Cytochrome P450

Sekarang kita menganggap keluarga enzim yang merupakan sebahagian daripada reaksi fungsionalisasi (fasa I). Keluarga enzim ini adalah sitokrom P450 monooxygenases (disingkat CYP atau P450).Sitokrom adalah "hemoprotein, seperti hemoglobin," kerana mengandungi kumpulan -EME. Tugasnya adalah memasukkan oksigen ke dalam molekul ubat, menjadikannya lebih polar.

Mengapa hemoprotein ini disebut sitokrom P450? Hemoprotein ini, ketika terikat dengan karbon monoksida (CO) dan diletakkan dalam spektrofotometer, mempunyai puncak penyerapan 450 nm. Oleh itu nama P450 berasal dari penyerapan yang menunjukkan sitokrom yang terikat dengan karbon monoksida.
Tidak hanya ada satu sitokrom P450, tetapi ada isoenzim lain yang termasuk dalam keluarga super ini. Isoenzim ini adalah CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4, 3A5, 4A11 dan 7. Di antara isoenzim ini, CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1 dan 3A4 adalah isoform yang paling bertanggungjawab metabolisme hepatik ubat-ubatan dan xenobiotik. Tanpa enzim ini, tubuh kita tidak dapat memetabolisme bahan endogen atau eksogen. Monooksigenase ini tidak berfungsi sendiri, tetapi memerlukan sumbangan NADPH (ia memberikan daya pengurangan), mereka juga memerlukan enzim lain yang disebut NADPH-reduktase dan tentu saja mereka memerlukan oksigen.

Bagaimana kitaran ini berfungsi?

Pertama sekali, kita berada pada membran retikulum endoplasma kerana kita berada pada tahap mikrosomal. Pada membran c "adalah adanya Cytochrome P450 dan di sebelah hemoprotein ini c" adalah adanya enzim NADPH-reduktase. Nisbahnya 1:10 antara sitokrom dan NADPH-reduktase. Kedua enzim ini menggunakan oksigen molekul untuk memperkenalkan oksigen ke dalam molekul dan sekaligus menghilangkan molekul air.

Mari kita menganalisis kitaran langkah demi langkah.

Molekul permulaan (RH) pada langkah pertama mengikat Cyt P450 dan dalam keadaan tidak aktif dalam kumpulan -EME besi dalam bentuk 3 + teroksidasi. Molekul RH-CytP450 pada langkah kedua memperoleh elektron yang dibekalkan oleh bersentuhan dengan flavoprotein, yang berpindah dari bentuk berkurang ke bentuk teroksidasi, kerana NADPH kehilangan hidrogen dan menjadi NADP +. Pada ketika ini, besi di dalam kumpulan -EME tidak lagi dalam bentuk 3+ tetapi berada di bentuk 2 + kerana molekul itu memperoleh elektron. Pada langkah ketiga c "adalah" interaksi dengan oksigen molekul dan dengan elektron lain, yang dibekalkan oleh "reduktase" yang lain; kompleks yang sangat tidak stabil akan terbentuk dengan adanya oksigen di dalam molekul ubat.Pada masa ini terdapat bentuk kimia tidak stabil yang kaya dengan tenaga yang perlu berpecah agar dapat masuk ke bentuk yang lebih stabil secara bertenaga.Dalam petikan akhir molekul Cyt yang tidak stabil P450 terdegradasi dan berasal dengan besi 3+, molekul air dilepaskan. Akhirnya, molekul permulaan kita dibebaskan dengan kumpulan hidroksil terpasang (RH-OH), oleh itu jauh lebih polar, dan sebaliknya Cyt P450 dengan besi 3+. Untuk tindak balas pengoksidaan yang berlaku dalam kitaran ini mesti ada penutupan kerjasama antara sitokrom P450 dan sitokrom NADPH-reduktase.

Sitokrom superfamili ini adalah sebahagian daripada enzim mikrosom, jadi ia boleh diaktifkan atau diaktifkan secara hiperaktif. Dalam kes hiperaktif, hati bertambah berat badan, memandangkan aktiviti enzim ini lebih besar, juga menyebabkan percambahan retikulum endoplasma. Selanjutnya, semasa induksi enzimatik terdapat peningkatan transkripsi dan terjemahan protein.Dalam hal penindasan aktiviti enzimatik kita mengalami penurunan keberkesanan metabolisme ubat, sebaliknya hal itu terjadi dengan induksi.

Kepekatan sitokrom P450, jumlah reduktase dan pertalian ubat untuk Cyt P450 adalah ciri-ciri yang dapat mengubah kadar biotransformasi, oleh itu mereka dapat mendorong atau menekan aktiviti enzimatik dengan pengaruh akibat pada kadar metabolisme, tempoh dan keberkesanan ubat. .

Penindasan enzim lebih jarang berlaku, walaupun sebilangan ubat boleh menghalang aktiviti enzimatik sistem mikrosom hepatik. Perencatan enzim menghasilkan kelambatan metabolisme, dengan peningkatan kadar ubat induk dalam plasma dan akhirnya peningkatan kejadian Ketoksikan. diperhatikan bahawa aktiviti penindasan adalah proses yang merupakan kebalikan dari induksi enzim dan bahkan dapat menghasilkan kesan toksik (terutamanya kesan hepatotoksik). Kesannya beracun kerana ubat itu tidak dimetabolisme dan cepat dikeluarkan dari organisma, akibatnya ia tetap beredar untuk waktu yang lama.