muntah, cirit-birit, mual, dispepsia (gangguan pencernaan) dan tahap enzim hati yang tinggi di darah.
tidak biasa (sekurang-kurangnya 1 dari 1,000 pesakit): ruam (ruam), keguguran rambut.
jarang berlaku (sekurang-kurangnya 1 dari 10,000 pesakit): reaksi alahan yang teruk.

Sekiranya anda mendapat kesan sampingan, berbincanglah dengan doktor atau ahli farmasi anda. Ini termasuk kemungkinan kesan sampingan yang tidak disenaraikan dalam risalah ini.

Melaporkan kesan sampingan

Sekiranya anda mendapat kesan sampingan, berbincanglah dengan doktor atau ahli farmasi anda. Ini termasuk kemungkinan kesan sampingan yang tidak disenaraikan dalam risalah ini. Anda juga boleh melaporkan kesan sampingan secara langsung melalui sistem pelaporan nasional yang disenaraikan dalam Lampiran V. Dengan melaporkan kesan sampingan, anda dapat membantu memberikan lebih banyak maklumat mengenai keselamatan ubat ini.

Tamat Tempoh dan Pengekalan

Jauhkan ubat ini dari pandangan dan jangkauan kanak-kanak.

Jangan gunakan ubat ini selepas tarikh luput yang tertera pada botol, lepuh atau kadbod selepas TAMAT. Tarikh luput merujuk pada hari terakhir bulan tersebut.

Pek lepuh: Jangan simpan di atas 30 ° C. Simpan dalam kadbod asal.

Pek botol: Jangan simpan di atas 25 ° C. Pastikan botol ditutup rapat.

Jangan buang ubat melalui air buangan atau sampah rumah. Tanya ahli farmasi anda bagaimana membuang ubat yang tidak lagi anda gunakan. Ini akan membantu melindungi alam sekitar.

Tarikh Akhir "> Maklumat lain

Apa yang mengandungi Baraclude

Bahan aktifnya adalah entecavir. Setiap tablet bersalut filem mengandungi 0,5 mg entecavir.
Eksipien lain adalah:
- Inti tablet: crospovidone, lactose monohydrate, magnesium stearate, microcrystalline cellulose dan povidone.
- Salutan tablet: hypromellose, macrogol 400, titanium dioxide (E171) dan polysorbate 80 (E433).

Penerangan tentang rupa Baraclude dan kandungan peknya

Tablet bersalut filem (tablet) berwarna putih hingga putih dan berbentuk segitiga. Mereka ditandai dengan "BMS" di satu sisi dan "1611" di sisi lain.

Tablet bersalut filem Baraclude 0.5 mg tersedia dalam kadbod yang mengandungi 30 x 1 atau 90 x 1 tablet bersalut filem (dalam lepuh dos unit berlubang) dan dalam botol yang mengandungi 30 tablet bersalut filem.

Tidak semua saiz pek boleh dipasarkan.

Risalah Pakej Sumber: AIFA (Badan Perubatan Itali). Kandungan yang diterbitkan pada Januari 2016. Maklumat yang ada mungkin tidak terkini.
Untuk mempunyai akses ke versi paling terkini, disarankan untuk mengakses laman web AIFA (Badan Perubatan Itali). Penafian dan maklumat berguna.

Maklumat lebih lanjut mengenai Baraclude dapat dilihat di tab "Ringkasan Ciri". 01.0 NAMA PRODUK PERUBATAN - 02.0 KOMPOSISI KUALITATIF DAN KUANTITATIF - 03.0 BENTUK FARMASI - 04.0 MAKLUMAT KLINIKAL - 04.1 Petunjuk terapeutik - 04.2 Posologi dan kaedah pentadbiran - 04.3 Kontraindikasi - 04.4 Peringatan khas dan produk pencegahan yang sesuai untuk penggunaan - 04.5 Peringatan khusus untuk penggunaan - 04.5 Peringatan khusus untuk penggunaan - 04.5 Peringatan khusus untuk ubat - 04.4 dan bentuk interaksi lain - 04.6 Kehamilan dan penyusuan - 04.7 Kesan pada keupayaan memandu dan menggunakan mesin - 04.8 Kesan yang tidak diingini - 04.9 Overdosis - 05.0 SIFAT FARMAKOLOGI - 05.1 "Sifat farmakodinamik - 05.2 Sifat farmakokinetik" - 05.3 Data keselamatan praklinik - 06.0 FARMACEUTIKAL MAKLUMAT - 06.1 Eksipien - 06.2 Ketidaksesuaian "- 06.3 Jangka hayat" - 06.4 Langkah berjaga-jaga khas untuk penyimpanan - 06.5 Sifat pembungkusan utama dan kandungan bungkusan - 06.6 Arahan penggunaan dan pengendalian - 07.0 PEMEGANG KEBENARAN SEMUA "MENEMPAT DI PASARAN - 08.0 NOMBOR KEBENARAN PEMASARAN - 09.0 TARIKH KUATKUASA PERTAMA ATAU PEMBAHARUAN KEBENARAN - 10.0 TARIKH ULASAN TEKS - 11.0 UNTUK DADAH RADIO, DATA LENGKAP DOSIMETRI RADIASI DALAMAN -

01.0 NAMA PRODUK PERUBATAN -

BARACLUDE TABLET 0.5 MG DILAPAT DENGAN FILM

02.0 KOMPOSISI KUALITATIF DAN KUANTITATIF -

Setiap tablet mengandungi 0,5 mg entecavir (sebagai monohidrat).

Eksipien dengan kesan yang diketahui: setiap tablet mengandungi 120.5 mg laktosa

Untuk senarai lengkap eksipien, lihat bahagian 6.1.

03.0 BORANG FARMASI -

Tablet bersalut filem (tablet).

Tablet berbentuk segitiga putih hingga putih yang ditandai dengan "BMS" di satu sisi dan "1611" di sisi lain.

04.0 MAKLUMAT KLINIKAL -

04.1 Petunjuk terapeutik -

Baraclude ditunjukkan untuk rawatan jangkitan virus hepatitis B kronik (HBV) (lihat bahagian 5.1) pada orang dewasa dengan:

§ penyakit hati yang dikompensasi dan bukti replikasi virus aktif, peningkatan kadar alanin aminotransferase (ALT) serum dan bukti histologi keradangan aktif dan / atau fibrosis.

§ penyakit hati yang terkompensasi (lihat bahagian 4.4)

Untuk kedua-dua penyakit hati yang dikompensasi dan dikompensasi, petunjuk ini berdasarkan data klinikal pada pesakit yang sebelumnya tidak dirawat dengan jangkitan nukleosida dengan virus HBeAg positif dan HBeAg negatif hepatitis B. Bagi pesakit hepatitis B lamivudine-refractory lihat bahagian 4.2, 4.4 dan 5.1.

Baraclude juga ditunjukkan untuk rawatan jangkitan virus hepatitis B kronik (HBV) pada pesakit pediatrik naif nukleosida pada usia 2 hingga 18 tahun dengan penyakit hati pampasan yang mempunyai bukti replikasi virus aktif dan peningkatan kadar alanin aminotransferase serum (ALT) secara berterusan atau bukti histologi sederhana hingga teruk mengenai keradangan aktif dan / atau fibrosis. Mengenai keputusan untuk memulakan rawatan pada pesakit kanak-kanak, lihat bahagian 4.2, 4.4 dan 5.1

04.2 Posologi dan kaedah pentadbiran -

Rawatan harus dimulakan oleh doktor yang berpengalaman dalam rawatan jangkitan virus hepatitis B kronik.

Dos

Penyakit hati yang dikompensasi

Pesakit tidak pernah dirawat dengan nukleosida: Dos yang disyorkan untuk orang dewasa ialah 0.5 mg sekali sehari, dengan atau tanpa makanan.

Pesakit tahan api kepada lamivudine (iaitu dengan bukti viraemia semasa rawatan lamivudine atau dengan adanya mutasi yang memberikan ketahanan terhadap lamivudine [LVDr]) (lihat bahagian 4.4 dan 5.1): dos yang disyorkan pada orang dewasa adalah 1 mg sekali sehari untuk diminum semasa perut kosong (lebih daripada 2 jam sebelum dan lebih dari 2 jam selepas makan) (lihat bahagian 5.2). Sekiranya terdapat mutasi LVDr, penggunaan gabungan entecavir ditambah agen antivirus kedua (yang tidak menunjukkan ketahanan silang dengan lamivudine atau entecavir) harus lebih disukai daripada monoterapi entecavir (lihat bahagian 4.4).

Penyakit hati dekompensasi

Dos yang disyorkan untuk pesakit dewasa dengan penyakit hati yang dikompensasi adalah 1 mg sekali sehari diambil pada waktu perut kosong (lebih dari 2 jam sebelum dan lebih dari 2 jam selepas makan) (lihat bahagian 5.2). Untuk pesakit hepatitis B refraktori lamivudine, lihat bahagian 4.4 dan 5.1

Tempoh terapi

Tempoh rawatan yang optimum tidak diketahui. Rawatan boleh dihentikan:

§ pada pesakit dewasa positif HBeAg, rawatan harus diteruskan sekurang-kurangnya sehingga 12 bulan setelah mencapai serokonversi HBe (kehilangan HBeAg dan negativasi DNA HBV dengan penampilan anti HBe dalam 2 pengukuran serum berturut-turut diulang sekurang-kurangnya 3 - 6 bulan kemudian) atau sehingga penukaran serat HB atau sekiranya kehilangan keberkesanan (lihat bahagian 4.4.).

