Bahan aktif: Dimethyl fumarate (dimethylis fumaras)
Tecfidera 120 mg kapsul keras tahan gastro
Tecfidera 240 mg kapsul keras tahan gastro
Mengapa Tecfidera digunakan? Untuk apa itu?
Apa itu Tecfidera
Tecfidera adalah ubat yang mengandungi bahan aktif dimethyl fumarate.
Apa itu Tecfidera
Tecfidera digunakan untuk merawat sklerosis berulang (MS) berulang.
Multiple sclerosis (MS) adalah penyakit kronik yang mempengaruhi sistem saraf pusat (CNS), termasuk otak dan saraf tunjang. Relapsing-remitting MS dicirikan oleh serangan berulang (kambuh) gejala yang mempengaruhi sistem saraf. Gejala berbeza dari pesakit ke pesakit, tetapi biasanya merangkumi kesukaran berjalan, perasaan tidak seimbang, dan kesukaran dengan penglihatan. Gejala-gejala ini mungkin hilang sepenuhnya ketika kambuh itu hilang, tetapi beberapa masalah mungkin masih ada.
Bagaimana Tecfidera berfungsi
Tecfidera nampaknya berfungsi dengan menghalang sistem pertahanan badan daripada merosakkan otak dan saraf tunjang. Ini juga dapat membantu melambatkan kemerosotan sklerosis yang akan datang.
Kontraindikasi Apabila Tecfidera tidak boleh digunakan
Jangan mengambil Tecfidera:
- jika anda alah kepada dimethyl fumarate atau mana-mana ramuan lain dari ubat ini
Langkah berjaga-jaga untuk penggunaan Apa yang perlu anda ketahui sebelum mengambil Tecfidera
Tecfidera boleh mempengaruhi jumlah sel darah putih dalam darah, ginjal dan hati. Sebelum anda mula mengambil Tecfidera, doktor anda akan melakukan ujian darah untuk mengira jumlah sel darah putih anda dan memeriksa apakah buah pinggang dan hati anda berfungsi dengan baik. Doktor akan menjalankan ujian secara berkala semasa rawatan. Sekiranya jumlah sel darah putih anda menurun semasa rawatan, doktor anda mungkin mempertimbangkan untuk menghentikan terapi.
Bercakap dengan doktor anda sebelum mengambil Tecfidera jika anda mempunyai:
- penyakit buah pinggang yang teruk
- penyakit hati yang teruk
- penyakit perut atau usus
- "jangkitan teruk (seperti radang paru-paru)
Kanak-kanak dan remaja
Tecfidera tidak boleh digunakan pada kanak-kanak dan remaja di bawah usia 18 tahun. Keselamatan dan keberkesanan Tecfidera tidak diketahui pada kumpulan usia ini.
Interaksi Ubat atau makanan mana yang boleh mengubah kesan Tecfidera
Beritahu doktor atau ahli farmasi anda jika anda mengambil, baru-baru ini mengambil atau mungkin mengambil ubat lain, terutamanya:
- Ubat yang mengandungi ester asid fumarat (fumarat) digunakan untuk merawat psoriasis.
- Ubat-ubatan yang mempengaruhi sistem kekebalan tubuh, termasuk ubat-ubatan lain yang digunakan untuk merawat sklerosis berganda, seperti fingolimod, natalizumab atau mitoxantrone, atau beberapa rawatan barah yang biasa digunakan.
- Ubat-ubatan yang mempengaruhi buah pinggang, termasuk beberapa antibiotik (digunakan untuk merawat jangkitan), diuretik, beberapa jenis penghilang rasa sakit (seperti ibuprofen dan ubat-ubatan anti-radang lain yang serupa, dan ubat-ubatan yang dibeli tanpa preskripsi dari doktor) dan ubat-ubatan yang mengandungi litium .
- Vaksinasi yang diberikan semasa mengambil Tecfidera mungkin kurang berkesan daripada biasa.Mengambil Tecfidera dengan jenis vaksin tertentu (vaksin hidup) boleh menyebabkan anda dijangkiti dan oleh itu harus dielakkan.
Tecfidera dengan makanan, minuman dan alkohol
Pengambilan minuman beralkohol tinggi (lebih daripada 30% alkohol mengikut jumlah, misalnya minuman keras) lebih besar daripada jumlah yang sedikit (lebih daripada 50 ml) harus dielakkan dalam satu "jam setelah mengambil Tecfidera, kerana alkohol" dapat berinteraksi dengan ubat ini. Ini boleh menyebabkan radang perut (gastritis), terutama pada orang yang sudah terdedah kepada gastritis.
Amaran Penting untuk mengetahui bahawa:
Kehamilan dan penyusuan
Sekiranya anda hamil, fikir anda mungkin hamil atau merancang untuk mempunyai bayi, minta nasihat doktor atau ahli farmasi anda sebelum mengambil ubat ini.
Kehamilan
Jangan gunakan Tecfidera jika anda mengandung melainkan anda telah membincangkannya dengan doktor anda
Masa makan
Tidak diketahui sama ada ramuan dalam Tecfidera masuk ke dalam susu ibu. Tecfidera tidak boleh digunakan semasa menyusu. Doktor anda akan membantu anda membuat keputusan sama ada anda harus menghentikan penyusuan atau rawatan dengan Tecfidera. Ini menimbang faedah penyusuan untuk bayi anda berbanding faedah terapi untuknya.
Memandu dan menggunakan mesin
Kesan Tecfidera terhadap keupayaan memandu atau menggunakan mesin tidak diketahui. Doktor anda akan memberitahu anda jika penyakit anda membolehkan anda memandu dan menggunakan mesin dengan selamat.
Dos, Kaedah dan Masa Pentadbiran Cara menggunakan Tecfidera: Posologi
Sentiasa ambil ubat ini tepat seperti yang diberitahu oleh doktor anda. Sekiranya ragu-ragu, berjumpa dengan doktor atau ahli farmasi anda.
Dos awal
120 mg dua kali sehari.
Ambil dos permulaan ini selama 7 hari pertama, dan kemudian ambil dos biasa
Dos biasa
240 mg dua kali sehari.
Telan setiap kapsul keseluruhan, dengan sedikit air. Anda tidak boleh membelah, menghancurkan, melarutkan, menghisap atau mengunyah kapsul kerana ini boleh meningkatkan kesan yang tidak diingini.
Ambil Tecfidera dengan makanan - ia dapat membantu mengurangkan beberapa kesan sampingan yang lebih biasa (disenaraikan dalam bahagian 4).
Overdosis Apa yang perlu dilakukan jika anda mengambil Tecfidera terlalu banyak
Sekiranya anda mengambil lebih banyak Tecfidera daripada yang sepatutnya
Sekiranya anda mengambil terlalu banyak kapsul, segera hubungi doktor anda.
Sekiranya anda terlupa mengambil Tecfidera
Sekiranya anda terlupa atau ketinggalan dos, jangan mengambil dos berganda untuk menebus dos yang dilupakan.
Anda boleh mengambil dos yang tidak dijawab jika anda membiarkan sekurang-kurangnya 4 jam antara dos. Jika tidak, tunggu sehingga dos yang dijadualkan seterusnya.
Sekiranya anda mempunyai pertanyaan lebih lanjut mengenai penggunaan ubat ini, tanyakan kepada doktor atau ahli farmasi anda.
Kesan Sampingan Apakah kesan sampingan Tecfidera
Seperti semua ubat, ubat ini boleh menyebabkan kesan sampingan, walaupun tidak semua orang mendapatnya.
