Skizofrenia: Gen dan Perubahan Terlibat pada tahap Sistem Saraf Pusat

Disunting oleh Dr. Sarah Beggiato

Gen yang terlibat dalam skizofrenia

Pada masa ini gen yang terlibat dalam skizofrenia adalah COMT (cathecol-O-methyltransferase; NRG1 (neuregulin 1) dan DISC 1 (terganggu dalam skizofrenia 1). Beberapa ciri utama yang berkaitan dengan gen yang terlibat akan dijelaskan secara ringkas di bawah.

• COMT adalah gen yang memberi kod untuk enzim yang menurunkan katekolamin. Ia dinyatakan pada kepekatan tinggi di korteks prefrontal dan di hipokampus, lebih khusus di ruang ekstra-sinaptik. Oleh kerana terdapat sedikit pengangkut untuk dopamin neurotransmitter di korteks prefrontal, telah dihipotesiskan bahawa COMT mempunyai fungsi untuk mengimbangi dopamin dalam korteks.Kajian Prefrontal juga menunjukkan bahawa polimorfisme nukleotida tunggal pada gen COMT menyebabkan penurunan aktiviti enzim di otak dan limfosit. Penurunan aktiviti enzimatik ini menghasilkan tahap dopamin yang lebih tinggi di korteks prefrontal.
• NRG1 dan reseptor ERB4nya memainkan peranan yang sangat penting semasa pengembangan sistem saraf pusat. Terutama ia kelihatan penting untuk bentuk interneuron GABAergic yang mengandungi parvalbumin. Bukan hanya itu, dalam tempoh selepas kelahiran, NRG1 dilihat memainkan peranan penting dalam keplastikan dalam sinaps glutamatergik dan juga terlibat dalam pembezaan oligodendrocytes.
• DISC1 adalah protein penambat, dengan pelbagai fungsi. Ia terlibat dalam proses seperti percambahan progenitor saraf, pembezaan dan arborisasi dendritik.Pada tahap korteks prefrontal, ia mempengaruhi kelancaran verbal.

Kelainan pada sistem saraf pusat

Di samping perubahan genetik yang dijelaskan, juga diperhatikan bahawa individu yang terkena skizofrenia mengalami perubahan dalam struktur dan fungsi otak.

Sebagai contoh, didapati bahawa massa otak dan ukuran pesakit skizofrenia dikurangkan. Perubahan ukuran sistem ventrikel atau lobus frontal juga muncul. Khususnya, salah satu kawasan otak yang paling rentan terhadap skizofrenia adalah korteks dorsal-latero-prefrontal, yang dalam keadaan patologi menunjukkan perubahan. Secara khusus, populasi neuron yang terjejas di kawasan otak ini terdiri daripada tiga: neuron piramidal, internonon GABAergik dan akson yang berasal dari neuron di thalamus dan dari neuron dopaminergik.

• Neuron piramidal menyumbang kira-kira 75% neuron di korteks. Mereka adalah neuron yang menggunakan glutamat, neurotransmitter yang merangsang, penting untuk pelaksanaan fungsi kognitif yang betul. Banyak kajian menunjukkan adanya perubahan anatomi pada tahap neuron ini; sebagai contoh, pesakit skizofrenia telah mengurangkan dendritik dendrit, dendrit yang lebih pendek, dan arborisasi yang lebih buruk daripada subjek yang sihat. Ini menyebabkan hipotesis bahawa individu yang terkena skizofrenia mengalami penurunan input rangsangan, dan oleh itu perubahan dalam sistem glutamat.
• Interneuron GABAergic, menggunakan GABA, neurotransmitter penghambat, mewakili sekitar 25% neuron di korteks. Mereka mengatur aktiviti neuron piramidal. Sekarang diketahui bahawa dalam skizofrenia terdapat perubahan neuron penghambat GABAergik di korteks. Khususnya, pengurangan tahap GAD67, enzim utama yang mensintesis GABA, didokumentasikan.
• Akson yang berasal dari neuron di thalamus dan neuron dopaminergik di otak tengah memodulasi aktiviti neuron piramidal dan internison GABAergik. Telah ditunjukkan bahawa individu skizofrenia menunjukkan pengurangan isyarat dopaminergik yang mungkin disebabkan oleh atau pengurangan jumlah akson atau sintesis dopamin yang berkurang. Ia juga telah dihipotesiskan bahawa ketersediaan dopamin yang berkurang mungkin disebabkan oleh perubahan pada gen COMT, yang bertanggungjawab untuk tahap dopamin dalam korteks.

Oleh kerana defisit yang berkaitan dengan memori kerja nampaknya merupakan ciri khas patologi yang sedang diperiksa, adalah logik bahawa cuba memahami sifat perubahan dalam rangkaian neuron pada korteks mungkin berguna untuk mengenal pasti molekul sasaran baru.
Baru-baru ini, di samping sistem neurotransmitter klasik yang disebutkan di atas, telah ditunjukkan bahawa sistem isyarat lain juga dapat diubah dalam skizofrenia. Antaranya, laluan kynurenin, yang bertanggungjawab untuk sintesis asid kynurenik, nampaknya memainkan peranan penting. Sebenarnya telah terbukti bahawa asid kynurenik terdapat dalam kepekatan tinggi di otak individu dengan skizofrenia.

Asid Kynurenic

Asid kynurenic adalah produk yang berasal dari metabolisme asid amino triptofan, mempunyai tindakan neuroinhibitory pada tahap sistem saraf pusat dan terlibat dalam beberapa penyakit neurodegeneratif. Banyak kajian menunjukkan bahawa ubat yang mampu mengurangkan tahap tinggi asam kynurenik yang terdapat di otak pesakit skizofrenia dapat digabungkan dengan rejimen antipsikotik semasa untuk merawat gangguan kognitif gangguan ini. Antipsikotik dapat bertindak terhadap gejala positif seperti halusinasi dan khayalan, tetapi mereka tidak dapat mengatasi defisit kognitif. Terdapat banyak harapan untuk strategi terapi baru ini yang melibatkan asid kynurenik. Sebenarnya, terdapat kajian yang dilakukan pada model haiwan di mana kemampuan kognitif diuji mengikuti rawatan dengan asid kynurenik. Dari kajian-kajian ini muncul bahawa hanya 28% haiwan di mana pengeluaran asid kynurenik yang berlebihan disebabkan, tidak dapat menyelesaikan masalah yang dapat diselesaikan oleh haiwan kawalan dengan tenang.