§ Pada pesakit dewasa HBeAg yang negatif, rawatan harus diteruskan sekurang-kurangnya sehingga penukaran HBs atau jika ada bukti kehilangan keberkesanan. Dalam rawatan yang berpanjangan selama lebih dari 2 tahun, penyesuaian disarankan untuk mengesahkan bahawa penerusan terapi yang dipilih tetap sesuai untuk pesakit.

Pada pesakit dengan penyakit hati atau sirosis dekompensasi, penghentian rawatan tidak digalakkan.

Populasi kanak-kanak

Keputusan untuk merawat pesakit kanak-kanak harus berdasarkan pertimbangan yang teliti terhadap keperluan individu pesakit dan merujuk kepada garis panduan rawatan pediatrik semasa termasuk nilai maklumat latar belakang histologi. Dengan terapi yang berterusan, faedah penekanan virologi jangka panjang harus ditimbang terhadap risiko rawatan yang berpanjangan, termasuk kemunculan ketahanan hepatitis B. terhadap visrus.

Tahap serum alanine aminotransferase (ALT) harus meningkat secara berterusan, sekurang-kurangnya 6 bulan sebelum rawatan, pada pesakit kanak-kanak dengan penyakit hati yang dikompensasi kerana hepatitis B kronik dengan HBeAg positif dan sekurang-kurangnya 12 bulan pada pesakit dengan jangkitan negatif HBeAg. Pesakit kanak-kanak dengan berat sekurang-kurangnya 32.6 kg harus diberi dos harian satu tablet larutan oral 0,5 mg atau 10 ml (0,5 mg), dengan atau tanpa makanan. Digunakan untuk pesakit dengan berat badan kurang dari 32.6 kg.

Tempoh terapi pada pesakit kanak-kanak

Tempoh rawatan optimum tidak diketahui. Sesuai dengan garis panduan pediatrik semasa, rawatan dapat dihentikan:

§ pada pesakit kanak-kanak positif HBeAg, rawatan harus diteruskan sekurang-kurangnya 12 bulan setelah hilangnya DNA HBV dan serokonversi HBeAg (kehilangan HBeAg dan penampilan anti HBe dalam 2 pengukuran serum berturut-turut diulang sekurang-kurangnya 3 - 6 bulan kemudian) atau sehingga serokonversi HBs atau sekiranya kehilangan keberkesanannya. Tahap DNA serum alanine aminotransferase (ALT) dan HBV harus dipantau secara berkala setelah penghentian rawatan (lihat bahagian 4.4).

§ Pada pesakit pediatrik negatif HBeAg, rawatan harus diteruskan sekurang-kurangnya sehingga serokonversi HBsAg atau jika terdapat bukti kehilangan keberkesanan.

Farmakokinetik pada pesakit kanak-kanak dengan gangguan buah pinggang atau hati belum dipelajari.

Warga emas: Tidak diperlukan penyesuaian dos berdasarkan usia. Dosis harus disesuaikan mengikut fungsi ginjal pesakit (lihat cadangan dos pada kekurangan buah pinggang dan bahagian 5.2)

Jantina dan bangsa: Tidak diperlukan penyesuaian jantina atau bangsa.

Kegagalan buah pinggang: Izin entecavir menurun dengan penurunan izin kreatinin (lihat bahagian 5.2) Penyesuaian dos disarankan pada pasien dengan hemodialisis pelepasan kreatinin atau pada dialisis peritoneal ambulatori berterusan (CAPD). Semasa menggunakan larutan oral Baraclude, pengurangan dos harian disyorkan, seperti yang dijelaskan dalam jadual. Sebagai alternatif, jika larutan oral tidak tersedia, dos dapat disesuaikan dengan meningkatkan selang antara dos, yang juga dijelaskan dalam jadual. Perubahan dos yang dicadangkan adalah berdasarkan ekstrapolasi data yang terhad dan keselamatan dan keberkesanannya belum dinilai secara klinikal.Oleh itu, tindak balas virologi harus dipantau dengan teliti.

Pelepasan kreatinin (ml / min) Dos * Baraclude Pesakit tidak pernah dirawat dengan nukleosida Pesakit refraktori terhadap lamivudine atau dengan penyakit hati yang terkompensasi ≥ 50 0.5 mg sekali sehari 1 mg sekali sehari 30 - 49 0.25 mg sekali sehari * atau 0.5 mg setiap 48 jam 0.5 mg sekali sehari 10 - 29 0.15 mg sekali sehari * atau 0.5 mg setiap 72 jam 0.3 mg sekali sehari * atau 0.5 mg setiap 48 jam 0.05 mg sekali sehari * 0.1 mg sekali sehari * atau 0.5 mg setiap 72 jam 0.5 mg setiap 5-7 hari

* untuk dos

** pada hari hemodialisis, berikan entecavir selepas hemodialisis.

Kekurangan hepatik: Tidak diperlukan penyesuaian dos pada pesakit dengan kekurangan hati.

Kaedah pentadbiran

Baraclude mesti diambil secara lisan.

04.3 Kontraindikasi -

Hipersensitiviti terhadap bahan aktif atau salah satu daripada eksipien yang disenaraikan dalam bahagian 6.1.

04.4 Amaran khas dan langkah berjaga-jaga yang sesuai untuk digunakan -

Kegagalan buah pinggang: Penyesuaian dos disarankan pada pasien dengan kekurangan ginjal (lihat bahagian 4.2). Perubahan dos yang diusulkan berdasarkan ekstrapolasi data yang terbatas dan keselamatan dan keberkesanan yang berkaitan belum dinilai secara klinikal. Oleh itu, tindak balas virologi mesti dipantau dengan teliti.

Penyebaran hepatitisEksaserbasi yang dicirikan oleh peningkatan sementara dalam ALT serum agak biasa terjadi pada hepatitis B. kronik. Selepas permulaan terapi antivirus, ALT serum dapat meningkat pada beberapa pesakit serta penurunan tahap DNA HBV (lihat bahagian 4.8). Di antara pesakit yang menjalani rawatan entecavir, kemerosotan semasa rawatan mempunyai rata-rata permulaan 4 hingga 5 minggu. Pada pesakit dengan penyakit hati yang dikompensasi, peningkatan ALT serum ini biasanya tidak disertai dengan peningkatan kepekatan bilirubin serum atau dekompensasi hepatik. Pesakit dengan penyakit hati atau sirosis yang maju mungkin berisiko tinggi mengalami dekompensasi hepatik berikutan peningkatan hepatitis, dan oleh itu perlu dipantau secara rapi semasa terapi.

Eksaserbasi akut hepatitis juga telah dilaporkan pada pasien yang telah menghentikan terapi untuk hepatitis B (lihat bahagian 4.2). Eksaserbasi pasca-rawatan biasanya dikaitkan dengan peningkatan DNA HBV, dan kebanyakan dari mereka bagaimanapun, peningkatan yang teruk, termasuk kematian, diperhatikan .

Di antara pesakit yang dirawat entecavir yang tidak pernah menerima nukleosida, eksaserbasi pasca-rawatan mempunyai rata-rata permulaan 23 - 24 minggu dan kebanyakan berlaku pada pesakit negatif HBeAG (lihat bahagian 4.8). Fungsi hati harus dipantau secara berkala dengan ujian klinikal dan makmal sekurang-kurangnya setiap 6 bulan setelah penghentian terapi hepatitis B. Jika sesuai, terapi hepatitis B dapat dilanjutkan.

Pesakit dengan penyakit hati yang terkompensasi: "Kejadian tinggi kejadian buruk hati yang serius (tanpa mengira penyebabnya) diperhatikan pada pesakit dengan penyakit hati yang mengalami dekompensasi, terutama mereka yang mempunyai penyakit C-Child Turcotte-Pugh (CTP) kelas C, dibandingkan dengan peratusan yang terdapat pada pesakit dengan fungsi hati yang dikompensasi Di samping itu, pesakit dengan penyakit hati yang mengalami dekompensasi mungkin mempunyai risiko asidosis laktik yang lebih tinggi dan kejadian buruk ginjal tertentu seperti sindrom hepatorenal. Oleh itu, parameter klinikal dan makmal harus dipantau dengan teliti pada populasi pesakit ini. (Lihat juga bahagian 4.8 dan 5.1) .

Asidosis laktik dan hepatomegali teruk dengan steatosis: asidosis laktik (dengan ketiadaan hipokemia), kadang-kadang membawa maut, biasanya dikaitkan dengan hepatomegali dan steatosis hepatik yang teruk, telah dilaporkan dengan penggunaan analog nukleosida. Oleh kerana entecavir adalah analog nukleosida, risiko ini tidak dapat dikecualikan. Rawatan dengan analog nukleosida harus dihentikan sekiranya peningkatan tahap aminotransferase, hepatomegali progresif atau asidosis metabolik / laktik yang tidak diketahui etiologi. Gejala pencernaan jinak, seperti mual, muntah dan sakit perut, mungkin menunjukkan perkembangan asidosis laktik. Kes serius, kadang-kadang dengan hasil yang membawa maut , telah dikaitkan dengan pankreatitis, kegagalan hati / penyakit hati berlemak, kegagalan buah pinggang dan peningkatan kadar asid laktik serum. Penjagaan harus diambil ketika memberikan analog nukleosida kepada pesakit (terutama wanita gemuk) dengan hepatomegali, hepatitis atau faktor risiko lain yang diketahui untuk penyakit hati Pesakit ini harus diikuti dengan teliti fikiran.

Untuk membezakan peningkatan aminotransferase kerana tindak balas rawatan dari yang berpotensi berkaitan dengan asidosis laktik, doktor harus memastikan bahawa perubahan ALT dikaitkan dengan peningkatan penanda makmal hepatitis B. kronik yang lain.