Kesan sampingan yang serius
Tahap limfosit yang sangat rendah - Bilangan limfosit (sejenis sel darah putih) boleh menurun dalam jangka masa yang panjang. Mengekalkan tahap rendah sel darah putih dalam jangka masa yang panjang dapat meningkatkan risiko jangkitan, termasuk risiko jangkitan otak yang jarang disebut leukoencephalopathy multifokal progresif (PML). Gejala PML boleh serupa dengan gejala kambuh MS. Gejala mungkin merangkumi permulaan atau kemerosotan kelemahan pada satu sisi badan (hemiparesis); koordinasi yang buruk; perubahan penglihatan, pemikiran, atau ingatan; atau kekeliruan atau perubahan keperibadian yang berlangsung lebih dari beberapa hari.
- Sekiranya anda mengalami sebarang gejala ini, hubungi doktor anda dengan segera.
Reaksi alergi - ini tidak biasa dan boleh mempengaruhi sehingga 1 dari 100 orang
Kemerahan muka atau badan (pembilasan) adalah kesan sampingan yang sangat biasa (boleh mempengaruhi lebih dari 1 dari 10 orang). Walau bagaimanapun, jika anda mengalami kemerahan dan mempunyai tanda-tanda berikut:
- bengkak muka, bibir, mulut atau lidah
- berdehit, sukar bernafas atau sesak nafas
Berhenti mengambil Tecfidera dan segera berjumpa doktor.
Kesan sampingan yang sangat biasa
Ini mungkin mempengaruhi lebih daripada 1 dari 10 orang:
- kemerahan muka atau badan, berasa panas, panas, terbakar atau gatal (memerah)
- najis longgar (cirit-birit)
- rasa muntah yang akan datang (loya)
- sakit perut atau kekejangan perut
Mengambil ubat dengan makanan dapat membantu mengurangkan kesan sampingan yang disebutkan di atas.
Kehadiran zat yang disebut keton, yang dihasilkan secara semula jadi oleh tubuh, sangat sering dinyatakan dalam ujian air kencing semasa mengambil Tecfidera.
Bercakap dengan doktor anda untuk mendapatkan maklumat mengenai cara menguruskan kesan sampingan ini. Doktor anda dapat mengurangkan dos anda. Jangan mengurangkan dos kecuali jika doktor memberitahu anda.
Kesan sampingan yang biasa
Ini boleh mempengaruhi sehingga 1 dari 10 orang:
- keradangan lapisan usus (gastroenteritis)
- Dia mencuba semula
- senak (dispepsia)
- keradangan lapisan perut (gastritis)
- penyakit gastrousus
- sensasi terbakar
- panas memerah, rasa kehangatan
- kulit gatal (gatal)
- ruam
- tompok merah jambu atau merah pada kulit (eritema)
Kesan sampingan biasa, yang mungkin muncul dalam ujian darah atau air kencing
- tahap rendah sel darah putih (limfositopenia, leukopenia) dalam darah. Pengurangan jumlah sel darah putih mungkin menunjukkan bahawa tubuh anda kurang mampu melawan jangkitan ". Sekiranya anda mengalami" jangkitan serius (seperti radang paru-paru), berjumpa doktor dengan segera.
- protein (albumin) dalam air kencing
- peningkatan tahap enzim hati (alanine aminotransferase, ALT dan aspartate aminotransferase, AST) dalam darah
Melaporkan kesan sampingan
Sekiranya anda mendapat kesan sampingan, berbincanglah dengan doktor atau ahli farmasi anda. Ini termasuk kemungkinan kesan sampingan yang tidak disenaraikan dalam risalah ini. Anda juga boleh melaporkan kesan sampingan secara langsung melalui sistem pelaporan nasional yang disenaraikan dalam Lampiran V. Dengan melaporkan kesan sampingan, anda dapat membantu memberikan lebih banyak maklumat mengenai keselamatan ubat ini.
Tamat Tempoh dan Pengekalan
Jauhkan ubat ini dari pandangan dan jangkauan kanak-kanak.
Jangan gunakan ubat ini selepas tarikh luput yang tertera di kadbod selepas "Tamat Tempoh". Tarikh luput merujuk pada hari terakhir bulan itu.
Jangan simpan di atas 30 ° C.
Simpan dalam bungkusan asal untuk melindungi ubat daripada cahaya.
Jangan buang ubat melalui air buangan atau sampah rumah. Tanya ahli farmasi anda bagaimana membuang ubat yang tidak lagi anda gunakan. Ini akan membantu melindungi alam sekitar.
Apa yang dikandung oleh Tecfidera
Bahan aktifnya adalah dimetil fumarat. Tecfidera 120 mg: Setiap kapsul mengandungi 120 mg dimethyl fumarate.
Tecfidera 240 mg: Setiap kapsul mengandungi 240 mg dimethyl fumarate.
Bahan-bahan lain adalah selulosa mikrokristal, natrium croscarmellose, talc, siloid anhidrat koloid, magnesium stearat, trietil sitrat, asid metakrilik-metil metakrilat kopolimer (1: 1), asid metakrilik-etil akrilat kopolimer (1: 1) penyebaran 30%, simethicone , sodium lauryl sulfate, polysorbate 80, gelatin, titanium dioxide (E171), Brilliant Blue FCF (E133), iron iron oxide (E172), shellac, potassium hydroxide dan black iron oxide (E172).
Penerangan tentang rupa Tecfidera dan kandungan peknya
Tecfidera 120 mg kapsul keras tahan gastro berwarna hijau dan putih dan dicetak dengan 'BG-12 120 mg' dan boleh didapati dalam bungkusan yang mengandungi 14 kapsul.
Tecfidera 240 mg kapsul tahan gastro keras berwarna hijau dan dicetak dengan 'BG-12 240 mg' dan boleh didapati dalam bungkusan yang mengandungi 56 atau 168 kapsul.
Tidak semua saiz pek boleh dipasarkan.
Risalah Pakej Sumber: AIFA (Badan Perubatan Itali). Kandungan yang diterbitkan pada Januari 2016. Maklumat yang ada mungkin tidak terkini.
Untuk mempunyai akses ke versi paling terkini, disarankan untuk mengakses laman web AIFA (Badan Perubatan Itali). Penafian dan maklumat berguna.
01.0 NAMA PRODUK PERUBATAN
TECFIDERA 120 - 240 MG HARD GASTRORESISTANT CAPSULES.
02.0 KOMPOSISI KUALITATIF DAN KUANTITATIF
Tecfidera 120 mg kapsul
Setiap kapsul mengandungi 120 mg dimetil fumarat.
Kapsul Tecfidera 240 mg
Setiap kapsul mengandungi 240 mg dimetil fumarat
Untuk senarai lengkap eksipien, lihat bahagian 6.1.
03.0 BORANG FARMASI
Kapsul tahan gastrous keras
Kapsul Tecfidera 120mg
Kapsul keras tahan gastro hijau dan putih, dicetak dengan "BG-12 120 mg".
Tecfidera 240 mg kapsul
Kapsul hijau, keras, tahan gastro, dicetak dengan "BG-12 240 mg"
04.0 MAKLUMAT KLINIKAL
04.1 Petunjuk terapeutik
Tecfidera ditunjukkan untuk rawatan pesakit dewasa dengan sklerosis berulang yang berulang (lihat bahagian 5.1 untuk maklumat penting mengenai populasi yang menunjukkan keberkesanannya).
