Bahan aktif: Dabigatran (dabigatran etexilate)
Pradaxa 75 mg kapsul keras
Sisipan pakej Pradaxa tersedia untuk saiz pek:- Pradaxa 75 mg kapsul keras
- Pradaxa 110 mg kapsul keras
- Pradaxa 150 mg kapsul keras
Mengapa Pradaxa digunakan? Untuk apa itu?
Pradaxa adalah ubat yang mengandungi bahan aktif dabigatran etexilate. Ia menyekat tindakan zat dalam tubuh yang terlibat dalam pembentukan gumpalan darah.
Pradaxa digunakan untuk mencegah pembekuan darah dari pembuluh darah setelah pembedahan penggantian lutut atau pinggul pada orang dewasa.
Kontraindikasi Apabila Pradaxa tidak boleh digunakan
Jangan mengambil Pradaxa
- jika anda alah kepada dabigatran etexilate atau mana-mana ramuan lain dari ubat ini (disenaraikan dalam bahagian 6).
- sekiranya fungsi buah pinggang anda berkurangan
- jika anda mengalami pendarahan berterusan.
- jika anda mengalami kecederaan pada organ yang meningkatkan risiko pendarahan teruk.
- jika anda mempunyai kecenderungan pendarahan yang meningkat. Ini mungkin kongenital, disebabkan oleh sebab yang tidak diketahui atau disebabkan oleh ubat lain.
- jika anda telah mengurangkan fungsi hati atau penyakit hati yang boleh menyebabkan kematian.
- jika anda mengambil ketoconazole atau itraconazole melalui mulut, ubat-ubatan untuk merawat jangkitan kulat.
- jika anda mengambil ubat siklosporin untuk mencegah episod penolakan selepas pemindahan organ.
- jika anda mengambil dronedarone, ubat yang digunakan untuk mencegah masalah degupan jantung tidak teratur.
- jika anda mengambil ubat untuk mencegah pembekuan darah (mis. warfarin, rivaroxaban, apixaban atau heparin), kecuali ketika anda beralih dari satu rawatan antikoagulan ke yang lain atau ketika kateter vena arteri diletakkan dan bawa heparin melaluinya agar tetap terbuka.
- jika anda telah ditanam dengan injap jantung tiruan.
Langkah berjaga-jaga untuk penggunaan Apa yang perlu anda ketahui sebelum mengambil Pradaxa
Bercakap dengan doktor anda sebelum mengambil Pradaxa. Anda mungkin juga perlu berjumpa doktor semasa menjalani rawatan dengan Pradaxa jika anda mengalami simptom atau jika anda perlu menjalani pembedahan. Beritahu doktor anda jika anda atau pernah menderita penyakit atau penyakit, terutamanya yang termasuk dalam senarai berikut:
- jika anda menderita penyakit hati yang berkaitan dengan ujian darah yang tidak normal, penggunaan Pradaxa tidak digalakkan.
- jika anda mempunyai peningkatan risiko pendarahan seperti dalam situasi berikut:
- sekiranya anda mengalami pendarahan baru-baru ini.
- jika anda pernah menjalani biopsi (pembedahan tisu) pada bulan sebelumnya.
- jika anda mengalami kecederaan serius (seperti patah tulang, kecederaan kepala atau kecederaan yang memerlukan pembedahan).
- jika anda mengalami radang kerongkongan atau perut.
- jika anda menghadapi masalah refluks jus gastrik ke dalam esofagus.
- jika anda telah mengambil ubat-ubatan yang boleh meningkatkan risiko pendarahan seperti aspirin (asid asetilsalisilat), clopidogrel, ticagrelor.
- jika anda mengambil ubat anti-radang seperti diclofenac, ibuprofen, piroxicam.
- jika anda menderita "jangkitan jantung (endokarditis bakteria).
- jika anda mengetahui bahawa fungsi ginjal anda terganggu atau anda mengalami dehidrasi (simptomnya termasuk merasa dahaga dan membuang air kecil dalam jumlah air kencing gelap (pekat) yang berkurang).
- sekiranya anda berumur lebih dari 75 tahun.
- jika beratnya 50kg atau kurang.
- jika anda pernah mengalami serangan jantung atau telah didiagnosis dengan keadaan yang meningkatkan risiko anda terkena serangan jantung.
- sekiranya anda menjalani pembedahan yang dirancang. Pradaxa perlu dihentikan buat sementara waktu kerana peningkatan risiko pendarahan semasa dan tidak lama selepas operasi. Sekiranya mungkin Pradaxa harus dihentikan sekurang-kurangnya 24 jam sebelum operasi. Pada pesakit dengan risiko pendarahan yang meningkat, doktor mungkin memutuskan untuk menghentikan rawatan lebih awal.
- sekiranya anda menjalani pembedahan tidak berjadual. Sekiranya boleh, pembedahan harus ditunda hingga 12 jam selepas dos terakhir Pradaxa. Sekiranya pembedahan tidak dapat ditunda, mungkin ada peningkatan risiko pendarahan. Doktor anda akan menilai risiko pendarahan dan urgensi pembedahan.