Rintangan dan pencegahan khas untuk pesakit tahan api kepada lamivudine: Mutasi dalam polimerase HBV yang menyahkod penggantian rintangan lamivudine boleh menyebabkan berlakunya penggantian sekunder, termasuk yang berkaitan dengan rintangan entecavir (ETVr). Dalam sebilangan kecil pesakit lamivudine-refraktori, mutasi ETVr menjadi rtT184, rtS202, atau rtM & SUP2; 50, hadir pada peringkat awal. Pesakit dengan HBV tahan lamivudine berisiko lebih tinggi untuk mengembangkan ketahanan entecavir berikutnya berbanding pesakit yang tidak tahan lamivudine. Kebarangkalian kumulatif kemunculan genotip tahan entecavir selepas 1, 2, 3, Rawatan selama 4 dan 5 tahun dalam kajian pesakit lamivudine-refractory masing-masing adalah 6%, 15%, 36%, 47% dan 51%. Tindak balas virus mesti dipantau dengan kerap pada populasi refraktori. Lamivudine dan ujian ketahanan yang sesuai harus dilakukan pesakit dengan tindak balas virologi suboptimal selepas 24 set Semasa rawatan dengan entecavir, penyesuaian rawatan harus dipertimbangkan (lihat bahagian 4.5 dan 5.1). Semasa memulakan terapi pada pesakit dengan sejarah yang didokumentasikan mengenai HBV tahan lamivudine, penggunaan entecavir gabungan dan agen antivirus kedua (yang tidak menunjukkan rintangan silang dengan lamivudine atau entecavir) harus lebih disukai daripada monoterapi entecavir. Tahan HBV-lamivudine adalah dikaitkan dengan peningkatan risiko ketahanan seterusnya terhadap entecavir tanpa mengira tahap penyakit hati; penembusan virologi mungkin dikaitkan dengan komplikasi klinikal yang teruk dari penyakit hati yang mendasari pada pesakit dengan penyakit hati yang mengalami dekompensasi. dengan penyakit hati yang dekompensasi dan HBV tahan lamivudine, penggunaan gabungan entecavir ditambah agen antivirus kedua (yang tidak menunjukkan ketahanan silang dengan lamivudine atau entecavir) harus lebih disukai daripada monoterapi entecavir.

Populasi kanak-kanak: Kadar tindak balas virologi yang lebih rendah (DNA HBV

Pemindahan hati: Fungsi ginjal harus dinilai dengan teliti sebelum dan selama terapi entecavir pada penerima transplantasi hati yang menerima siklosporin atau tacrolimus (lihat bahagian 5.2).

Jangkitan bersama hepatitis C atau D: Tidak ada data mengenai keberkesanan entecavir pada pasien yang dijangkiti virus hepatitis C atau D.

Pesakit yang dijangkiti bersama virus immunodeficiency manusia (HIV) / HBV tidak menerima terapi antiretroviral yang bersamaan: entecavir belum dinilai pada pesakit yang dijangkiti HIV / HBV yang tidak menerima rawatan HIV yang berkesan. Permulaan penentangan HIV telah diperhatikan ketika entecavir digunakan untuk merawat jangkitan hepatitis B. kronik. pada pesakit yang dijangkiti HIV tidak menerima terapi antiretroviral yang sangat aktif ( HAART) (lihat bahagian 5.1). Oleh itu, terapi entecavir tidak boleh digunakan untuk pesakit yang dijangkiti HIV / HBV yang tidak dirawat dengan HAART. Entecavir belum dipelajari untuk rawatan jangkitan HIV dan tidak digalakkan untuk penggunaan ini.

Pesakit yang dijangkiti bersama HIV / HBV menerima terapi antiretroviral bersamaan: entecavir dikaji pada 68 orang dewasa yang dijangkiti bersama HIV / HBV yang menerima ART yang mengandung lamivudine (lihat bahagian 5.1). Tidak ada data mengenai keberkesanan entecavir pada pesakit negatif HBeAg yang dijangkiti HIV. Terdapat data terhad mengenai pesakit yang dijangkiti HIV dengan jumlah sel CD4 yang rendah (sel / mm³).

Am: Pesakit harus diberi tahu bahawa terapi entecavir belum terbukti dapat mengurangkan risiko penularan HBV dan oleh itu langkah pencegahan yang mencukupi harus terus diambil.

Laktosa: Setiap 0.5 mg dos harian produk ubat ini mengandungi 120.5 mg laktosa.

Pesakit dengan masalah keturunan yang jarang berlaku terhadap intoleransi galaktosa, kekurangan Lapp laktase atau penyerapan glukosa-galaktosa tidak boleh mengambil ubat ini. Larutan oral baraclude yang tidak mengandungi laktosa tersedia untuk individu ini.

04.5 Interaksi dengan produk ubat lain dan bentuk interaksi lain -

Oleh kerana entecavir disingkirkan terutamanya melalui buah pinggang (lihat bahagian 5.2), pemberian bersama dengan produk ubat yang mengurangkan fungsi ginjal atau bersaing dengan rembesan tubular aktif dapat meningkatkan kepekatan serum kedua-dua produk ubat tersebut. Selain lamivudine, adefovir dipivoxil dan tenofovir disoproxil fumarate, kesan bersama-sama entecavir dengan produk ubat yang dihilangkan melalui buah pinggang atau mempengaruhi fungsi ginjal belum dinilai. Pesakit harus dipantau dengan teliti untuk mendapatkan kesan yang tidak diingini yang mungkin timbul semasa pemberian bersama entecavir dengan produk ubat tersebut.

Tidak ada interaksi farmakokinetik yang diamati antara entecavir dan lamivudine, adefovir atau tenofovir.

Entecavir bukan substrat, pemicu atau penghambat enzim sitokrom P450 (CYP450) (lihat bahagian 5.2). Oleh itu, interaksi ubat yang dilakukan oleh CYP450 tidak mungkin berlaku dengan entecavir.

Populasi kanak-kanak

Kajian interaksi hanya dilakukan pada orang dewasa.

04.6 Kehamilan dan penyusuan susu ibu -

Wanita berpotensi melahirkan anak: Oleh kerana potensi risiko perkembangan janin tidak diketahui, wanita yang berpotensi melahirkan anak harus menggunakan alat kontrasepsi yang berkesan.

Kehamilan: Tidak ada kajian yang mencukupi mengenai penggunaan entecavir pada wanita hamil. Kajian pada haiwan menunjukkan ketoksikan pembiakan pada dos tinggi (lihat bahagian 5.3).

Potensi risiko untuk manusia tidak diketahui. Baraclude tidak boleh digunakan semasa mengandung kecuali jika diperlukan. Tidak ada data mengenai kesan entecavir pada penularan HBV dari ibu ke bayi. Oleh itu, tindakan yang sewajarnya harus diambil untuk mencegah pengambilan HBV pada bayi.

Masa makan: tidak diketahui sama ada entecavir diekskresikan dalam susu manusia. Data toksikologi yang ada pada haiwan telah menunjukkan perkumuhan entecavir dalam susu ibu (untuk perinciannya lihat bahagian 5.3). Risiko untuk kanak-kanak tidak boleh dikecualikan. Penyusuan susu ibu harus dihentikan semasa terapi Baraclude.

Kesuburan: Kajian toksikologi pada haiwan yang diberikan entecavir tidak menunjukkan bukti kehilangan kesuburan (lihat bahagian 5.3).

04.7 Kesan keupayaan memandu dan menggunakan mesin -

Tidak ada kajian mengenai kemampuan memandu dan menggunakan mesin. Pening, keletihan dan rasa mengantuk adalah kesan sampingan yang biasa yang boleh menjejaskan kemampuan memandu dan menggunakan mesin.

04.8 Kesan yang tidak diingini -

ke. Ringkasan profil keselamatan

Dalam kajian klinikal pesakit dengan penyakit hati yang dikompensasi, reaksi buruk yang paling biasa dengan keparahan, dengan sekurang-kurangnya satu kemungkinan hubungan dengan entecavir, adalah: sakit kepala (9%), keletihan (6%), pening (4%) dan mual ( 3%). Eksaserbasi hepatitis telah dilaporkan selama dan setelah penghentian terapi entecavir (lihat bahagian 4.4 c. Penerangan mengenai tindak balas buruk yang dipilih).

b. Senarai tindak balas buruk

Penilaian reaksi buruk berdasarkan pengalaman pengawasan pasca pemasaran dan pada empat kajian klinikal di mana 1,720 pesakit dengan jangkitan virus hepatitis B kronik dan penyakit hati yang dikompensasi dirawat secara double-blind dengan entecavir (n = 862) atau lamivudine. (N = 858) hingga 107 minggu (lihat bahagian 5.1). Dalam kajian ini, profil keselamatan, termasuk perubahan parameter makmal, serupa dengan entecavir 0,5 mg sekali sehari (679 pesakit positif atau negatif nukleosida HBeAg selama median 53 minggu), entecavir 1 mg sekali sehari (183 lamivudine-refractory pesakit dirawat selama median 69 minggu) dan lamivudine.