04.2 Posologi dan kaedah pentadbiran
Rawatan harus dimulakan di bawah pengawasan doktor yang berpengalaman dalam rawatan penyakit ini.
Dos
Dos permulaan ialah 120 mg dua kali sehari. Selepas 7 hari, dos meningkat kepada dos yang disyorkan sebanyak 240 mg dua kali sehari.
Pengurangan dos sementara hingga 120 mg dua kali sehari dapat mengurangkan timbulnya reaksi buruk pembilasan dan gastrointestinal.Dalam 1 bulan, dos yang disyorkan sebanyak 240 mg dua kali sehari harus disambung semula.
Tecfidera mesti diambil bersama makanan (lihat bahagian 5.2). Mengambil Tecfidera dengan makanan boleh meningkatkan toleransi pada pesakit yang mungkin terdedah kepada kemerahan atau reaksi buruk gastrointestinal (lihat bahagian 4.4, 4.5 dan 4.8).
Warga emas
Kajian klinikal Tecfidera merangkumi sebilangan pesakit berusia 55 tahun ke atas dan tidak merangkumi jumlah pesakit yang berumur 65 tahun ke atas untuk menentukan sama ada mereka bertindak balas berbeza daripada pesakit yang lebih muda (lihat bahagian 5.2). Berdasarkan mekanisme tindakan bahan aktif tidak ada alasan teori mengapa penyesuaian dos diperlukan pada orang tua.
Kerosakan ginjal dan hepatik
Tecfidera belum dikaji pada pesakit dengan gangguan buah pinggang atau hati. Berdasarkan kajian farmakologi klinikal, tidak diperlukan penyesuaian dos (lihat bahagian 5.2). Perhatian harus diberikan dalam rawatan pesakit dengan gangguan ginjal yang teruk atau gangguan hati yang teruk (lihat bahagian 4.4).
Populasi kanak-kanak
Keselamatan dan keberkesanan Tecfidera pada kanak-kanak dan remaja berusia 10 hingga 18 tahun belum dapat dipastikan. Tidak ada data yang tersedia. Tidak ada penggunaan Tecfidera yang relevan pada kanak-kanak berusia kurang dari 10 tahun untuk "Relapsing yang mengingatkan indikasi sklerosis berganda.
Kaedah pentadbiran
Untuk penggunaan oral.
Kapsul atau kandungannya tidak boleh dihancurkan, dibagi, dilarutkan, disedut atau dikunyah, kerana lapisan enterik tablet mikro mencegah kesan menjengkelkan pada usus.
04.3 Kontraindikasi
Hipersensitiviti terhadap bahan aktif atau salah satu daripada eksipien yang disenaraikan dalam bahagian 6.1.
04.4 Amaran khas dan langkah berjaga-jaga yang sesuai untuk digunakan
Ujian darah / analisis makmal
Perubahan makmal dalam fungsi buah pinggang dan hati telah diperhatikan dalam kajian klinikal pada subjek yang dirawat dengan Tecfidera (lihat bahagian 4.8). Implikasi klinikal perubahan ini tidak diketahui. Penilaian fungsi ginjal (mis. Kreatinin, nilai nitrogen urea darah, dan urinalisis) dan fungsi hati (mis. Alanine aminotransferase, ALT dan aspartate aminotransferase (AST) disyorkan sebelum memulakan terapi, setelah 3 dan 6 bulan terapi dan setiap 6-12 bulan selepas itu, seperti yang ditunjukkan secara klinikal.
Pesakit yang dirawat dengan Tecfidera boleh mengalami limfopenia yang teruk dan berpanjangan (lihat bahagian 4.8). Tecfidera belum dipelajari pada pesakit dengan jumlah limfosit rendah yang sudah ada sebelumnya dan berhati-hati harus digunakan semasa pesakit ini dirawat. Sebelum memulakan rawatan dengan Tecfidera, perlu dilakukan pengiraan jumlah darah lengkap, termasuk limfosit. Sekiranya bilangan limfosit berada di bawah julat normal, penilaian yang teliti mengenai kemungkinan penyebabnya harus dilakukan sebelum memulakan terapi Tecfidera.
Setelah memulakan terapi, jumlah darah lengkap, termasuk limfosit, harus dinilai setiap 3 bulan. Pada pesakit dengan jumlah limfosit
Jumlah limfosit harus dipantau sehingga pulih. Setelah pulih dan jika tidak ada pilihan rawatan alternatif, keputusan untuk memulakan atau tidak Tecfidera selepas penghentian rawatan harus berdasarkan penilaian klinikal.
Pengimejan resonans magnetik (MRI)
Sebelum memulakan rawatan dengan Tecfidera, MRI awal (biasanya dalam 3 bulan) harus tersedia untuk digunakan sebagai rujukan. Keperluan untuk pemeriksaan pencitraan resonans magnetik (MRI) selanjutnya harus dinilai sesuai dengan cadangan nasional dan tempatan. Pencitraan resonans magnetik (pencitraan MRI) dapat dianggap sebagai bagian dari peningkatan kewaspadaan pada pasien yang dianggap berisiko tinggi untuk PML. Sekiranya PML disyaki secara klinikal, MRI harus segera dilakukan untuk tujuan diagnostik.
Leukoencephalopathy multifokal progresif (PML)
Dengan Tecfidera dan produk lain yang mengandung fumarate, terdapat kes PML dalam "keadaan limfopenia yang teruk dan berpanjangan. PML adalah" jangkitan oportunistik yang disebabkan oleh virus John Cunningham (JCV), yang boleh membawa maut atau mengakibatkan kecacatan teruk. PML hanya dapat terjadi sekiranya terdapat jangkitan JCV. Semasa menguji JCV, harus diperhatikan bahawa pengaruh limfopenia terhadap ketepatan ujian antibodi anti-JCV belum dipelajari pada pasien yang dirawat. ingat bahawa ujian negatif untuk kehadiran antibodi anti-JCV (sekiranya terdapat bilangan limfosit normal) tidak menghalang kemungkinan jangkitan JCV pada masa akan datang.
Rawatan sebelumnya dengan terapi imunosupresif atau imunomodulator
Tidak ada kajian yang dilakukan untuk menilai keberkesanan dan keselamatan Tecfidera pada pesakit yang beralih dari terapi modifikasi penyakit lain ke Tecfidera. Sumbangan terapi imunosupresif sebelumnya dalam perkembangan PML pada pesakit yang dirawat dengan Tecfidera tidak diketahui.Apabila pesakit beralih dari terapi modifikasi penyakit lain ke Tecfidera, waktu paruh dan cara tindakan terapi lain mesti diambil kira untuk mengelakkan kesan tambahan pada sistem kekebalan tubuh dan, pada masa yang sama, mengurangkan risiko MS pengaktifan semula.
Pengiraan darah lengkap disarankan sebelum memulakan rawatan dengan Tecfidera dan pada selang waktu yang tetap semasa rawatan (lihat Ujian darah / analisis makmal pada).
Secara amnya, terapi Tecfidera dapat dimulakan segera setelah penghentian interferon atau glatiramer asetat.
Kerosakan buah pinggang dan hati yang teruk
Tecfidera belum dipelajari pada pesakit dengan gangguan ginjal yang teruk atau gangguan hati yang teruk dan oleh itu berhati-hati harus digunakan pada pesakit ini (lihat bahagian 4.2).