- jika anda mempunyai tiub (kateter) yang dimasukkan di punggung anda: tiub boleh dimasukkan ke belakang anda, mis. untuk memberi ubat anestetik atau ubat penghilang rasa sakit, semasa atau selepas pembedahan. Sekiranya anda diberi Pradaxa setelah mengeluarkan kateter, doktor akan memeriksa anda secara berkala.
- jika anda jatuh atau mencederakan diri sendiri semasa rawatan, terutamanya jika anda mendapat pukulan di kepala, segera hubungi doktor anda. Doktor anda mungkin perlu berjumpa dengan anda kerana anda mungkin berisiko tinggi mengalami pendarahan.
Kanak-kanak dan remaja
Pradaxa tidak boleh digunakan pada kanak-kanak dan remaja di bawah usia 18 tahun.
Interaksi Dadah atau makanan mana yang boleh mengubah kesan Pradaxa
Beritahu doktor atau ahli farmasi anda jika anda mengambil, baru-baru ini mengambil atau mungkin mengambil ubat lain. Cth:
- Ubat-ubatan yang mengurangkan pembekuan darah (mis. Warfarin, phenprocoumon, heparin, clopidogrel, prasugrel, ticagrelor, rivaroxaban)
- Ubat anti-radang dan melegakan kesakitan (mis. Aspirin)
- St John's wort, ubat herba untuk merawat kemurungan
- Ubat antidepresan yang disebut inhibitor pengambilan serotonin selektif atau perencat pengambilan serotonin-norepinefrin selektif
- Rifampicin atau clarithromycin, dua antibiotik
- Ubat untuk merawat degupan jantung yang berubah (mis. Amiodarone, dronedarone, quinidine, verapamil). Sekiranya anda mengambil ubat-ubatan yang mengandungi amiodarone, quinidine atau verapamil, anda harus mengambil dos Pradaxa yang dikurangkan sebanyak 150mg sekali sehari sebanyak 2 kapsul 75mg, kerana risiko pendarahan mungkin meningkat. Pradaxa dan ubat-ubatan ini mesti diambil bersama. Sekiranya anda mengambil ubat-ubatan yang mengandungi verapamil dan fungsi buah pinggang anda telah menurun lebih dari separuh, anda harus mengambil dos Pradaxa yang dikurangkan sama dengan 75mg kerana risiko pendarahan mungkin meningkat.
- Ubat untuk merawat jangkitan kulat (mis. Ketoconazole, itraconazole, posaconazole) kecuali hanya digunakan pada kulit
- Ubat untuk mencegah episod langsung selepas pemindahan organ (contohnya tacrolimus, siklosporin)
- Ubat virus untuk AIDS (misalnya ritonavir)
- Ubat untuk merawat epilepsi (contohnya carbamazepine, phenytoin)
Amaran Penting untuk mengetahui bahawa:
Kehamilan dan penyusuan
Kesan Pradaxa pada kehamilan dan janin tidak diketahui. Anda tidak boleh mengambil Pradaxa jika anda hamil kecuali jika doktor memberitahu anda bahawa selamat untuk melakukannya. Sekiranya anda seorang wanita yang berpotensi melahirkan anak, anda mesti mengelakkan diri daripada hamil semasa dirawat dengan Pradaxa.
Anda tidak boleh menyusu semasa dirawat dengan Pradaxa.
Memandu dan menggunakan mesin
Pradaxa tidak mempunyai kesan yang diketahui terhadap kemampuan memandu atau menggunakan mesin.
Pradaxa mengandungi kuning matahari terbenam (E110)
Ubat ini mengandungi pewarna yang disebut sunset yellow (E110) yang boleh menyebabkan reaksi alergi
Dos, Kaedah dan Masa Pentadbiran Cara menggunakan Pradaxa: Posologi
Sentiasa ambil ubat ini tepat seperti yang diberitahu oleh doktor anda. Sekiranya ragu-ragu, berjumpa doktor.
Dos yang disyorkan ialah 220mg sekali sehari (diambil sebagai 2 kapsul 110mg).
Sekiranya fungsi buah pinggang anda berkurang lebih daripada separuh atau jika anda berumur 75 tahun ke atas, dos yang disyorkan adalah 150mg sekali sehari (diambil sebagai 2 kapsul 75mg).
Sekiranya anda mengambil ubat yang mengandungi amiodarone, quinidine atau verapamil, dos yang disyorkan adalah 150mg sekali sehari (diambil sebagai 2 kapsul 75mg).
Sekiranya anda mengambil ubat-ubatan yang mengandung verapamil dan fungsi buah pinggang anda telah menurun lebih dari separuh, anda harus mengambil dos Pradaxa 75mg yang berkurang kerana risiko pendarahan mungkin meningkat.
Selepas pembedahan penggantian lutut
Anda mesti memulakan rawatan dengan Pradaxa dalam 1-4 jam setelah selesai pembedahan, dengan mengambil satu kapsul. Selepas itu dua kapsul, sekali sehari, selama 10 hari.
Selepas pembedahan penggantian pinggul
Anda mesti memulakan rawatan dengan Pradaxa dalam 1-4 jam setelah selesai pembedahan, dengan mengambil satu kapsul. Selepas itu dua kapsul, sekali sehari, selama 28-35 hari.