Reaksi buruk yang dianggap paling tidak berkaitan dengan rawatan entecavir disenaraikan mengikut kelas organ sistem. Kekerapan ditakrifkan sebagai sangat biasa (≥ 1/10); biasa (≥ 1/100 hingga

Gangguan sistem imun: jarang: tindak balas anaphylactoid

Gangguan psikiatri: biasa: insomnia

Gangguan sistem saraf: biasa: sakit kepala, pening, mengantuk

Gangguan saluran gastrousus: biasa: muntah, cirit-birit, mual, dispepsia

Gangguan hepatobiliari biasa: peningkatan transaminase

Gangguan tisu kulit dan subkutan: tidak biasa: ruam, alopecia

Gangguan umum dan keadaan tapak pentadbiran: biasa: keletihan

Kes asidosis laktik, sering dikaitkan dengan dekompensasi hepatik, keadaan perubatan serius lain atau pendedahan dadah, telah dilaporkan (lihat bahagian 4.4).

Rawatan melebihi 48 minggu: Rawatan entecavir yang berterusan untuk jangka masa median 96 minggu tidak menunjukkan isyarat keselamatan baru.

c. Penerangan mengenai tindak balas buruk yang dipilih

Abnormaliti Ujian Makmal: Dalam ujian klinikal pada pesakit nukleosida yang baru 5% mengalami peningkatan ALT> 3 kali ganda dari awal dan 2 kali ganda pesakit dari awal bersama dengan jumlah bilirubin> had 2 kali ganda lebih tinggi daripada biasa (Had Atas Normal, ULN ) dan> 2 kali ganda dari nilai asas. Tahap amilase albumin> 3 kali asas dalam 2%, tahap lipase> 3 kali garis dasar dalam 11% dan platelet

Dalam ujian klinikal pada pesakit lamivudine-refractory, 4% mengalami peningkatan ALT> 3 kali ganda garis dasar dan peratusan asas 2 kali ganda bersama dengan jumlah bilirubin> 2 kali ganda ULN dan> 2 kali berbanding dengan nilai asas. Tahap amilase> 3 kali baseline berlaku pada 2% pesakit, tahap lipase> 3 kali baseline pada 18% dan platelet

Kemerosotan rawatan: Dalam kajian pesakit nukleosida, peningkatan ALT> 10 kali ULN dan> 2 kali awal berlaku semasa rawatan di 2% pesakit yang dirawat entecavir berbanding 4.% pesakit yang dirawat dengan lamivudine. Dalam kajian pesakit lamivudine-refractory, peningkatan ALT> 10 kali ULN dan> 2 kali awal berlaku semasa rawatan di 2% pesakit yang dirawat entecavir berbanding 11% pesakit yang dirawat dengan lamivudine. Di antara pesakit yang dirawat entecavir, peningkatan ALT semasa rawatan mempunyai waktu rata-rata hingga ketinggian 4 hingga 5 minggu, umumnya diselesaikan pada rawatan yang berlanjutan dan, dalam kebanyakan kes, dikaitkan dengan penurunan viral load log 2 log10 / ml yang mendahului atau bertepatan dengan peningkatan ALT. Semasa rawatan, disyorkan pemantauan fungsi hati secara berkala.

Eksaserbasi setelah penghentian rawatan: Eksaserbasi akut hepatitis telah dilaporkan pada pasien yang menghentikan perawatan untuk virus hepatitis B, termasuk terapi entecavir (lihat bahagian 4.4). Nukleosida, 6% pesakit yang dirawat entecavir dan 10% pesakit yang dirawat dengan lamivudine mengalami Peningkatan ALT (> 10 kali ULN dan> 2 kali nilai rujukan [nilai melalui permulaan atau pengukuran pada "dos terakhir diberikan]) semasa tindak lanjut selepas rawatan. Di antara pesakit naif nukleosida yang dirawat dengan entecavir, peningkatan ALT mempunyai waktu rata-rata hingga ketinggian 23 - 24 minggu, dan 86% (24/28) peningkatan ALT berlaku pada pesakit negatif HBeAg. Kajian pada pesakit lamivudine-refraktori, hanya bilangan pesakit yang terhad mempunyai tindak lanjut, 11% pesakit yang dirawat entecavir dan tidak ada pesakit yang menjalani lamivudine yang mengalami peningkatan ALT semasa tindak lanjut selepas rawatan.

Dalam ujian klinikal, rawatan entecavir dihentikan jika pesakit mencapai tindak balas prespesifik. Sekiranya rawatan dihentikan tanpa mengira tindak balas terhadap terapi, kadar peningkatan ALT selepas rawatan mungkin lebih tinggi.

d. Populasi kanak-kanak

Keselamatan entecavir pada pesakit kanak-kanak berumur 2 hingga 8 tahun berdasarkan dua ujian klinikal yang sedang dijalankan pada subjek yang dijangkiti kronik dengan HBV; satu kajian farmakokinetik Tahap 2 (kajian 028) dan kajian Tahap 3 (kajian 189). Kajian-kajian ini melibatkan 173 subjek positif HBeAg yang tidak pernah dirawat dengan nukleosida sebelumnya dan dirawat dengan entecavir untuk jangka masa 60 minggu. Reaksi buruk yang diamati pada subjek pediatrik yang dirawat dengan entecavir sesuai dengan yang diperhatikan dalam ujian klinikal entecavir pada orang dewasa (lihat Ringkasan profil keselamatan dan bahagian 5.1).

Dan. Populasi khas lain

Pengalaman pada pesakit dengan penyakit hati dekompensasi: Profil keselamatan entecavir pada pesakit dengan penyakit hati yang mengalami dekompensasi dinilai dalam kajian perbandingan label terbuka secara rawak di mana pesakit dirawat entecavir 1 mg / hari (n = 102) o adefovir dipivoxil 10 mg / hari (n = 89) (kajian 048). Berbanding dengan reaksi buruk yang dilaporkan di bahagian tersebut b. Senarai tindak balas buruk, "tindak balas buruk tambahan [penurunan darah bikarbonat (2%)] diperhatikan pada pesakit yang dirawat dengan entecavir hingga minggu ke 48. Kadar kematian kumulatif sepanjang kajian ini adalah 23% (23/102), dan penyebab kematian pada amnya berkaitan dengan hati, seperti yang dijangkakan pada populasi ini. Kadar karsinoma hepatoselular kumulatif (HCC) selama kajian adalah 12% (12/102). sebanyak 69% sepanjang kajian Pesakit dengan skor CTP tinggi pada peringkat awal mempunyai risiko yang lebih tinggi untuk mengalami kejadian buruk yang serius (lihat bahagian 4.4).

Perubahan Ujian Makmal: Di antara pesakit dengan penyakit hati dekompensasi yang dirawat dengan entecavir hingga minggu ke-48, tidak ada yang mengalami peningkatan ALT> 10 kali had atas normal (ULN) dan> 2 kali awal, el "1% pesakit mengalami peningkatan ALT> 2 kali garis dasar bersama dengan jumlah bilirubin> 2 kali had atas normal (ULN) dan> 2 kali garis dasar. Tahap albumin 3 kali garis dasar. nilai asas dalam 10% dan platelet

Pengalaman pesakit HIV yang dijangkiti bersama: Profil keselamatan entecavir dalam jumlah terhad pesakit HIV / HBV yang menjalani rawatan HAART (terapi antiretroviral sangat aktif) serupa dengan profil keselamatan pesakit monoinfeksi. Dengan HBV (lihat bahagian 4.4 ).

Jantina / umur: Tidak ada perbezaan yang jelas dalam profil keselamatan entecavir berkenaan dengan jantina (≈ 25% wanita dalam ujian klinikal) atau usia (≈ 5% pesakit> 65 tahun).

Melaporkan tindak balas buruk yang disyaki

Melaporkan tindak balas buruk yang disyaki berlaku setelah kebenaran produk ubat adalah penting kerana ia memungkinkan pemantauan berterusan terhadap keseimbangan manfaat / risiko produk ubat tersebut.Para profesional kesihatan diminta melaporkan sebarang reaksi buruk yang disyaki melalui sistem pelaporan nasional.

04.9 Overdosis -

Terdapat laporan mengenai overdosis entecavir yang terhad pada pesakit. Subjek sihat yang menerima sehingga 20 mg / hari selama 14 hari dan dos tunggal hingga 40 mg tidak mempunyai reaksi buruk yang tidak dijangka. Sekiranya berlaku overdosis, pesakit harus dipantau tanda-tanda ketoksikan dan diberi rawatan sokongan standard yang sesuai.

05.0 HARTA FARMAKOLOGI -

05.1 "Sifat farmakodinamik -

Kumpulan farmakoterapeutik: antivirus untuk penggunaan sistemik, nukleosida dan nukleotida penghambat transkripase terbalik

Kod ATC: J05AF10

Mekanisme tindakan: entecavir, analog nukleosida guanosin yang aktif terhadap polimerase HBV, difosforilasi dengan berkesan ke dalam bentuk trifosfat aktif (TP), yang mempunyai separuh hayat intraselular selama 15 jam. Bersaing dengan substrat semula jadi deoxyguanosine TP, entecavir-TP secara fungsinya ia menghalang 3 aktiviti polimerase virus: penyebaran polimerase HBV, transkripsi terbalik DNA untaian negatif bermula dari RNA utusan pregemonik dan sintesis untaian positif DNA HBV. Ki of entecavir-TP untuk polimerase DNA HBV adalah 0,0012 mcM. Entecavir-TP adalah perencat lemah polimerase DNA sel, α, β dan δ dengan nilai Ki 18 hingga 40 mcM. Tambahan pula, pendedahan entecavir yang tinggi tidak signifikan kesan buruk terhadap γ polimerase atau sintesis DNA mitokondria pada sel HepG2 (Ki> 160 mcM).