Penyakit gastrousus yang teruk
Tecfidera belum dikaji pada pesakit dengan penyakit gastrousus yang teruk dan oleh itu berhati-hati harus digunakan pada pesakit ini.
Kemerahan (memerah)
Dalam kajian klinikal, 34% pesakit yang dirawat dengan Tecfidera mengalami kemerahan. Pada kebanyakan pesakit dengan kemerahan, tahap ini ringan atau sederhana.
Dalam kajian klinikal, 3 dari 2.560 pesakit yang dirawat dengan Tecfidera mengalami gejala kemerahan yang teruk, mungkin disebabkan oleh reaksi hipersensitiviti atau anafilaktoid. Kejadian ini tidak mengancam nyawa tetapi memerlukan rawatan di hospital.Perawat dan pesakit harus menyedari kemungkinan ini sekiranya berlaku reaksi pembilasan yang teruk (lihat bahagian 4.2, 4.5 dan 4.8).
Jangkitan
Dalam kajian terkawal plasebo fasa III, kejadian jangkitan (60% berbanding 58%) dan jangkitan serius (2% berbanding 2%) adalah serupa pada pesakit yang dirawat dengan Tecfidera atau plasebo, masing-masing. Ia tidak diperhatikan. jangkitan serius pada pesakit dengan jumlah limfosit yang stabil (lihat bahagian 4.8). Jumlah min limfosit kekal dalam had normal. Kiraan limfosit
Sekiranya rawatan dilanjutkan sekiranya terdapat limfopenia yang teruk dan berpanjangan, risiko jangkitan oportunistik, termasuk limfopenia, tidak dapat dikecualikan.eukoencephalopathy multifokal progresif (PML) (lihat bahagian di PML di atas untuk keterangan lebih lanjut).
Sekiranya pesakit mengalami jangkitan yang teruk, penghentian Tecfidera harus dipertimbangkan dan faedah dan risiko dinilai semula sebelum memulakan terapi semula. Pesakit di Tecfidera harus dinasihatkan untuk melaporkan gejala jangkitan kepada doktor. Pesakit dengan jangkitan teruk tidak boleh memulakan Tecfidera sehingga jangkitan. ) telah menyelesaikan.
04.5 Interaksi dengan produk ubat lain dan bentuk interaksi lain
Tecfidera belum dipelajari bersamaan dengan terapi antineoplastik atau imunosupresif dan oleh itu berhati-hati harus diberikan semasa pemberian bersamaan. Dalam ujian klinikal sklerosis berganda, rawatan bersamaan kambuh dengan kortikosteroid intravena pendek tidak dikaitkan dengan peningkatan jangkitan yang relevan secara klinikal.
Vaksinasi semasa rawatan Tecfidera belum dinilai. Tidak diketahui sama ada rawatan dengan Tecfidera akan mengurangkan keberkesanan beberapa vaksin. Vaksin langsung boleh membawa peningkatan risiko jangkitan klinikal dan tidak boleh diberikan kepada pesakit yang dirawat dengan Tecfidera melainkan, dalam kes yang luar biasa, potensi risiko ini dianggap kurang penting daripada risiko tidak vaksinasi bagi individu tersebut.
Semasa rawatan dengan Tecfidera, penggunaan turunan asid fumarat lain (topikal atau sistemik) harus dielakkan.
Pada manusia, dimetil fumarat dimetabolisme secara meluas oleh esterase sebelum mencapai peredaran sistemik dan metabolisme selanjutnya berlaku melalui kitaran asid tricarboxylic, tanpa penglibatan sistem sitokrom P450 (CYP). Tidak ada kemungkinan risiko interaksi ubat dikenal pasti dari kajian secara in vitro penghambatan dan induksi CYP, dari kajian p-glikoprotein atau dari kajian pengikatan protein dimethyl fumarate dan monomethyl fumarate (metabolit utama dimethyl fumarate).
Ubat-ubatan yang biasa digunakan pada pesakit dengan sklerosis berganda, seperti interferon beta-1a dan glatiramer asetat yang diberikan secara intramuskular, telah diuji secara klinikal untuk kemungkinan interaksi dengan dimetil fumarate dan tidak mengubah profil farmakokinetik dimetil fumarate.
Dalam kajian yang dilakukan pada sukarelawan yang sihat, pemberian 325 mg (atau setara) asid asetilalsisilik bersalut non-enterik, 30 minit sebelum Tecfidera, selama 4 hari dos, tidak mengubah profil farmakokinetik Tecfidera dan mengurangkan "Permulaan dan keparahan pembilasan. Walau bagaimanapun, penggunaan asid asetilsalisilat jangka panjang tidak digalakkan untuk rawatan kemerahan. Potensi risiko yang berkaitan dengan terapi asid asetilsalisilat harus dipertimbangkan sebelum penggunaan bersamaan. Dengan Tecfidera (lihat bahagian 4.2, 4.4 dan 4.8).
Terapi bersamaan dengan produk ubat nefrotoksik (seperti aminoglikosida, diuretik, NSAID atau litium) boleh meningkatkan kemungkinan reaksi buruk buah pinggang (misalnya proteinuria) pada pesakit yang dirawat dengan Tecfidera (lihat bahagian 4.8).
Penggunaan alkohol dalam jumlah sederhana tidak mengubah pendedahan kepada Tecfidera dan tidak dikaitkan dengan peningkatan reaksi buruk. Penggunaan sejumlah besar minuman beralkohol tinggi (lebih daripada 30% alkohol mengikut jumlah) boleh mengakibatkan peningkatan kadar larutan Tecfidera dan oleh itu boleh meningkatkan kekerapan reaksi buruk gastrousus.
Pengajian secara in vitro induksi CYP tidak menunjukkan interaksi antara Tecfidera dan kontraseptif oral. Tidak ada kajian yang dilakukan dalam vivo mengenai interaksi dengan pil perancang. Walaupun tidak diharapkan interaksi, langkah kontraseptif bukan hormon dengan Tecfidera harus dipertimbangkan (lihat bahagian 4.6).
Populasi kanak-kanak
Kajian interaksi hanya dilakukan pada orang dewasa.
04.6 Kehamilan dan penyusuan
Kehamilan
Tidak ada data atau jumlah data yang terhad mengenai penggunaan dimetil fumarate pada wanita hamil. Kajian pada haiwan menunjukkan ketoksikan pembiakan (lihat bahagian 5.3). Tecfidera tidak digalakkan semasa kehamilan dan pada wanita yang mengandung anak. Tidak menggunakan alat kontraseptif yang sesuai ( lihat bahagian 4.5) Tecfidera hanya boleh digunakan semasa kehamilan jika diperlukan dengan jelas dan jika manfaat berpotensi membenarkan potensi risiko kepada janin.
Masa makan
Tidak diketahui sama ada dimetil fumarat atau metabolitnya diekskresikan dalam susu manusia. Risiko terhadap bayi baru lahir / bayi tidak dapat dikecualikan. Keputusan mesti dibuat sama ada untuk menghentikan penyusuan susu ibu atau menghentikan terapi Tecfidera.
Kesuburan
Tidak ada data mengenai kesan Tecfidera terhadap kesuburan manusia. Data yang diberikan dari kajian praklinikal tidak menunjukkan bahawa dimetil fumarat dikaitkan dengan peningkatan risiko penurunan kesuburan (lihat bahagian 5.3).
04.7 Kesan keupayaan memandu dan menggunakan mesin
Belum ada kajian mengenai kemampuan memandu dan menggunakan mesin.