Untuk kedua-dua pembedahan, rawatan tidak boleh dimulakan sekiranya berlaku pendarahan di tempat operasi. Sekiranya rawatan tidak dapat dimulakan sehingga sehari selepas operasi, dos harus dimulakan dengan dos 2 kapsul sekali sehari.
Pradaxa boleh diambil dengan atau tanpa makanan. Kapsul harus ditelan keseluruhan dengan segelas air untuk memastikan pelepasan gastrik.Jangan pecah, mengunyah atau mengeluarkan butiran dari kapsul kerana ini dapat meningkatkan risiko pendarahan.
Semasa menggunakan Pradaxa yang dibungkus lepuh, perhatikan arahan berikut
- keluarkan kapsul dari lepuh dengan mengangkat aluminium foil di bahagian belakang.
- jangan menolak kapsul melalui lepuh.
- kerajang aluminium lepuh hanya boleh diangkat semasa kapsul hendak dikeluarkan.
Semasa menggunakan Pradaxa yang dibungkus dalam botol, perhatikan arahan berikut
- botol dibuka dengan menekan dan memusingkan penutup.
Perubahan dalam rawatan antikoagulan
- Beralih dari rawatan Pradaxa ke rawatan dengan antikoagulan yang diberikan melalui suntikan: Jangan mulakan rawatan dengan ubat antikoagulan suntikan (misalnya heparin) sebelum 24 jam berlalu sejak pentadbiran Pradaxa terakhir.
- Beralih dari rawatan dengan antikoagulan yang diberikan melalui suntikan kepada rawatan dengan Pradaxa: Mulailah mengambil Pradaxa 0-2 jam sebelum suntikan anda berikutnya dijadualkan.
Overdosis Apa yang perlu dilakukan jika anda mengambil terlalu banyak Pradaxa
Sekiranya anda mengambil lebih banyak Pradaxa daripada yang sepatutnya
Sekiranya anda mengambil lebih banyak Pradaxa daripada yang disyorkan, anda mungkin berisiko tinggi mengalami pendarahan. Doktor anda mungkin melakukan ujian darah untuk menilai risiko pendarahan.
Beritahu doktor anda dengan segera jika anda mengambil lebih banyak Pradaxa daripada yang ditetapkan. Sekiranya episod pendarahan berlaku, pembedahan atau rawatan dengan pemindahan darah mungkin diperlukan.
Sekiranya anda terlupa mengambil Pradaxa
Teruskan dengan baki dos harian Pradaxa pada waktu biasa pada keesokan harinya.
Jangan mengambil dos berganda untuk menebus dos yang dilupakan.
Sekiranya anda berhenti mengambil Pradaxa
Ambil Pradaxa tepat seperti yang ditetapkan. Jangan berhenti mengambil Pradaxa tanpa memeriksa terlebih dahulu dengan doktor anda.Hentikan Pradaxa boleh meningkatkan risiko terkena gumpalan darah pada pesakit yang dirawat setelah pembedahan penggantian pinggul atau lutut.
Sekiranya anda mempunyai pertanyaan lebih lanjut mengenai penggunaan ubat ini, tanyakan kepada doktor atau ahli farmasi anda.
Kesan Sampingan Apakah kesan sampingan Pradaxa
Seperti semua ubat, ubat ini boleh menyebabkan kesan sampingan, walaupun tidak semua orang mendapatnya.
Pradaxa bertindak pada sistem pembekuan darah, jadi kebanyakan kesan sampingan berkaitan dengan tanda-tanda seperti hematoma atau pendarahan.
Kejadian pendarahan besar atau teruk boleh berlaku, ini adalah kesan sampingan yang paling serius, yang tanpa mengira lokasi, boleh melumpuhkan, mengancam nyawa atau bahkan mengakibatkan kematian. Dalam beberapa kes, pendarahan ini mungkin tidak dapat dilihat.
Sekiranya anda mengalami pendarahan yang tidak dapat diselesaikan secara spontan atau jika anda mengalami gejala pendarahan berlebihan (kelemahan yang luar biasa, rasa letih, kulit pucat, pening, sakit kepala atau pembengkakan yang tidak dapat dijelaskan), berjumpa dengan doktor anda dengan segera.
Doktor anda mungkin memutuskan untuk memeriksanya dengan teliti atau mengubah rawatan anda.
Beritahu doktor anda dengan segera sekiranya anda mengalami reaksi alahan yang teruk yang menyebabkan kesukaran bernafas atau pening.
Kesan sampingan disenaraikan di bawah, dikumpulkan berdasarkan kekerapannya.