Aktiviti antivirus: entecavir menghalang sintesis DNA HBV (pengurangan 50%, EC50) pada kepekatan 0,004 μM pada sel HepG2 manusia yang ditransfeksi dengan HBV jenis liar. Nilai median EC50 untuk entecavir berbanding LVDr HBV (rtL 180M dan rtM204V) adalah 0,026 μM (julat 0,010 - 0,059 μM) Virus rekombinan dengan pengganti tahan adefovir rtN236T atau rtA181V tetap rentan terhadap entecavir.

Analisis aktiviti penghambatan entecavir terhadap panel makmal dan isolat klinikal HIV-1 yang dilakukan menggunakan sel dan kaedah yang berbeza menghasilkan nilai EC50 antara 0,026 hingga> 10 μM; nilai EC50 terendah diperhatikan ketika dalam ujian Tahap rendah virus digunakan. Dalam kultur sel, entecavir memilih penggantian M184I pada kepekatan mikromolar yang mengesahkan tekanan penghambatan entecavir pada kepekatan tinggi. Varian HIV yang mengandungi penggantian M184V menunjukkan kehilangan kerentanan terhadap entecavir (lihat bahagian 4.4).

Dalam ujian gabungan HBV dalam kultur sel, abacavir, didanosine, lamivudine, stavudine, tenofovir atau zidovudine bukan antagonis aktiviti anti-HBV entecavir melebihi peratusan konsentrasi yang besar. Dalam pengujian antivirus HIV, entecavir pada kepekatan mikromolar bukanlah antagonis terhadap aktiviti anti-HIV dalam kultur sel daripada enam NRTI atau emtricitabine ini.

Rintangan dalam kultur sel: berbanding dengan HBV jenis liar, virus LVDr yang mengandungi penggantian rtM204V dan rtL180M dalam transkripase terbalik menunjukkan penurunan kerentanan 8 kali ganda terhadap entecavir. Penggabungan penggantian asid amino lebih lanjut rtT184, rtS202 dan / atau rtM250 menyebabkan kerentanan menurun terhadap entecavir dalam kultur sel. Penggantian yang diamati dalam isolat klinikal (rtT184A, C, F, G, I, L, M atau S; rtS202 C, G atau I; dan / atau rtM250I, L atau V) mengakibatkan penurunan tambahan 16- hingga 741 kali ganda dalam kerentanan entecavir berbanding virus jenis liar. Penggantian ETVr tunggal (rintangan entecavir) rtT184, rtS202 dan rtM250 hanya mempunyai kesan sederhana terhadap kerentanan entecavir dan tidak diperhatikan sekiranya tiada penggantian LVDr (rintangan lamivudine) dalam lebih daripada 1000 sampel pesakit. Rintangan dimediasi oleh pengikatan penghambatan yang berkurang kepada gangguan gangguan ersa HBV dan HBV tahan menunjukkan penurunan keupayaan replikasi dalam kultur sel.

Pengalaman Klinikal: Demonstrasi manfaat didasarkan pada tindak balas histologi, virologi, biokimia dan serologi setelah 48 minggu rawatan dalam ujian klinikal terkawal aktif 1,633 orang dewasa dengan jangkitan hepatitis B kronik, bukti replikasi virus dan penyakit hati yang dikompensasi. Keselamatan dan keberkesanan entecavir juga dinilai dalam kajian klinikal terkawal pada 191 pesakit yang dijangkiti HBV dengan penyakit hati yang mengalami dekompensasi dan dalam kajian klinikal pada 68 pesakit yang dijangkiti bersama HBV dan HIV.

Dalam kajian pada pesakit dengan penyakit hati yang dikompensasi, peningkatan histologi ditakrifkan sebagai pengurangan-2 titik dalam indeks nekro-radang Knodell dari awal tanpa memburuk dalam skor fibrosis Knodell. Respons untuk pesakit dengan skor satu fibrosis Knodell 4 (sirosis) sebanding dengan semua tindak balas terhadap semua langkah keberkesanan (semua pesakit mempunyai penyakit hati yang dikompensasi). Skor indeks aktiviti histologi Knodell awal (HAI) yang tinggi (> 10) dikaitkan dengan peningkatan histologi yang lebih besar pada pesakit nukleosida. Tahap ALT asas ≥ 2 kali garis dasar pada pesakit positif NB nukleosida had positif DNA HBV normal dan awal ≤ 9.0 log 10 salinan / mL kedua-duanya dikaitkan dengan kadar tindak balas virologi yang tinggi (minggu ke-48 DNA HBV

Pengalaman pada pesakit nukleosida yang tidak mempunyai penyakit hati yang dikompensasi: Hasil percubaan 48 minggu secara rawak, double-blind, membandingkan entecavir (ETV) dan lamivudine (LVD) pada pesakit positif HBeAg dan HBeAg ditunjukkan dalam jadual di bawah:

Tidak pernah dirawat dengan nukleosida HBeAg Positif (kajian 022) HBeAg Negatif (kajian 027) ETV 0,5 mg sekali sehari LVD 100 mg sekali sehari ETV 0,5 mg sekali sehari LVD 100 mg sekali sehari n 314a 314a 296a 287a Peningkatan histologi b 72%* 62% 70%* 61% Peningkatan skor Ishak untuk fibrosis 39% 35% 36% 38% Pemburukan skor Ishak untuk fibrosis 8% 10% 12% 15% n 354 355 325 313 Pengurangan viral load (salinan log / ml) c -6,86* -5,39 -5,04* -4,53 DNA HBV (PCR) tidak dapat dikesan c 67%* 36% 90%* 72% Normalisasi ALT (≤ 1 kali ULN) 68%* 60% 78%* 71% Seroconversion HBeAg 21% 18%

* nilai p vs lamivudine

pesakit dengan histologi yang dapat dinilai pada peringkat awal (Skor Necroinflammatory Knodell asas ≥ 2)

b matlamat utama

Ujian PCR cRoche Cobas Amplicor (LLOQ = 300 salinan / mL)

Pengalaman pada pesakit tahan api kepada lamivudine dengan penyakit hati yang dikompensasi: Dalam kajian double-blind dan rawak terhadap pesakit positif HBeAg lamivudine-refraktori, dengan 85% pesakit dengan mutasi LVDr pada awal, pesakit yang mengambil lamivudine semasa masuk kajian beralih ke entecavir 1 mg sekali sehari, tanpa tempoh pencucian atau pertindihan ( n = 141), atau dilanjutkan dengan lamivudine 100 mg sekali sehari (n = 145). Hasilnya pada 48 minggu ditunjukkan dalam jadual di bawah.

Refraktori Lamivudine HBeAg positif (kajian 026) ETV 1.0 mg sekali sehari LVD 100 mg sekali sehari n 124a 116a Peningkatan histologi b 55%* 28% Peningkatan skor Ishak untuk fibrosis 34%* 16% Pemburukan skor Ishak untuk fibrosis 11% 26% n 141 145 Pengurangan viral load (salinan log / ml) c -5,11* -0,48 DNA HBV yang tidak dapat dikesan ( 19%* 1% normalisasi ALT (≤ 1 kali ULN) 61%* 15% Seroconversion HBeAg 8% 3%

* nilai p vs lamivudine

pesakit dengan histologi yang dapat dinilai pada peringkat awal (Skor Necroinflammatory Knodell asas ≥ 2)

b matlamat utama

Ujian PCR cRoche Cobas Amplicor (LLOQ = 300 salinan / mL)

Hasil rawatan melebihi 48 minggu:

Rawatan dihentikan ketika kriteria tindak balas spesifik dipenuhi pada 48 minggu atau pada tahun kedua terapi. Kriteria tindak balas adalah penekanan virologi HBV (HBV DNA

Pesakit tidak pernah dirawat dengan nukleosida:

HBeAg positif (kajian 022): rawatan dengan entecavir hingga 96 minggu (n = 354) menghasilkan kadar tindak balas kumulatif 80% untuk DNA HBV

Pada akhir dos, di antara pesakit yang meneruskan rawatan melebihi 52 minggu (median 96 minggu), 81% daripada 243 pesakit yang menjalani rawatan entecavir dan 39% daripada 164 pesakit yang menjalani rawatan lamivudine mempunyai DNA HBV.

HBeAg negatif (kajian 027): Rawatan dengan entecavir hingga 96 minggu (n = 325) menghasilkan kadar tindak balas kumulatif 94% untuk DNA HBV

Bagi 26 pesakit yang dirawat entecavir dan 28 pesakit lamivudine yang meneruskan rawatan melebihi 52 minggu (median 96 minggu), 96% pesakit yang dirawat entecavir dan 64% pesakit yang dirawat dengan lamivudine pada akhir dos mereka mempunyai DNA HBV

Bagi pesakit yang merespon protokol, kriteria tindak balas dipertahankan sehingga 24 minggu tindak lanjut setelah rawatan di 75% (83/111) dari mereka yang merespon rawatan entecavir mencapai 73.% (68/93) dari mereka yang memberi tindak balas terhadap rawatan lamivudine dalam kajian 022 dan 46% (131/286) dari mereka yang merespon entecavir berbanding 31% (79/253) dari mereka yang menanggapi rawatan lamivudine dalam kajian 027. Dalam masa 48 minggu selepas akhir rawatan, sebilangan besar pesakit negatif HBeAg kehilangan tindak balas.