04.8 Kesan yang tidak diingini
Ringkasan profil keselamatan
Reaksi buruk yang paling biasa (kejadian ≥10%) bagi pesakit yang dirawat dengan Tecfidera adalah kemerahan (memerahdan kejadian gastrousus (seperti cirit-birit, mual, sakit perut, sakit perut atas). Kejadian pembilasan dan pencernaan cenderung timbul pada awal terapi (terutamanya pada bulan pertama) dan pada pesakit yang terdedah kepada kemerahan dan kejadian gastrointestinal, kejadian ini mungkin terus berlaku secara berkala sepanjang rawatan dengan Tecfidera. kejadian> 1%) pada pesakit yang dirawat dengan Tecfidera mengalami kemerahan (3%) dan kejadian gastrointestinal (4%).
Dalam ujian klinikal yang terkawal dan tidak terkawal, sejumlah 2.468 pesakit menerima Tecfidera dan diikuti sehingga 4 tahun dengan pendedahan keseluruhan bersamaan dengan 3,588 orang-tahun. Kira-kira 1,056 pesakit menerima terapi lebih dari 2 tahun. Dengan Tecfidera. Pengalaman dalam ujian klinikal yang tidak terkawal selaras dengan pengalaman dalam ujian klinikal terkawal plasebo.
Jadual tindak balas buruk
Jadual di bawah menunjukkan reaksi buruk yang dilaporkan lebih kerap pada pesakit yang dirawat dengan Tecfidera daripada pada pesakit yang dirawat dengan plasebo. Data-data ini berasal dari 2 ujian klinikal Tahap 3, double-blind, plasebo yang dikendalikan dengan sejumlah 1,529 pesakit yang dirawat dengan Tecfidera sehingga 24 bulan, dengan pendedahan keseluruhan 2,371 orang-tahun (lihat bahagian 5.1. Frekuensi yang dijelaskan dalam jadual di bawah adalah berdasarkan 769 pesakit yang dirawat dengan Tecfidera 240 mg dua kali sehari dan 771 pesakit yang dirawat dengan plasebo.
Reaksi buruk ditunjukkan mengikut istilah yang disarankan MedDRA dalam Kelas Organ Sistem MedDRA. Kejadian tindak balas buruk yang disenaraikan di bawah dinyatakan mengikut konvensyen berikut:
- Sangat biasa (≥1 / 10)
- Biasa (≥1 / 100,
- Tidak biasa (≥1 / 1,000,
- Jarang (≥1 / 10,000,
- Sangat jarang (
- Tidak diketahui (frekuensi tidak dapat dianggarkan dari data yang tersedia)
Penerangan mengenai tindak balas buruk yang dipilih
Kemerahan (pembilasan)
Dalam ujian klinikal yang dikendalikan plasebo, kejadian kemerahan (memerah) (34% vs 4%) dan kilat panas (7% vs 2%) meningkat pada pesakit yang dirawat dengan Tecfidera berbanding mereka yang dirawat dengan plasebo, masing-masing. Flushing biasanya digambarkan sebagai kemerahan atau kilat panas, tetapi mungkin merangkumi kejadian lain (mis., Kehangatan, kemerahan, gatal-gatal, dan sensasi terbakar). Kejadian pembilasan cenderung berlaku pada awal terapi (terutamanya pada bulan pertama) dan, pada pesakit yang terjejas, kejadian ini dapat terus berlaku secara berkala sepanjang rawatan dengan Tecfidera. Pada pesakit dengan pembilasan, kebanyakan kejadian pembilasan ringan atau sederhana. Secara keseluruhan, 3% pesakit yang dirawat dengan Tecfidera menghentikan rawatan kerana pembilasan. Kejadian pembilasan teruk, yang mungkin dicirikan oleh eritema, ruam dan / atau pruritus yang umum, diperhatikan pada kurang dari 1% pesakit yang dirawat dengan Tecfidera (lihat bahagian 4.2, 4.4 dan 4.5).
Gastrousus
Kejadian kejadian gastrousus (contohnya, cirit-birit [14% vs 10%], mual [12% vs 9%], sakit perut atas [10% vs 6%], sakit perut [9% vs 4%], muntah [8 % berbanding 5%] dan dispepsia [5% berbanding 3%]) meningkat pada pesakit yang dirawat dengan Tecfidera berbanding mereka yang dirawat dengan plasebo masing-masing. Kejadian gastrointestinal cenderung berlaku pada awal terapi (terutamanya pada bulan pertama) dan, pada yang terkena pesakit, kejadian ini mungkin terus berlaku secara berkala sepanjang rawatan dengan Tecfidera. Pada kebanyakan pesakit yang mengalami kejadian gastrointestinal, ini adalah tahap keparahan ringan atau sederhana. 4% pesakit yang dirawat dengan Tecfidera menghentikan terapi kerana kejadian gastrousus. Kejadian kejadian gastrousus yang serius, termasuk gastroenteritis dan gastritis, diperhatikan pada 1% pesakit yang dirawat dengan Tecfidera (lihat bahagian 4.2).
Transaminase hepatik
Dalam kajian terkawal plasebo, peningkatan transaminase hepatik diperhatikan. Dalam majoriti pesakit di mana peningkatan ini berlaku, transaminase hepatik adalah alanine aminotransferase dan aspartate aminotransferase (AST) ≥3 kali ULN, diperhatikan pada 5% dan 2% pesakit yang dirawat plasebo, masing-masing. Dan dalam 6% dan 2% pesakit yang dirawat dengan Tecfidera. Tiada peningkatan transaminase L3 kali ganda ULN dengan peningkatan bersamaan dengan jumlah bilirubin> 2 kali ganda ULN. Penamatan terapi kerana transaminase hepatik meningkat
Renal
Dalam kajian terkawal plasebo, kejadian proteinuria lebih tinggi pada pesakit yang dirawat dengan Tecfidera (9%) berbanding plasebo (7%). Kejadian keseluruhan kejadian buruk ginjal dan kencing adalah serupa untuk pesakit yang dirawat dengan Tecfidera. Dan dengan plasebo.Tidak ada kes kekurangan buah pinggang yang teruk dilaporkan. Urinalisis menunjukkan bahawa peratusan pesakit dengan nilai protein 1+ atau lebih tinggi adalah serupa untuk pesakit yang dirawat dengan Tecfidera (43%) dan pesakit yang dirawat dengan plasebo (40%). Biasanya, pemerhatian makmal proteinuria Mereka tidak progresif. kepada pesakit yang dirawat dengan plasebo, peningkatan dalam kadar penapisan glomerular (eGFR) diperhatikan pada pesakit yang dirawat dengan Tecfidera, termasuk mereka yang mengalami 2 episod proteinuria berturut-turut (≥1 +).
Hematologi
Dalam ujian klinikal terkawal plasebo, nilai limfosit adalah normal pada kebanyakan pesakit (> 98%) sebelum permulaan terapi. Setelah rawatan dengan Tecfidera dimulakan, jumlah limfosit rata-rata menurun pada tahun pertama dan kemudian stabil. Secara purata, jumlah limfosit menurun kira-kira 30% dari awal. Jumlah min dan rata-rata limfosit tetap berada dalam had normal. Jumlah limfosit eosinofilik diperhatikan selama 2 bulan pertama terapi.
Keabnormalan makmal
Dalam ujian klinikal terkawal plasebo, pengukuran keton urin (1+ atau lebih tinggi) lebih tinggi pada pesakit yang dirawat dengan Tecfidera (45%) berbanding dengan plasebo (10%). Tidak ada akibat yang tidak dijangka dalam kajian klinikal.