Biasa (boleh mempengaruhi sehingga 1 dari 10 orang):
- Pengurangan jumlah hemoglobin yang terdapat dalam darah (bahan yang terdapat dalam sel darah merah)
- Hasil ujian fungsi hati yang tidak normal
Tidak biasa (boleh mempengaruhi sehingga 1 dari 100 orang):
- Pendarahan yang boleh berlaku dari hidung, perut atau usus, zakar / faraj atau saluran kencing (termasuk darah dalam air kencing yang menjadikannya merah jambu atau merah), dari buasir, ke dalam rektum, di bawah kulit, pada sendi, dari luka atau seterusnya, selepas pembedahan
- Pembentukan hematoma atau hematoma yang berlaku selepas operasi "
- Kehadiran darah dalam tinja, dikesan oleh pemeriksaan makmal
- Pengurangan bilangan sel darah merah
- Pengurangan bahagian sel darah merah dalam darah
- Tindak balas alahan
- Dia mencuba semula
- Cirit-birit dengan najis yang terbentuk atau cair
- Merasa tidak sihat
- Pengumuman sejumlah kecil cecair dari sayatan yang dibuat untuk tujuan pembedahan
- Pelepasan luka (pengeluaran cecair dari luka pembedahan)
Jarang (boleh mempengaruhi sehingga 1 dari 1,000 orang):
- Berdarah
- Pendarahan yang boleh berlaku di otak, dari "pembedahan pembedahan, tapak suntikan, atau tapak penyisipan kateter ke dalam vena
- Pelepasan berlumuran darah dari tapak penyisipan kateter ke dalam vena
- Ekspektasi darah atau dahak berlumuran darah
- Pengurangan bilangan platelet dalam darah
- Pengurangan bilangan sel darah merah dalam darah setelah operasi "
- Reaksi alahan yang teruk menyebabkan kesukaran bernafas atau pening
- Reaksi alahan yang teruk yang menyebabkan pembengkakan muka atau tekak
- Ruam kulit yang ketara dengan benjolan merah gelap, bengkak, gatal yang disebabkan oleh reaksi alahan
- Perubahan kulit secara tiba-tiba yang mengubah warna dan penampilannya
- Gatal-gatal
- Ulser gastrousus (termasuk ulser esofagus)
- Keradangan esofagus dan perut
- Refluks jus gastrik ke dalam esofagus
- Sakit di bahagian perut atau perut
- Senak
- Kesukaran menelan
- Cecair dari luka
- Cecair berasal dari luka selepas operasi
Tidak diketahui (frekuensi tidak dapat dianggarkan dari data yang tersedia):
- Kesukaran bernafas atau mengi
Melaporkan kesan sampingan
Sekiranya anda mendapat kesan sampingan, berbincanglah dengan doktor atau ahli farmasi anda. Ini termasuk kesan sampingan yang tidak disenaraikan dalam risalah ini. Anda juga boleh melaporkan kesan sampingan secara langsung melalui sistem pelaporan nasional. Lebih banyak maklumat mengenai keselamatan ubat ini.
Tamat Tempoh dan Pengekalan
Jauhkan ubat ini dari pandangan dan jangkauan kanak-kanak.
Jangan gunakan ubat ini selepas tarikh luput yang tertera pada kadbod, lepuh atau botol selepas TAMAT. Tarikh luput merujuk pada hari terakhir bulan tersebut.
Lepuh: Simpan dalam bungkusan asli untuk melindungi dari kelembapan.
Botol: Setelah dibuka, ubat harus digunakan dalam 4 bulan. Pastikan botol ditutup rapat. Simpan dalam bungkusan asal untuk melindungi ubat daripada kelembapan.
Jangan membuang ubat-ubatan ke dalam air buangan atau sampah isi rumah. Tanya ahli farmasi anda bagaimana membuang ubat yang tidak lagi anda gunakan. Ini akan membantu melindungi alam sekitar.
Bentuk komposisi dan farmaseutikal
Apa yang mengandungi Pradaxa
- Bahan aktif adalah dabigatran, yang diberikan dalam bentuk dabigatran etexilate sebagai dabigatran etexilate mesylate, pada dos 75mg.
- Bahan-bahan lain ialah asid tartarik, gum arabic, hypromellose, dimethicone 350, talc dan hydroxypropylcellulose.
- Cangkang kapsul mengandungi karagenan, kalium klorida, titanium dioksida, indigo carmine, sunset yellow (E110), hypromellose dan air yang disucikan.
- Dakwat percetakan hitam mengandungi shellac, N-butil alkohol, isopropil alkohol, etanol denaturasi industri, oksida besi hitam, air yang disucikan dan propilena glikol.
Penerangan tentang rupa Pradaxa dan kandungan peknya
Pradaxa adalah kapsul keras.
Kapsul keras Pradaxa 75mg mempunyai topi biru muda legap dan badan krim legap. Logo Boehringer Ingelheim dicetak pada penutup dan kod "R75" pada badan kapsul.
Pradaxa 75mg kapsul keras boleh didapati dalam pek yang mengandungi kapsul 10x1, 30x1 atau 60x1 dalam lepuh dos unit aluminium berlubang.
Pradaxa 75mg kapsul keras juga tersedia dalam pek yang mengandungi 60x1 kapsul keras dalam lepuh aluminium dos unit berlubang putih.
Pradaxa 75mg kapsul keras juga terdapat dalam botol polipropilena (plastik) yang mengandungi 60 kapsul keras.
Tidak semua saiz pek boleh dipasarkan
Risalah Pakej Sumber: AIFA (Badan Perubatan Itali). Kandungan yang diterbitkan pada Januari 2016. Maklumat yang ada mungkin tidak terkini.
Untuk mempunyai akses ke versi paling terkini, disarankan untuk mengakses laman web AIFA (Badan Perubatan Itali). Penafian dan maklumat berguna.