Hasil biopsi hati: 57 pesakit dari kajian penting yang dilakukan pada pesakit naif nukleosida 022 (HBeAg positif) dan 027 (HBeAg negatif), terdaftar dalam kajian bergolek jangka panjang, mereka dinilai berdasarkan hasil histologi hepatik jangka panjang. Dalam kajian penting, dos entecavir adalah 0.5 mg sehari (pendedahan min 85 minggu) dan dalam kajian penting bergolek 1 mg sehari (purata pendedahan 177 minggu) dan pada mulanya 51 pesakit di bergolek mereka juga menerima lamivudine (jangka masa median 29 minggu). Dari jumlah pesakit ini, 55/57 (96%) mengalami peningkatan histologi seperti yang ditentukan di atas (lihat di atas) dan 50/57 (88%) mengalami penurunan skor fibrosis Ishak ≥ 1 mata. Di antara pesakit dengan skor fibrosis Ishak ≥ 2 pada awal, 25/43 (58%) menunjukkan penurunan ≥ 2 mata. Semua pesakit (10/10) dengan fibrosis awal atau sirosis lanjut (skor fibrosis Ishak 4, 5, atau 6) mengalami penurunan ≥ 1 mata (penurunan median dari awal adalah 1, 5 mata). Pada masa biopsi jangka panjang, semua pesakit mempunyai DNA HBV

Refractories kepada lamivudine:

HBeAg positif (kajian 026): Rawatan dengan entecavir sehingga 96 minggu (n = 141) menghasilkan kadar tindak balas kumulatif 30% untuk penukaran HBV DNA serum HBeAg.

Bagi 77 pesakit yang meneruskan rawatan entecavir melebihi 52 minggu (median 96 minggu), 40% pesakit mengalami DNA HBV

Umur / jantina:

Tidak ada perbezaan yang nyata dalam keberkesanan entecavir berkaitan dengan perbezaan jantina (≈ 25% wanita dalam ujian klinikal) atau usia (≈ 5% pesakit> 65 tahun).

Populasi khas

Pesakit dengan penyakit hati yang terkompensasi: Dalam kajian 048, 191 pesakit dengan jangkitan HBV kronik positif atau negatif HBeAg dan bukti dekompensasi hepatik, yang ditakrifkan sebagai skor CTP 7 atau lebih besar, menerima entecavir 1 mg sekali sehari atau adefovir dipivoxil 10 mg sehari sekali sehari. Pesakit tidak pernah mendapat rawatan HBV atau telah menjalani rawatan awal (tidak termasuk rawatan awal dengan entecavir, adefovir dipivoxil atau tenofovir disoproxil fumarate). Pada awal, pesakit mempunyai skor CTP rata-rata 8.59 dan 26% pesakit adalah kelas CTP C. Skor Model untuk Penyakit Hati Tahap Akhir (MELD) pada awal adalah 16.23. Kepekatan DNA HBV serum rata-rata oleh PCR adalah 7.83 log10 salinan / mL dan kepekatan ALT serum rata-rata adalah 100 U / L; 54% pesakit positif HBeAg, dan 35% pesakit mempunyai penggantian LVDr di Entecavir lebih tinggi daripada adefovir dipivoxil di titik akhir keberkesanan utama yang menilai perubahan min dari peringkat awal dalam kepekatan DNA HBV serum oleh PCR pada minggu 24. Hasil dari titik akhir kajian terpilih pada minggu 24 dan 48 ditunjukkan dalam jadual.

Minggu 24 Minggu 48 ETV 1 mg sekali sehari Adefovir Dipivoxil 10 mg sekali sehari ETV 1 mg sekali sehari Adefovir Dipivoxil 10 mg sekali sehari n 100 91 100 91 HBV DNAa Peratusan pesakit dengan viraemia yang tidak dapat dikesan ( 49%* 16% 57%* 20% Perubahan min dari garis dasar (salinan log / mL) c -4,48* -3,40 -4,66 -3,90 Skor CTP yang stabil atau bertambah baik, d 66% 71% 61% 67% Skor MELD Perubahan min dari garis dasar c, e -2,0 -0,9 -2,6 -1,7 Kehilangan HBsAg b 1% 0 5% 0 Normalisasi perbezaan: ALT (≤1 X ULN) b 46/78 (59%)* 28/71 (39%) 49/78 (63%)* 33/71 (46%) Albumin (≥1 X LLN) b 20/82 (24%) 14/69 (20%) 32/82 (39%) 20/69 (29%) Bilirubin (≤1 X ULN) b 12/75 (16%) 10/65 (15%) 15/75 (20%) 18/65 (28%) Masa Prothrombin (≤1 X ULN) b 9/95 (9%) 6/82 (7%) 8/95 (8%) 7/82 (9%)

a Roche COBAS Amplicor PCR Assay (LLOQ = 300 salinan / mL).

bNC = F (pesakit yang tidak menyelesaikan = kegagalan), bermaksud bahawa rawatan dihentikan sebelum minggu analisis, termasuk alasan seperti kematian, kekurangan keberkesanan, kejadian buruk, kekurangan kepatuhan / kehilangan tindak lanjut, dianggap sebagai kegagalan (mis. DNA HBV ≥ 300 salinan / mL)

cNC = M (pesakit tidak selesai = hilang)

d Ditakrifkan sebagai pengurangan atau tidak ada perubahan dari garis dasar dalam skor CTP

Skor eMean MELD pada awal ialah 17.1 untuk ETV dan 15.3 untuk adefovir dipivoxil.

f Penyebut adalah bilangan pesakit dengan nilai tidak normal pada awal.

* hlm

ULN = had norma atas, LLN = had norma bawah.

Masa untuk memulakan HCC atau kematian (yang berlaku pertama kali) dapat dibandingkan dengan kedua-dua kumpulan rawatan; kadar kematian kumulatif sepanjang kajian adalah 23% (23/102) dan 33% (29/89) untuk pesakit yang dirawat entecavir dan adefovir dipivoxil, dan kadar HCC kumulatif sepanjang kajian adalah 12% ( 12/102) dan 20% (18/89) masing-masing untuk entecavir dan adefovir dipivoxil.

Bagi pesakit dengan penggantian LVDr awal, peratusan pesakit dengan DNA HBV

Pesakit yang dijangkiti HIV / HBV bersamaan dirawat dengan HAART: Kajian 038 merangkumi 67 pesakit positif HBeAg dan 1 pesakit negatif HBeAg yang dijangkiti HIV. Pesakit menunjukkan HIV yang terkawal dan stabil (plasebo HIV RNA (n = 17) selama 24 minggu diikuti dengan 24 minggu tambahan di mana semua pesakit diberi entecavir. Pada 24 minggu, pengurangan viral load HBV jauh lebih besar. Dengan entecavir (-3,65 vs peningkatan 0.11 salinan log10 / ml). Bagi pesakit yang awalnya ditugaskan untuk menjalani rawatan entecavir, pengurangan DNA HBV pada 48 minggu adalah -4.20 log10 salinan / ml, normalisasi ALT muncul pada 37% pesakit dengan kelainan ALT awal dan tidak ada mencapai serokonversi HBeAg.

Pesakit yang dijangkiti bersama HIV / HBV tidak bersamaan dengan terapi ART: entecavir belum dinilai pada pesakit HIV / HBV yang tidak mendapat rawatan HIV yang berkesan. Pengurangan RNA HIV telah dilaporkan pada pesakit HIV / HBV yang dijangkiti monoterapi entecavir tanpa ART. Dalam beberapa kes, pemilihan varian HIV M184V telah diperhatikan yang mungkin mempunyai implikasi terhadap pemilihan rejimen ART yang mungkin diambil oleh pesakit pada masa akan datang. Oleh itu, entecavir tidak boleh digunakan pada populasi jenis ini kerana potensi pengembangan penentangan terhadap HIV (lihat bahagian 4.4).

Pemindahan hati: Keselamatan dan keberkesanan entecavir 1 mg sekali sehari dinilai dalam kajian satu lengan pada 65 pesakit yang menerima transplantasi hati untuk komplikasi jangkitan HBV kronik dan menunjukkan DNA HBV Asia Caucasian dan 37%, dengan usia rata-rata 49 tahun: 89% pesakit adalah HBeAg negatif pada masa transplantasi. Dari 61 pesakit yang dinilai berkesan untuk keberkesanan (mereka menerima entecavir sekurang-kurangnya 1 bulan), 60 juga menerima imunoglobulin hepatitis B (HBIg) sebagai sebahagian daripada rejimen profilaksis pasca transplantasi. 60 pesakit ini, 49 menerima terapi HBIg selama lebih dari 6 bulan. Pada minggu 72 pasca transplantasi, tidak ada daripada 55 kes yang diperhatikan menunjukkan pengaktifan replikasi virus [ditakrifkan sebagai DNA HBV ≥ 50 IU / ml (kira-kira 300 salinan / ml)] , dan tidak ada pengaktifan semula virologi HBV yang dilaporkan pada 6 pesakit yang tersisih. Semua 61 pesakit menunjukkan kehilangan HBsAg pasca transplantasi, dan 2 daripadanya menjadi HBsAg positif sambil mengekalkan tahap DNA HBV yang tidak dapat dikesan (

Populasi kanak-kanak: Kajian 189 adalah kajian berterusan berdasarkan keberkesanan dan keselamatan entecavir, yang melibatkan 180 kanak-kanak dan remaja, berusia 2 hingga 18 tahun, yang sebelumnya tidak dirawat dengan nukleosida dan menderita hepatitis B kronik dengan penyakit hati positif, kompensasi HBeAg, dan peningkatan ALT Subjek secara rawak (2: 1) untuk menerima rawatan entecavir buta dari 0,015 mg / kg hingga 0,5 mg / hari (N = 120) atau plasebo. (N = 60). Pengacakan disusun mengikut kumpulan umur (2 hingga 6 tahun) ;> 6 hingga 12 tahun; dan> 12 hingga

24% (20/82) subjek dalam kumpulan entecavir dan 2% (1/41) subjek dalam kumpulan plasebo memenuhi titik akhir utama. Pada 48 minggu, 46% (38/82) subjek yang menerima entecavir dan 2% (1/41) subjek yang menerima plasebo mencapai nilai DNA HBV

Dalam 2 kajian pediatrik (kajian 028 dan 189), 110 pesakit yang telah menerima entecavir hingga 48 minggu dipantau ketahanannya. Penilaian genotipik dilakukan pada semua pesakit yang mengalami penembusan virologi, atau DNA HBV ≥ 50 IU / mL pada 48 minggu atau yang telah menghentikan terapi lebih awal. Tiada penggantian asid amino yang berkaitan dengan rintangan entecavir dikenal pasti.