Tahap 1,25-dihydroxyvitamin D menurun pada pesakit yang dirawat dengan Tecfidera berbanding dengan yang dirawat dengan plasebo (peratusan median menurun dari awal hingga 2 tahun sebanyak 25% berbanding 15%, masing-masing) dan tahap hormon paratiroid (PTH) meningkat pada pesakit yang dirawat dengan Tecfidera berbanding dengan yang dirawat dengan plasebo (peningkatan peratusan median dari awal hingga 2 tahun 29% berbanding masing-masing 15%). Nilai min untuk kedua-dua parameter kekal dalam julat normal.
Melaporkan tindak balas buruk yang disyaki
Pelaporan tindak balas buruk yang disyaki yang berlaku setelah kebenaran produk ubat adalah penting, kerana ia memungkinkan pemantauan berterusan terhadap nisbah manfaat / risiko produk ubat tersebut.Para profesional kesihatan diminta melaporkan sebarang reaksi buruk yang disyaki melalui Badan Perubatan Itali. . Laman web: www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Overdosis
Tidak ada kes berlebihan yang dilaporkan.
05.0 HARTA FARMAKOLOGI
05.1 Sifat farmakodinamik
Kumpulan farmakoterapeutik: ubat sistem saraf lain.
Kod ATC: N07XX09.
Mekanisme tindakan
Mekanisme di mana dimetil fumarate memberikan kesan terapeutik dalam sklerosis berganda tidak difahami sepenuhnya. Kajian praklinikal menunjukkan bahawa tindak balas farmakodinamik dimetil fumarate dimediasi terutamanya melalui pengaktifan jalur transkripsi faktor nuklear Nrf2 (faktor nuklear eritroid 2 2). Telah ditunjukkan bahawa pada pesakit dimetil fumarate menyebabkan peningkatan peraturan (peraturan perundangangen antioksidan yang bergantung pada Nrf2 (contohnya NAD (P) H dehidrogenase, quinone 1; [NQO1]).
Kesan farmakodinamik
Kesan pada sistem imun
Dalam kajian praklinik dan klinikal, Tecfidera menunjukkan sifat anti-radang dan imunomodulator. Dimethyl fumarate dan monomethyl fumarate, metabolit utama dimethyl fumarate, secara signifikan mengurangkan pengaktifan sel-sel imun dan pembebasan sitokin pro-inflamasi seterusnya sebagai tindak balas terhadap rangsangan keradangan dalam model preklinikal. Dalam kajian klinikal pada pesakit psoriasis, dimetil fumarate mempengaruhi fenotip limfosit. oleh peraturan bawah (peraturan bawahprofil sitokin pro-radang (TH1, TH17), dan menyukai pengeluaran sitokin anti-radang (TH2). Dimethyl fumarate menunjukkan aktiviti terapeutik dalam pelbagai model lesi inflamasi dan neuroinflammatory.Dalam kajian Fasa 3., semasa rawatan dengan Tecfidera, jumlah limfosit rata-rata menurun sebanyak kira-kira 30% dari awal pada tahun pertama, dengan fasa penstabilan berikutnya.
Kesan pada sistem kardiovaskular
Dalam kajian QT interval corrected (QTc), dos tunggal Tecfidera 240 mg atau 360 mg berbanding plasebo tidak memberi kesan pada selang QTc.
Keberkesanan dan keselamatan klinikal
Dua kajian rawak, double-blind, plasebo terkawal, 2 tahun telah dijalankan [Kajian 1 (DEFINE) dengan 1,234 subjek dan Kajian 2 (CONFIRM) dengan 1,417 subjek] pada subjek dengan sklerosis berulang (MS -RR). Tidak ada subjek dengan bentuk progresif sklerosis berganda yang termasuk dalam kajian ini. Keberkesanan (lihat jadual di bawah) dan keselamatan ditunjukkan pada subjek dengan skor Skala Status Kecacatan Diperluas (EDSS) antara 0 hingga 5 inklusif, yang mengalami sekurang-kurangnya 1 kekambuhan selama "tahun sebelum pengacakan atau, dalam 6 minggu pengacakan, mereka mempunyai pengimejan resonans magnetik otak (MRI) yang menunjukkan sekurang-kurangnya satu lesi peningkatan gadolinium (Gd +). Kajian 2 merangkumi lengan pembanding tunggal-buta (buta penilaian, iaitu doktor / penyelidik kajian yang menilai tindak balas rawatan dalam kajian berada dalam keadaan buta) rawatan dengan glatiramer asetat (GA).
Dalam Kajian 1, pesakit mempunyai ciri-ciri asas median berikut: umur 39 tahun, tempoh penyakit 7.0 tahun, skor EDSS 2.0. Di samping itu, 16% pesakit mempunyai skor EDSS> 3,5, 28% mempunyai ≥2 kambuh pada tahun sebelumnya, dan 42% sebelumnya telah menerima rawatan lain untuk sklerosis berganda. Dalam kohort MRI, 36% pesakit termasuk dalam kajian mempunyai lesi peningkatan gadolinium (Gd +) pada awal (jumlah lesi Gd + 1.4).
Dalam Kajian 2, pesakit mempunyai ciri-ciri asas berikut: umur 37 tahun, tempoh penyakit 6.0 tahun, skor EDSS 2.5. Di samping itu, 17% pesakit mempunyai skor EDSS> 3,5, 32% mempunyai ≥2 kambuh pada tahun sebelumnya, dan 30% sebelumnya telah menerima rawatan lain untuk sklerosis berganda. Dalam kohort MRI, 45% pesakit termasuk dalam kajian mempunyai lesi peningkatan gadolinium (Gd +) pada awal (bilangan min lesi Gd + 2.4).
Berbanding dengan plasebo, subjek yang dirawat dengan Tecfidera mempunyai pengurangan yang berkaitan secara klinikal dan signifikan secara statistik: bahagian subjek dengan kambuh pada 2 tahun, titik akhir utama Kajian 1; kadar kambuh tahunan 2 tahun, titik akhir utama Kajian 2.
Tahap kambuh tahunan untuk glatiramer asetat dan plasebo masing-masing adalah 0.286 dan 0.401 dalam Kajian 2, bersamaan dengan penurunan sebanyak 29% (p = 0.013), yang selaras dengan maklumat resep yang diluluskan.
a Semua analisis titik akhir klinikal dilakukan dengan niat untuk merawat (ITT);
b Analisis MRI menggunakan kohort MRI
* Nilai P
Keberkesanan pada pesakit dengan aktiviti penyakit tinggi:
Kesan rawatan yang konsisten pada kambuh diperhatikan pada subkumpulan pesakit dengan aktiviti penyakit yang tinggi, sementara kesan pada masa untuk perkembangan kecacatan yang berterusan pada 3 bulan tidak jelas. Oleh kerana reka bentuk kajian, "aktiviti penyakit tinggi ditentukan seperti berikut:
- Pesakit dengan 2 atau lebih berulang dalam setahun dan dengan satu atau lebih lesi peningkatan Gadolinium (Gd) pada pengimejan resonans magnetik (MRI) otak (n = 42 dalam kajian DEFINE; n = 51 dalam kajian CONFIRM) atau ,
- Pesakit yang belum memberi respons yang lengkap dan mencukupi (sekurang-kurangnya satu tahun rawatan) beta-interferon, telah mengalami sekurang-kurangnya 1 kambuh pada tahun sebelumnya pada terapi dan sekurang-kurangnya 9 lesi hipertensi T2 pada pencitraan resonans magnetik (MRI tengkorak atau sekurang-kurangnya satu lesi peningkatan Gadolinium (Gd), atau pesakit dengan kadar kambuh yang tidak berubah atau lebih besar pada tahun sebelumnya berbanding dengan 2 tahun sebelumnya (n = 177 dalam kajian DEFINE; n = 141 dalam CONFIRM belajar).