01.0 NAMA PRODUK PERUBATAN
PRADAXA 75 MG HARD CAPSULES
02.0 KOMPOSISI KUALITATIF DAN KUANTITATIF
Setiap kapsul keras mengandungi 75 mg dabigatran etexilate (sebagai mesylate).
Eksipien dengan kesan yang diketahui:
Setiap kapsul keras mengandungi 2 mcg kuning matahari terbenam (E110).
Untuk senarai lengkap eksipien, lihat bahagian 6.1.
03.0 BORANG FARMASI
Kapsul keras.
Kapsul dengan penutup biru muda legap dan badan krim legap saiz 2 dipenuhi pelet kekuningan. Logo Boehringer Ingelheim dicetak di kepala, "R75" di badan.
04.0 MAKLUMAT KLINIKAL
04.1 Petunjuk terapeutik
Pencegahan utama episod tromboemboli pada pesakit dewasa yang menjalani pembedahan penggantian pinggul atau lutut elektif.
04.2 Posologi dan kaedah pentadbiran
Dos
Pencegahan primer episod tromboemboli vena dalam pembedahan ortopedik
Pesakit menjalani pembedahan penggantian lutut elektif
Dos Pradaxa yang disyorkan ialah 220 mg sekali sehari, diambil sebagai 2 kapsul 110 mg. Rawatan harus dimulakan secara lisan dalam masa 1-4 jam setelah selesai pembedahan dengan satu kapsul 110 mg dan teruskan dari hari berikutnya dengan 2 kapsul sekali sehari selama 10 hari.
Pesakit menjalani pembedahan penggantian pinggul elektif
Dos Pradaxa yang disyorkan ialah 220 mg sekali sehari, diambil sebagai 2 kapsul 110 mg. Rawatan harus dimulakan secara lisan dalam masa 1-4 jam setelah selesai pembedahan dengan kapsul 110 mg dan teruskan dari hari berikutnya dengan 2 kapsul sekali sehari selama 28-35 hari.
Untuk kumpulan berikut, dos harian Pradaxa yang disyorkan adalah 150 mg sekali sehari, diambil sebagai 2 kapsul 75 mg.
Rawatan harus dimulakan secara lisan dalam masa 1-4 jam setelah selesai pembedahan dengan satu kapsul 75 mg dan teruskan dari hari berikutnya dengan 2 kapsul sekali sehari selama 10 hari (pembedahan penggantian lutut) atau 28 hari. -35 hari (penggantian pinggul pembedahan):
• Pesakit dengan gangguan ginjal sederhana (pelepasan kreatinin, CrCL 30-50 ml / min [lihat Kerosakan ginjal (pencegahan utama episod tromboemboli vena dalam pembedahan ortopedik)]
• Pesakit serentak menerima verapamil, amiodarone, quinidine [lihat Serentak penggunaan Pradaxa dengan perencat P-glikoprotein (P-gp) yang lemah hingga sederhana, seperti amiodarone, quinidine atau verapamil (pencegahan utama tromboemboli vena dalam pembedahan ortopedik)]
• Pesakit berusia 75 tahun dan lebih tua [lihat Pesakit tua (pencegahan utama episod tromboemboli vena dalam pembedahan ortopedik)]
Untuk kedua-dua intervensi, jika hemostasis tidak normal, permulaan rawatan harus ditunda. Sekiranya rawatan tidak dimulakan pada hari pembedahan, ia harus dimulakan dengan 2 kapsul sekali sehari.
Penilaian fungsi ginjal (pencegahan utama episod tromboemboli vena dalam pembedahan ortopedik):
Pada semua pesakit:
• Fungsi ginjal harus dinilai dengan menghitung pelepasan kreatinin (CrCL) sebelum memulakan rawatan Pradaxa untuk mengecualikan pesakit dengan gangguan ginjal yang teruk (yaitu CrCL
• Fungsi ginjal juga harus dinilai ketika penurunan fungsi ginjal dicurigai selama perawatan (misalnya hipovolaemia, dehidrasi dan dalam hal penggunaan produk ubat tertentu).
Kaedah yang digunakan untuk mengira fungsi ginjal (CrCL dalam ml / min) semasa perkembangan klinikal Pradaxa adalah kaedah Cockgroft-Gault. Rumusannya adalah seperti berikut:
• Untuk kreatinin dinyatakan dalam bentuk mcmol / l:
• Untuk kreatinin dinyatakan dalam mg / dl:
Kaedah ini disyorkan untuk menilai CrCL pesakit sebelum dan semasa rawatan dengan Pradaxa.
Populasi khas
Kerosakan ginjal (pencegahan utama episod tromboemboli vena dalam pembedahan ortopedik)
Rawatan dengan Pradaxa pada pesakit dengan gangguan buah pinggang yang teruk (CrCLr
Pengalaman klinikal pada pesakit dengan gangguan ginjal sederhana (CrCL 30-50 ml / min) terhad. Pesakit ini harus dirawat dengan berhati-hati. Dos yang disyorkan adalah 150 mg diambil sekali sehari sebagai kapsul 2 75 mg (lihat bahagian 4.4 dan 5.1).