Rintangan Klinikal: Pesakit pada awalnya dirawat dalam ujian klinikal dengan entecavir 0,5 mg (nukleosida-naif) atau 1,0 mg (lamivudine-refractory) dan dengan pengukuran DNA HBV 24 minggu oleh PCR semasa terapi atau selepas itu, mereka dipantau untuk ketahanan. kajian hingga 240 minggu, pada pesakit naif nukleosida, bukti genotip penggantian ETVr pada rtT184, rtS202 atau rtM250 dikenal pasti pada 3 pesakit yang menerima entecavir., 2 di antaranya juga mengalami penembusan virologi (lihat jadual). Penggantian ini diperhatikan hanya dengan adanya penggantian LVDr (rtM204V dan rtL180M).

Kemunculan ketahanan genotip terhadap entecavir selama 5 tahun dalam kajian pesakit nukleosida Tahun 1 Tahun 2 Tahun 3a Tahun 4a Tahun 5a Pesakit dirawat dan dipantau ketahanan b 663 278 149 121 108 Pesakit / tahun dengan: - kemunculan ketahanan genotip terhadap ETVc 1 1 1 0 0 - ETVcgenotypic dengan penemuan virologi 1 0 1 0 0 Kebarangkalian kumulatif: - kemunculan ketahanan genotip terhadap ETVc 0,2% 0,5% 1,2% 1,2% 1,2% - ETVcgenotypic dengan penemuan virologi 0,2% 0,2% 0,8% 0,8% 0,8%

Hasilnya menggambarkan penggunaan dos entecavir 1mg untuk 147 daripada 149 pesakit pada tahun 3, untuk semua pesakit pada tahun 4 dan 5, dan terapi entecavir-lamivudine gabungan (diikuti dengan terapi jangka panjang dengan entecavir) untuk median 20 minggu untuk 130 daripada 149 pesakit pada tahun 3 dan selama 1 minggu untuk 1 daripada 121 pesakit pada tahun 4 dalam kajian rollover.

b Termasuk pesakit dengan sekurang-kurangnya satu pengukuran DNA HBV dalam rawatan dengan PCR pada 24 minggu atau hingga 58 minggu (Tahun 1), setelah 58 minggu hingga 102 minggu (Tahun 2), setelah 102 minggu hingga 156 minggu (Tahun 3 ), selepas 156 minggu hingga 204 minggu (Tahun 4) atau selepas 204 minggu hingga 252 minggu (Tahun 5).

cPasien yang juga mempunyai penggantian LVDr.

tingkatkan ≥ 1 log10 di atas nadir dalam DNA HBV oleh PCR, disahkan dengan pengukuran berikutnya atau pada akhir titik waktu yang ditutup.

Penggantian ETVr (sebagai tambahan kepada penggantian LVDr rtM204V / I ± rtL180M) diperhatikan pada tahap awal dalam isolat dari 10/187 (5%) pesakit refraktori lamivudine yang dirawat dengan entecavir dan dipantau untuk rintangan, menunjukkan bahawa rawatan lamivudine sebelumnya dapat memilih penggantian rintangan ini dan bahawa ia mungkin wujud pada frekuensi rendah sebelum rawatan entecavir. Selama 240 minggu, 3 daripada 10 pesakit mengalami pemulihan virologi (peningkatan log 1 log10 di atas nadir). Permulaan ketahanan terhadap entecavir dalam kajian pesakit lamivudine-refractory selama 240 minggu diringkaskan dalam jadual di bawah.

Kemunculan ketahanan genotip terhadap entecavir selama 5 tahun dalam kajian pesakit yang tahan terhadap lamivudine Tahun 1 Tahun 2 Tahun 3a Tahun 4a Tahun 5a Pesakit dirawat dan dipantau ketahanan b 187 146 80 52 33 Pesakit / tahun dengan: - kemunculan ketahanan genotip terhadap ETVc 11 12 16 6 2 - ketahanan genotip terhadap ETVc dengan penembusan virologi d 2e 14e 13e 9e 1e Kebarangkalian kumulatif: - kemunculan ketahanan genotip terhadap ETVc 6,2% 15% 36,3 46,6 51,45% - ketahanan genotip terhadap ETVc dengan penembusan virologi d 1.1% e 10.7% e 27% e 41.3% e 43.6% e

Hasilnya menggambarkan penggunaan terapi kombinasi entecavir-lamivudine (diikuti dengan terapi entecavir jangka panjang) selama median 13 minggu untuk 48 daripada 80 pesakit dalam kajian 3 tahun, median 38 minggu untuk 10 daripada 52 pesakit dalam 4- kajian tahun dan 16 minggu untuk 1 daripada 33 pesakit dalam kajian rollover 5 tahun.

b Termasuk pesakit dengan sekurang-kurangnya satu pengukuran DNA HBV dalam rawatan dengan PCR pada atau setelah 24 minggu hingga 58 minggu (Tahun 1), setelah 58 minggu hingga 102 minggu (Tahun 2), setelah 102 minggu hingga 156 minggu (Tahun 3), selepas 156 minggu hingga 204 minggu (Tahun 4) atau selepas 204 minggu hingga 256 minggu (Tahun 5).

cPasien yang juga mempunyai penggantian LVDr.

tingkatkan ≥ 1 log10 di atas nadir dalam DNA HBV oleh PCR, disahkan dengan pengukuran berikutnya atau pada akhir titik waktu yang ditutup.

eKesan penentangan terhadap ETV setiap tahun; pemulihan virologi / tahun.

Antara pesakit lamivudine-refraktori dengan DNA HBV

05.2 "Sifat farmakokinetik -

Penyerapan: entecavir cepat diserap dengan kepekatan plasma puncak antara 0.5 dan 1.5 jam. Ketersediaan bio mutlak belum ditentukan. Berdasarkan perkumuhan ubat tidak berubah urin, ketersediaan bio dianggarkan sekurang-kurangnya 70%. Berikutan beberapa dos 0.1 hingga 1 mg, terdapat peningkatan yang berkadar dalam nilai Cmax dan AUC. Keadaan stabil dicapai antara 6 hingga 10 hari selepas sekali dos setiap hari dengan ≈ 2 kali masa pengumpulan. Cmax dan Cmin yang stabil ialah 4.2 dan 0.3 ng / mL untuk dos 0.5 mg dan masing-masing 8.2 dan 0.5 ng / mL untuk dos 1 mg. Tablet dan larutan oral setara dengan subjek sihat; oleh itu, kedua-dua bentuk farmasi dapat ditukar.

Pentadbiran 0,5 mg entecavir dengan makanan berlemak tinggi standard (945 kkal, 54,6 g lemak) atau makanan ringan (379 kkal, 8,2 g lemak) mengakibatkan kelewatan penyerapan minimum (1 - 1.5 jam pada perut penuh vs 0.75 jam semasa perut kosong), penurunan Cmax 44 - 46% dan penurunan AUC 18 - 20%. Menurunkan Cmax dan AUC dengan makanan tidak dianggap relevan secara klinikal pada pesakit nukleosida tetapi belum dapat mempengaruhi keberkesanan pada pesakit lamivudine-refractory (lihat bahagian 4.2).

Pembahagian: Anggaran jumlah pengagihan entecavir melebihi jumlah air badan Plasma mengikat protein serum manusia secara in vitro è ≈ 13%.

Biotransformasi: entecavir bukan substrat, penghambat atau pemicu sistem enzim CPYP450. Selepas pemberian 14C-entecavir, tidak ada metabolit oksidatif atau asetilasi dan sejumlah kecil metabolit fasa II, glukuronida dan konjugat sulfatnya.

Penghapusan: entecavir dihilangkan terutamanya oleh buah pinggang dengan pemulihan ubat tidak berubah pada keadaan stabil sekitar 75% daripada dos. Pelepasan ginjal tidak bergantung pada dos dan berkisar antara 360 hingga 471 mL / min menunjukkan bahawa entecavir menjalani penyaringan glomerular dan rembesan tiub yang berbeza. Setelah mencapai tahap puncak, kepekatan plasma entecavir menurun dua kali ganda dengan jangka hayat penghapusan terminal ≥ 128 - 149 jam. Indeks pengumpulan ubat yang diperhatikan adalah ≈ 2 kali dengan satu dos harian, menunjukkan jangka hayat pengumpulan yang berkesan kira-kira 24 jam.

Penyakit hati: Parameter farmakokinetik pada pesakit dengan penyakit hati yang sederhana hingga parah adalah serupa dengan pada pesakit dengan fungsi hati yang normal.