Populasi kanak-kanak
Agensi Ubat-ubatan Eropah telah menangguhkan kewajiban untuk menyerahkan hasil kajian dengan Tecfidera dalam satu atau lebih subkumpulan populasi anak dalam sklerosis berganda (lihat bahagian 4.2 untuk maklumat mengenai penggunaan pediatrik).
05.2 "Sifat farmakokinetik
Diberikan secara lisan, Tecfidera (dimetil fumarate) menjalani hidrolisis yang dimediasi esterase presistemik yang cepat dan diubah menjadi monometil fumarat, metabolit utamanya, yang juga aktif. Dimetil fumarat tidak dapat diukur dalam plasma berikutan pentadbiran Tecfidera secara lisan. Oleh itu, semua analisis farmakokinetik berkaitan ke dimetil fumarat dilakukan dengan kepekatan plasma monometil fumarat. Data farmakokinetik diperoleh pada subjek dengan sklerosis berganda dan pada sukarelawan yang sihat.
Penyerapan
Tmax monomethyl fumarate adalah antara 2 dan 2.5 jam. Oleh kerana kapsul keras Tecfidera tahan gastro mengandungi tablet mikro, yang dilindungi oleh lapisan enterik, penyerapan tidak akan bermula sehingga mereka meninggalkan perut (biasanya kurang dari 1 jam). Setelah diberikan dengan makanan sebanyak 240 mg dua kali sehari, puncak median (Cmax) adalah 1.72 mg / l dan pendedahan keseluruhan (AUC, kawasan di bawah kurva) adalah 8.02 h.mg / l pada subjek dengan sklerosis berganda. Secara keseluruhan, C
maks dan AUC meningkat kira-kira secara berkadar dosis melebihi julat dos yang dikaji (120 mg hingga 360 mg). Pada subjek dengan sklerosis berganda, dua dos 240 mg diberikan 4 jam dalam jangka masa 4 jam. pentadbiran tiga kali sehari. Ini mengakibatkan pengumpulan pendedahan yang minimum sehingga peningkatan Cmax rata-rata 12% berbanding dengan dos dua kali sehari (1,72 mg / L dua kali sehari berbanding 1,93 mg / L tiga kali sehari). Tanpa implikasi keselamatan.
Makanan tidak mempunyai kesan yang signifikan secara klinikal terhadap pendedahan dimetil fumarat.Namun, Tecfidera harus diambil dengan makanan kerana peningkatan toleransi kemerahan atau kejadian buruk gastrointestinal (lihat bahagian 4.2).
Pembahagian
Jumlah pengagihan yang jelas berikutan pemberian oral Tecfidera 240 mg berkisar antara 60 L hingga 90 L. Pengikatan monomethyl fumarate ke protein plasma manusia umumnya antara 27% dan 40%.
Biotransformasi
Pada manusia, dimetil fumarat dimetabolisme secara meluas dengan kurang dari 0.1% dos yang dikeluarkan dalam air kencing sebagai dimetil fumarate yang tidak dimodifikasi. Dimetil fumarat pada mulanya dimetabolisme oleh esterase, yang terdapat di saluran gastrointestinal, darah dan tisu, sebelum mencapai peredaran sistemik . Metabolisme selanjutnya berlaku melalui kitaran asid tricarboxylic, tanpa penglibatan sistem sitokrom P450 (CYP). Kajian dos tunggal 240 mg 14C-dimethyl fumarate mengenal pasti glukosa sebagai metabolit utama dalam plasma manusia. Metabolit lain yang beredar termasuk asid fumarat, asid sitrik dan monometil fumarat.Metabolisme asid fumarat di hilir jalan metabolik tersebut berlaku melalui kitaran asid tricarboxylic, dengan penyedutan karbon dioksida (CO2) yang bertindak sebagai jalan utama penghapusan.
Penghapusan
Penghirupan CO2 adalah jalan penghapusan utama untuk dimetil fumarate dan menyumbang 60% daripada dos. Penghapusan ginjal dan feses adalah jalan penghapusan sekunder, masing-masing menyumbang 15.5% dan 0.9% dari dos.
Waktu hayat akhir monomethyl fumarate tidak lama (kira-kira 1 jam) dan tidak ada monomethyl fumarate yang beredar hadir pada 24 jam pada kebanyakan subjek.Pengumpulan ubat induk atau monomethyl fumarate tidak berlaku dengan pelbagai dos dimetil fumarate pada rejimen terapi.
Lineariti
Pendedahan kepada dimetil fumarate meningkat dengan kadar yang hampir berkadar dengan dos tunggal dan berganda melebihi julat dos yang dikaji antara 120 mg hingga 360 mg.
Farmakokinetik dalam kumpulan pesakit khas
Berdasarkan hasil analisis varians (ANOVA), berat badan adalah pendedahan utama kovariate (menurut Cmax dan AUC) pada subjek dengan sklerosis berulang (RRMS) berulang, tetapi tidak mempengaruhi pengukuran. Keselamatan dan keberkesanan dinilai dalam ujian klinikal.
Jantina dan usia tidak mempunyai kesan yang signifikan secara klinikal terhadap farmakokinetik dimetil fumarate.Farmakokinetik pada pesakit berumur 65 tahun ke atas belum dipelajari.
Populasi kanak-kanak
Farmakokinetik pada pesakit di bawah usia 18 tahun belum dipelajari.
Kerosakan buah pinggang
Oleh kerana jalan ginjal adalah jalan penghapusan sekunder untuk dimetil fumarate yang mewakili kurang dari 16% daripada dos yang diberikan, tidak ada penilaian terhadap farmakokinetik pada subjek dengan gangguan buah pinggang.
Kerosakan hepatik
Oleh kerana dimethyl fumarate dan monomethyl fumarate dimetabolisme oleh esterase, tanpa penglibatan sistem CYP450, tidak ada penilaian terhadap farmakokinetik pada subjek dengan gangguan hati.
05.3 Data keselamatan praklinikal
Reaksi buruk yang dijelaskan dalam bahagian Toksikologi dan Toksisitas Reproduktif di bawah tidak diperhatikan dalam kajian klinikal, tetapi diperhatikan pada haiwan pada tahap pendedahan yang serupa dengan tahap pendedahan klinikal.
Mutagenesis
Dimethyl fumarate dan mono-methyl fumarate adalah negatif dalam satu bateri ujian secara in vitro (Ujian Ames, ujian penyimpangan kromosom pada sel mamalia). Dimethyl fumarate adalah negatif dalam ujian mikronukleus tikus dalam vivo.
Karsinogenesis
Kajian karsinogenisiti dimetil fumarate dilakukan sehingga 2 tahun pada tikus dan tikus. Dimethyl fumarate diberikan secara oral pada dos 25, 75, 200, dan 400 mg / kg / hari pada tikus, dan pada dos 25, 50, 100, dan 150 mg / kg / hari pada tikus. Pada tikus, kejadian karsinoma tubular ginjal meningkat pada dos 75 mg / kg / hari, pendedahan setara (AUC) pada dos manusia yang disyorkan. Pada tikus, kejadian karsinoma tiub ginjal meningkat pada dos 100 mg / kg / hari, pendedahan kira-kira 3 kali lebih tinggi daripada dos manusia yang disyorkan. Perkaitan penemuan ini dengan risiko manusia tidak diketahui.