Penggunaan Pradaxa bersamaan dengan perencat P-glikoprotein (P-gp) yang lemah hingga sederhana, seperti amiodarone, quinidine atau verapamil (pencegahan utama tromboemboli vena dalam pembedahan ortopedik)
Dos pradaxa harus dikurangkan menjadi 150 mg, diambil sekali sehari sebagai dua kapsul 75 mg, pada pesakit yang menerima dabigatran etexilate dan amiodarone, quinidine atau verapamil secara bersamaan (lihat bahagian 4.4 dan 4.5). Dalam kes ini Pradaxa dan ubat-ubatan ini mesti diambil bersama.
Pada pesakit dengan ginjal sederhana yang dirawat bersamaan dengan dabigatran etexilate dan verapamil, pengurangan dos Pradaxa hingga 75 mg sehari harus dipertimbangkan (lihat bahagian 4.4 dan 4.5).
Orang tua (pencegahan utama episod tromboemboli vena dalam pembedahan ortopedik)
Pengalaman klinikal terhad pada pesakit tua (> 75 tahun). Pesakit ini harus dirawat dengan berhati-hati. Dos yang disyorkan adalah 150 mg diambil sekali sehari sebagai dua kapsul 75 mg (lihat bahagian 4.4 dan 5.1).
Oleh kerana gangguan ginjal mungkin sering terjadi pada orang tua (usia> 75 tahun), fungsi ginjal harus dinilai dengan mengira CrCL sebelum permulaan rawatan Pradaxa untuk mengecualikan pesakit dengan gangguan ginjal yang teruk (yaitu.
Kerosakan hepatik (pencegahan utama episod tromboemboli vena dalam pembedahan ortopedik)
Pesakit dengan enzim hati meningkat melebihi dua kali had atas normal (ULN) dikeluarkan dari ujian klinikal yang menilai pencegahan VTE berikutan pembedahan penggantian pinggul atau lutut elektif. Tidak ada pengalaman mengenai rawatan subpopulasi pesakit ini, dan oleh itu penggunaan Pradaxa tidak dianjurkan pada populasi ini (lihat bahagian 4.4 dan 5.2). Ia dikontraindikasikan sekiranya berlaku gangguan hati atau penyakit hati yang mungkin memberi kesan kepada kelangsungan hidup (lihat bahagian 4.3).
Berat (pencegahan utama episod tromboemboli vena dalam pembedahan ortopedik)
Pengalaman klinikal dengan dosis yang dianjurkan pada pasien dengan berat 110 kg sangat terbatas. Berdasarkan data klinikal dan kinetik, tidak diperlukan penyesuaian dos (lihat bahagian 5.2), tetapi disarankan pemantauan klinis yang dekat (lihat paragraf 4.4).
Jantina (pencegahan utama episod tromboemboli vena dalam pembedahan ortopedik)
Berdasarkan data klinikal dan kinetik yang tersedia, tidak diperlukan penyesuaian dos (lihat bahagian 5.2).
Beralih (pencegahan utama episod tromboemboli vena dalam pembedahan ortopedik)
Dari rawatan dengan Pradaxa hingga antikoagulan parenteral
Sebaiknya tunggu 24 jam selepas dos terakhir sebelum beralih dari Pradaxa ke antikoagulan parenteral (lihat bahagian 4.5).
Dari antikoagulan parenteral hingga Pradaxa
Tahan antikoagulan parenteral dan mulakan dabigatran etexilate 0-2 jam sebelum dos terapi asal yang dijadualkan atau apabila dihentikan sekiranya rawatan berterusan (contohnya heparin tanpa fraksi intravena (ENF)) (lihat bahagian 4.5).
Populasi pediatrik (pencegahan utama episod tromboemboli vena dalam pembedahan ortopedik)
Tidak ada penggunaan Pradaxa yang relevan dalam populasi pediatrik dalam petunjuk: pencegahan utama episod tromboemboli vena pada pesakit yang menjalani pembedahan penggantian pinggul elektif atau pembedahan penggantian lutut elektif.
Dos yang tidak dijawab (pencegahan utama episod tromboemboli vena dalam pembedahan ortopedik)
Adalah disyorkan agar dos harian dabigatran etexilate yang tersisa dilanjutkan pada masa yang sama pada hari berikutnya.
Jangan gandakan dos untuk menebus dos yang dilupakan.
Kaedah pentadbiran (pencegahan utama episod tromboemboli vena dalam pembedahan ortopedik)
Pradaxa boleh diambil dengan atau tanpa makanan. Pradaxa harus ditelan keseluruhan dengan segelas air untuk memudahkan pembebasan gastrik.
Pesakit harus diarahkan untuk tidak membuka kapsul kerana ini boleh menyebabkan peningkatan risiko pendarahan (lihat bahagian 5.2 dan 6.6).