Kegagalan buah pinggang: Izin entecavir menurun dengan penurunan izin kreatinin. Dalam sesi hemodialisis 4 jam ≈ 13% daripada dos dikeluarkan dan 0,3% dikeluarkan oleh CAPD. Data farmakokinetik entecavir mengikuti dos 1 mg tunggal (pada pesakit tanpa hepatitis B kronik jangkitan) ditunjukkan dalam jadual di bawah:

Pelepasan Creatinine asas (mL / min) Utuh> 80 Ringan> 50; ≤ 80 Sederhana 30-50 20- teruk Rawatan teruk dengan hemodialisis Rawatan teruk dengan CAPD (n = 6) (n = 6) (n = 6) (n = 6) (n = 6) (n = 4) Cmax (ng / ml) (% CV) 8,1 10,4 10,5 15,3 15,4 16,6 AUC (0-T) (ng h / ml) 27,9 51,5 69,5 145,7 233,9 221,8 (CV) CLR (ml / min) 383,2 197,9 135,6 40,3 NA NA (SD) CLT / F (ml / min) 588,1 309,2 226,3 100,6 50,6 35,7 (SD)

Pemindahan hati: Pendedahan entecavir pada pesakit yang dijangkiti HBV yang menjalani transplantasi hati yang menerima dos siklosporin A atau tacrolimus yang stabil (n = 9) adalah times 2 kali pendedahan pada subjek yang sihat dengan fungsi ginjal yang normal. Fungsi ginjal yang terganggu menyumbang kepada peningkatan pendedahan entecavir pada pesakit ini (lihat bahagian 4.4).

Seks: AUC adalah 14% lebih tinggi pada wanita daripada pada lelaki, kerana perbezaan fungsi ginjal dan berat badan.Setelah penyesuaian perbezaan dalam pelepasan kreatinin dan berat badan tidak ada perbezaan pendedahan antara lelaki dan wanita.

Warga emas: Pengaruh terhadap usia dalam farmakokinetik entecavir dinilai dengan membandingkan subjek tua dengan usia antara 65 dan 83 tahun (usia rata-rata pada wanita 69 tahun, pada lelaki 74) dengan subjek muda dalam lingkungan usia 20 dan 40 tahun (usia rata-rata pada wanita 29 tahun, pada lelaki 25). AUC adalah 29% lebih tinggi pada orang tua daripada pada subjek muda, terutamanya disebabkan oleh perbezaan fungsi ginjal dan berat badan. Selepas penyesuaian untuk perbezaan pelepasan kreatinin dan berat badan, subjek tua menunjukkan AUC lebih tinggi dengan 12.5% subjek muda . Analisis farmakokinetik populasi termasuk pesakit berusia 16 hingga 75 tahun tidak menunjukkan bahawa usia mempengaruhi farmakokinetik entecavir secara signifikan.

Perlumbaan: Analisis farmakokinetik populasi tidak menunjukkan bahawa ras secara signifikan mempengaruhi farmakokinetik entecavir.Namun, kesimpulan hanya dapat diambil untuk kumpulan Kaukasia dan Asia kerana terlalu sedikit subjek dari kategori lain.

Populasi kanak-kanak: Fasa entecavir keadaan stabil farmakokinetik dinilai (kajian 028) pada subjek positif kanak-kanak HBeAg, berumur 2 hingga 18 tahun, dengan penyakit hati yang dikompensasi di mana 24 tidak pernah dirawat dengan nukleosida dan 19 sebelumnya dirawat dengan lamivudine. Pendedahan entecavir di kalangan subjek naif nukleosida yang menerima dos harian entecavir 0.015 mg / kg hingga maksimum 0.5 mg adalah serupa dengan pendedahan yang dicapai pada orang dewasa yang menerima dos harian 0.5 mg. Cmax, AUC (0-24), dan Cmin dalam subjek ini masing-masing 6,31 ng / mL, 18,33 ng h / mL, dan 0,28 ng / mL.

Pendedahan entecavir pada subjek yang sebelumnya dirawat dengan lamivudine dan menerima dos harian entecavir 0.030 mg / kg hingga dos maksimum 1.0 mg adalah serupa dengan pendedahan yang dicapai pada orang dewasa yang menerima dos harian 1.0 mg. Cmax, AUC (0-24), dan Cmin dalam mata pelajaran ini masing-masing 14,48 ng / mL, 38,58 ng h / mL, dan 0,47 ng / mL.

05.3 Data keselamatan praklinikal -

Dalam kajian toksikologi dos berulang pada anjing, "keradangan perivaskular reversibel pada sistem saraf pusat diperhatikan. Walau bagaimanapun, keradangan ini tidak dikesan pada dos 9 dan 10 kali lebih tinggi daripada pada manusia (ketika memberikan dos 0,5 dan 1 mg) Kesan ini tidak berlaku dalam kajian dos berulang pada spesies lain, termasuk monyet yang dirawat dengan entecavir setiap hari selama 1 tahun pada dos ≥ 100 kali ganda dos yang diberikan pada manusia.

Dalam kajian toksikologi pembiakan di mana haiwan diberi entecavir selama 4 minggu, tidak ada kehilangan kesuburan yang diperhatikan pada tikus jantan atau betina pada dosis tinggi. Perubahan pada testis (degenerasi tubular seminiferus) telah diperhatikan dalam kajian toksikologi dos berulang pada tikus dan anjing pada dos ≥ 26 kali ganda dos yang diberikan pada manusia. Perubahan pada testis tidak diperhatikan dalam kajian monyet 1 tahun. Pada tikus dan arnab hamil yang diberikan entecavir, tidak ada tahap ketoksikan embrio atau ketoksikan ibu yang sesuai dengan dos ≥ 21 kali ganda daripada dos yang diberikan pada manusia. Pada dos yang tinggi, kesan berikut diperhatikan pada tikus: ketoksikan ibu, toksisiti janin (resorpsi), penurunan berat badan janin,

ekor dan vertebra, pengurangan osifikasi (vertebra, sternebras, dan phalanges), dan vertebra lumbal tambahan. Pada dos yang tinggi, kesan berikut diperhatikan pada arnab: keracunan embrio-janin (resorpsi), pengurangan pengoksidaan (tulang hyoid), peningkatan kes tulang rusuk ke 13. Dalam kajian natal peri-post pada tikus ini tidak berlaku. Tidak ada kejadian buruk yang diamati pada keturunan. Dalam kajian berasingan di mana entecavir diberikan pada dos 10 mg / kg pada tikus betina hamil dan menyusui, kedua-dua pendedahan janin terhadap entecavir dan rembesan entecavir dalam susu diperhatikan. Pada tikus remaja yang dirawat dengan entecavir dari hari keempat hingga delapan puluh hari selepas kelahiran, tindak balas yang agak rendah terhadap rangsangan akustik diperhatikan semasa tempoh pemulihan (110-114 hari selepas bersalin) tetapi tidak semasa tempoh pentadbiran pada nilai AUC ≥ 92 kali lebih tinggi daripada pada manusia pada dos 0.5 mg atau dos pediatrik yang setara. Memandangkan margin pendedahan, penemuan ini dianggap tidak relevan dengan klinikal.

Genotoksisitas tidak diamati dengan ujian mutagenik mikroba Ames, ujian mutasi gen sel mamalia, atau ujian transformasi sel embrio Syria. Kedua-dua kajian mikronukleus dan kajian pembaikan DNA pada tikus adalah negatif. Entecavir adalah klastogenik dalam kultur limfosit manusia pada kepekatan yang jauh lebih tinggi daripada yang dicapai dalam keadaan klinikal.

Dalam kajian karsinogenisiti dua tahun: pada tikus lelaki, peningkatan kes barah paru-paru pada dos ≥ 4 dan ≥ 2 kali ganda pada manusia pada dos masing-masing 0.5 mg dan 1 mg. Perkembangan tumor didahului oleh percambahan pneumosit di paru-paru, yang bagaimanapun tidak diperhatikan pada tikus, anjing atau monyet, menunjukkan bahawa peristiwa penting dalam perkembangan barah paru-paru pada tikus mungkin spesifik spesies. Kesan berikut adalah diperhatikan dengan pentadbiran untuk jangka masa yang panjang: peningkatan kes tumor jenis lain termasuk glioma otak pada tikus lelaki dan wanita, barah hati pada tikus lelaki, tumor vaskular jinak pada tikus betina dan adenoma dan karsinoma hati pada tikus betina. Walau bagaimanapun, tidak ada kesan yang tepat pada tahap yang dapat ditentukan. Ramalan pemerhatian sedemikian pada manusia tidak diketahui.

06.0 MAKLUMAT FARMASI -

06.1 Eksipien -

Inti tablet:

crospovidone

laktosa monohidrat

magnesium stearat

selulosa mikrokristal

povidone

Lapisan tablet:

titanium dioksida

hypromellose

makrogol 400

Polysorbate 80 (E433)

06.2 Ketidaksesuaian "-

Tidak relevan.

06.3 Tempoh sah "-

2 tahun

06.4 Langkah berjaga-jaga khas untuk penyimpanan -

Lepuh:

Jangan simpan di atas 30 ° C. Simpan di dalam kotak asal.

Botol:

Jangan simpan di atas 25 ° C. Pastikan botol ditutup rapat.

06.5 Sifat pembungkusan segera dan kandungan bungkusan -

Setiap kotak mengandungi:

§ Tablet bersalut filem 30 x 1; 3 lepuh tablet bersalut filem 10 x 1, setiap lepuh dos unit berlubang Alu / Alu, atau:

§ Tablet bersalut filem 90 x 1; 9 lepuh tablet bersalut filem 10 x 1, setiap lepuh dos unit berlubang Alu / Alu

Botol polietilena berketumpatan tinggi (HDPE) dengan penutup tahan kanak-kanak polipropilena, mengandungi 30 tablet bersalut filem. Setiap kotak mengandungi satu botol.

Tidak semua saiz pek dan jenis bekas boleh dipasarkan.