Kejadian karsinoma sel papilloma dan skuamosa di bahagian bukan kelenjar perut (forestomach) meningkat pada pendedahan yang setara dengan dos manusia yang disyorkan pada tikus dan pada pendedahan di bawah dos manusia yang disyorkan pada tikus (berdasarkan pada "AUC ). Tidak ada rakan sejawat manusia untuk bahagian perut tikus.
Toksikologi
Kajian praklinikal dilakukan pada tikus, arnab dan monyet dengan penggantungan dimetil fumarat (dimetil fumarat dalam 0,8% hidroksipropilmethylcellulose) yang diberikan oleh oral gavage. Kajian anjing kronik dilakukan dengan pemberian oral kapsul dimetil fumarat.
Perubahan ginjal diperhatikan setelah pemberian dimetil fumarate berulang kali pada tikus, tikus, anjing dan monyet. Penjanaan semula epitelium tubulus ginjal yang menunjukkan kecederaan diperhatikan pada semua spesies.Hiperplasia tubular ginjal diperhatikan pada tikus yang menerima rawatan sepanjang hayat (kajian 2 tahun). Atrofi kortikal diperhatikan pada anjing dan monyet, dan nekrosis sel tunggal dan fibrosis interstisial diperhatikan pada monyet yang menerima dos oral dimetil fumarate setiap hari selama 12 bulan, pada 6 kali dos yang disyorkan berdasarkan AUC. Mengetahui kaitan penemuan ini dengan manusia risiko.
Degenerasi epitel seminiferus diperhatikan pada testis tikus dan anjing. Hasilnya diperhatikan pada dos yang disyorkan pada tikus dan pada 6 kali dos yang disyorkan pada anjing (berdasarkan AUC). Perkaitan penemuan ini dengan risiko manusia tidak diketahui.
Penemuan di kawasan tikus dan tikus adalah hiperplasia epitel skuamosa ditambah dengan hiperkeratosis; keradangan; dan papilloma dan karsinoma sel skuamosa dalam kajian yang berlangsung selama 3 bulan atau lebih lama. Tidak ada rakan sejawat manusia untuk perut tikus dan tikus.
Ketoksikan pembiakan
Pemberian dimetil fumarate secara lisan kepada tikus jantan pada kadar 75, 250 dan 375 mg / kg / hari sebelum dan semasa mengawan tidak memberi kesan kepada kesuburan lelaki sehingga dos tertinggi yang diuji (sekurang-kurangnya 2x dos AUC yang disyorkan.). Pemberian dimetil fumarate secara lisan kepada tikus betina pada usia 25, 100 dan 250 mg / kg / hari sebelum dan semasa mengawan, dan berterusan sehingga hari ke-7 kehamilan, mengakibatkan penurunan bilangan kitaran estrus selama 14 hari. Dan meningkatkan bilangan haiwan yang mengalami diestrus berpanjangan pada dos tertinggi yang diuji (11 kali ganda dos yang disyorkan berdasarkan AUC). Walau bagaimanapun, perubahan ini tidak mempengaruhi kesuburan atau jumlah janin yang dapat dihasilkan.
Dimethyl fumarate telah terbukti melintasi membran plasenta dan memasuki darah janin tikus dan arnab, dengan nisbah kepekatan plasma janin-ke-ibu masing-masing antara 0,48 hingga 0,64 dan 0,1. Tidak terdapat malformasi pada tikus atau arnab pada dos dimetil fumarate. Pemberian dimetil fumarate pada dos oral 25, 100 dan 250 mg / kg / hari kepada tikus hamil dalam tempoh organogenesis menghasilkan kesan buruk kepada ibu pada 4 kali dos yang disyorkan berdasarkan AUC, dan berat janin yang rendah dan pengoksidaan yang tertunda (metatarsal dan phalanges anggota badan belakang) pada 11 kali dos yang disyorkan berdasarkan AUC. Berat janin yang lebih rendah dan pengoksidaan yang tertunda dianggap sekunder kepada ketoksikan ibu (penurunan berat badan dan pengambilan makanan).
Pemberian dimetil fumarate oral pada kadar 25, 75 dan 150 mg / kg / hari kepada arnab hamil semasa organogenesis tidak mempengaruhi perkembangan embrio dan mengakibatkan berat ibu dikurangkan hingga 7 kali ganda daripada dos yang disyorkan dan peningkatan pengguguran. Hingga 16 kali ganda daripada dos yang disyorkan, berdasarkan AUC.
Pentadbiran oral dimethyl fumarate pada 25, 100 dan 250 mg / kg / hari pada tikus semasa kehamilan dan penyusuan mengakibatkan penurunan berat badan pada bayi F1, dan kelewatan pematangan seksual pada lelaki F1 pada 11 kali dos yang disyorkan berdasarkan "AUC. Tidak ada kesan pada kesuburan pada anak F1. Berat badan yang lebih rendah daripada bayi dianggap sekunder kerana ketoksikan ibu.
06.0 MAKLUMAT FARMASI
06.1 Eksipien
Tablet mikro dengan lapisan enterik
Selulosa mikrokristalin
Natrium Croscarmellose
Perbincangan
Silika koloid anhidrat
Magnesium stearat
Trietil sitrat
Asid metakrilik - kopolimer metil metakrilat (1: 1)
Asid metakrilik - penyebaran kopolimer etil akrilat (1: 1) 30%
Simethicone
Natrium lauril sulfat
Polysorbate 80
Cangkang kapsul
Jeli
Titanium dioksida (E171)
Brilian Biru FCF (E133)
Oksida besi kuning (E172)
Cetakan kapsul (dakwat hitam)
Shellac
Kalium hidroksida
Oksida besi hitam (E172)
06.2 Ketidaksesuaian
Tidak relevan.
06.3 Tempoh sah
120 mg kapsul keras tahan gastro: 4 tahun.
240 mg kapsul keras tahan gastro: 3 tahun.
06.4 Langkah berjaga-jaga khas untuk penyimpanan
Jangan simpan di atas 30 ° C.
Simpan lepuh di kadbod luar untuk melindungi ubat daripada cahaya.
06.5 Sifat pembungkusan segera dan kandungan bungkusan
120 mg kapsul: 14 kapsul dalam pek lepuh aluminium PVC / PE / PVDC-PVC.
240 mg kapsul: 56 atau 168 kapsul dalam pek lepuh aluminium PVC / PE / PVDC-PVC.
Tidak semua saiz pek boleh dipasarkan.
06.6 Arahan penggunaan dan pengendalian
Tiada arahan khas.
07.0 PEMEGANG KEBENARAN PEMASARAN
Biogen Idec Ltd
Rumah Inovasi
70 Jalan Norden
Maidenhead
Berkshire
SL6 4AY
UK
08.0 NOMBOR KEBENARAN PEMASARAN
A.I.C. n. 043217013 / E
A.I.C. n. 043217025 / E
09.0 TARIKH KEBENARAN ATAU PEMBAHARUAN KEBENARAN
Tarikh kebenaran pertama: 30 Januari 2014
10.0 TARIKH SEMAKAN TEKS
12/2015