04.3 Kontraindikasi
• Hipersensitiviti terhadap bahan aktif atau salah satu daripada eksipien yang disenaraikan dalam bahagian 6.1
• Pesakit dengan gangguan buah pinggang yang teruk (CrCL
• Pendarahan aktif yang signifikan secara klinikal
• Kecederaan atau keadaan, jika dianggap sebagai faktor risiko yang signifikan untuk pendarahan besar. Mereka mungkin termasuk ulser gastrointestinal semasa atau baru-baru ini, risiko tinggi neoplasma pendarahan, kecederaan otak atau tulang belakang baru-baru ini, pembedahan otak, tulang belakang atau oftalmik baru-baru ini, pendarahan intrakranial baru-baru ini, varises esofagus yang diketahui atau disyaki, malformasi arteriovenous, aneurisma vaskular atau vaskular intraspereal atau intraserebral utama kelainan
• Rawatan bersamaan dengan antikoagulan lain seperti heparin tanpa fraksi (ENF), heparin dengan berat molekul rendah (enoxaparin, dalteparin dll), derivatif heparin (fondaparinux dll), antikoagulan oral (warfarin, rivaroxaban, apixaban dll) yang dibuat kecuali khusus keadaan terapi antikoagulan yang berubah (lihat bahagian 4.2) atau apabila ENF diberikan pada dos yang diperlukan untuk mengekalkan paten kateter vena atau arteri pusat (lihat bahagian 4.5)
• Kerosakan hati atau penyakit hati yang mungkin memberi kesan kepada kelangsungan hidup
• Rawatan bersamaan dengan ketoconazole sistemik, siklosporin, itraconazole dan dronedarone (lihat bahagian 4.5)
• Prostesis injap jantung yang memerlukan rawatan antikoagulan (lihat bahagian 5.1).
04.4 Amaran khas dan langkah berjaga-jaga yang sesuai untuk digunakan
Kerosakan hepatik
Pesakit dengan peningkatan enzim hati di atas dua kali had atas normal tidak termasuk dalam ujian klinikal terkawal yang menilai pencegahan VTE berikutan pembedahan penggantian pinggul atau lutut elektif. Tidak ada pengalaman rawatan dalam subpopulasi pesakit ini dan oleh itu penggunaan Pradaxa tidak disyorkan dalam populasi ini.
Risiko pendarahan
Dabigatran etexilate harus digunakan dengan berhati-hati dalam keadaan peningkatan risiko pendarahan dan dalam situasi yang melibatkan penggunaan bersamaan dengan bahan yang mengubah hemostasis dengan menghalang agregasi platelet. Pendarahan boleh berlaku di mana-mana tapak badan semasa terapi. Dengan dabigatran etexilate. Penurunan hemoglobin dan / atau hematokrit atau tekanan darah harus mendorong pencarian lokasi pendarahan.
Faktor-faktor seperti penurunan fungsi ginjal (30-50 mL / min CrCL), usia ≥ 75 tahun, tahap dabigatran plasma berat badan rendah (lihat bahagian 4.2, 4.5 dan 5.2).
Penggunaan ticagrelor secara bersamaan meningkatkan pendedahan kepada dabigatran dan boleh menyebabkan interaksi farmakodinamik, yang boleh mengakibatkan peningkatan risiko pendarahan (lihat bahagian 4.5).
Penggunaan asid acetylsalicylic (ASA), clopidogrel atau ubat anti-radang bukan steroid (NSAID), serta kehadiran esofagitis, gastritis, atau refluks gastroesophageal meningkatkan risiko pendarahan gastrointestinal. Pentadbiran PPI boleh dipertimbangkan untuk mengelakkan pendarahan gastrousus.
Risiko pendarahan mungkin meningkat pada pesakit yang dirawat bersamaan dengan perencat pengambilan serotonin selektif (SSRI) atau dengan perencat pengambilan serotonin dan norepinephrine reuptake (SNRI) (lihat bahagian 4.5).
Pemerhatian klinikal yang dekat (mencari tanda-tanda pendarahan atau anemia) disyorkan semasa rawatan, terutamanya jika faktor risiko digabungkan (lihat bahagian 5.1).
Jadual 1 merangkum faktor-faktor yang boleh meningkatkan risiko pendarahan. Rujuk juga kontraindikasi di bahagian 4.3.
Jadual 1: Faktor-faktor yang boleh meningkatkan risiko pendarahan
Kehadiran lesi, keadaan, prosedur dan / atau rawatan dengan ubat-ubatan (seperti NSAID, agen antiplatelet, SSRI dan SNRI, lihat bahagian 4.5), yang secara signifikan meningkatkan risiko pendarahan besar memerlukan penilaian risiko-manfaat yang teliti. Pradaxa mesti diberikan hanya jika manfaatnya melebihi risiko pendarahan.
Pradaxa biasanya tidak memerlukan pemantauan rutin parameter pembekuan. Walau bagaimanapun, penilaian kesan antikoagulan yang berkaitan dengan dabigatran mungkin berguna untuk mengelakkan pendedahan berlebihan terhadap dabigatran sekiranya terdapat faktor risiko tambahan. Ujian INR tidak boleh dipercayai pada pesakit yang menerima Pradaxa dan peningkatan INR positif palsu telah dilaporkan. Oleh itu, ujian INR tidak boleh dilakukan. Waktu trombin plasma yang dicairkan (dTT), masa ecarin (ECT), masa tromboplastin separa diaktifkan (aPTT) mungkin memberikan maklumat yang berguna, tetapi ujian tidak standard dan hasilnya harus ditafsirkan dengan berhati-hati (lihat bahagian 5.1).
Jadual 2 menunjukkan pemotongan pada masa ujian pembekuan yang mungkin berkaitan dengan peningkatan risiko pendarahan (lihat bahagian 5.1).
Jadual 2: Nilai had ambang pada masa ujian pembekuan yang mungkin berkaitan dengan peningkatan risiko pendarahan
Pesakit yang mengalami kegagalan buah pinggang akut harus berhenti mengambil Pradaxa (lihat bahagian 4.3).
Data pada pesakit berat badan
Apabila pendarahan teruk berlaku, rawatan harus dihentikan dan sumber pendarahan disiasat (lihat bahagian 4.9).
Produk ubat yang boleh meningkatkan risiko pendarahan tidak boleh diberikan bersamaan atau harus diberikan dengan berhati-hati dengan Pradaxa (lihat bahagian 4.5).
Penggunaan ubat fibrinolitik untuk rawatan strok iskemia akut
Penggunaan produk ubat fibrinolitik untuk rawatan strok iskemia akut dapat dipertimbangkan jika pasien memiliki dTT, ECT, atau aPTT di bawah batas atas normal, sesuai dengan rentang rujukan tempatan.
Interaksi dengan pencetus P-gp
Dengan pemberian P-gp secara langsung (seperti rifampicin, St. John's wort (Hypericum perforatum), carbamazepine atau phenytoin) pengurangan kepekatan plasma dabigatran mungkin diharapkan dan oleh itu harus dielakkan (lihat bahagian 4.5 dan 5.2).
Pembedahan dan campur tangan
Pesakit pada dabigatran etexilate yang menjalani pembedahan atau prosedur invasif berisiko tinggi mengalami pendarahan. Oleh itu, campur tangan pembedahan mungkin memerlukan penangguhan sementara rawatan.
Apabila rawatan ditangguhkan buat sementara waktu kerana pembedahan, disarankan berhati-hati dan pemantauan terhadap aktiviti antikoagulan.Pembersihan dabigatran pada pesakit dengan kekurangan buah pinggang mungkin memakan masa lebih lama (lihat bahagian 5.2). Aspek ini mesti dinilai sebelum setiap prosedur. Dalam kes sedemikian, ujian pembekuan (lihat bahagian 4.4 dan 5.1) dapat membantu menentukan sama ada hemostasis masih terganggu.
Fasa pra-operasi
Jadual 3 merangkum peraturan penarikan sebelum prosedur invasif atau pembedahan.
Jadual 3: Peraturan pengeluaran sebelum prosedur invasif atau pembedahan
Sekiranya tindakan segera diperlukan, dabigatran etexilate harus ditangguhkan buat sementara waktu. Operasi / intervensi, jika boleh, harus ditunda sekurang-kurangnya sehingga 12 jam setelah dos terakhir diambil. Sekiranya pembedahan tidak dapat ditunda mungkin ada peningkatan risiko pendarahan.
Anestesia tulang belakang / anestesia epidural / tusukan lumbar
Prosedur seperti anestesia tulang belakang memerlukan fungsi hemostatik normal.
Risiko hematoma tulang belakang atau epidural mungkin meningkat dalam kes tusukan traumatik atau berulang dan dengan penggunaan kateter epidural yang berpanjangan. Selepas penyingkiran kateter, selang waktu sekurang-kurangnya 2 jam harus berlalu sebelum dos pertama dabigatran etexilate diberikan. Pesakit ini memerlukan pemerhatian yang kerap terhadap tanda-tanda neurologi dan gejala hematoma tulang belakang atau epidural.
Fasa pasca operasi
Pentadbiran dabigatran etexilate harus dilanjutkan secepat mungkin setelah prosedur atau operasi invasif, dengan syarat telah membuktikan bahawa keadaan klinikal memungkinkan untuk hemostasis yang mencukupi.
Pesakit berisiko tinggi mengalami pendarahan atau pesakit berisiko terlalu banyak pendedahan, terutama pesakit dengan gangguan ginjal sederhana (CrCL 30-50 mL / min), harus dirawat dengan berhati-hati (lihat bahagian 4.4 dan 5.1).
Pesakit berisiko tinggi kematian akibat pembedahan dan dengan faktor risiko intrinsik untuk kejadian tromboemboli
Terdapat data keberkesanan dan keselamatan terhad untuk dabigatran pada pesakit ini dan oleh itu harus dirawat dengan berhati-hati.
Pembedahan patah pinggul
Tidak ada data mengenai penggunaan Pradaxa pada pesakit yang menjalani pembedahan patah tulang pinggul. Oleh itu rawatan tidak digalakkan.
Pewarna
Kapsul keras Pradaxa mengandungi pewarna kuning matahari terbenam (E110) yang boleh menyebabkan reaksi alergi.
04.5 Interaksi dengan produk ubat lain dan bentuk interaksi lain
Antikoagulan dan agen antiplatelet
Tidak ada atau terhad pengalaman dengan rawatan berikut yang dapat meningkatkan risiko pendarahan apabila digunakan bersamaan dengan Pradaxa: antikoagulan seperti heparin tanpa fraksi (ENF), heparin dengan berat molekul rendah (LMWH) dan derivatif heparin (fondaparinux, desirudin), ubat trombolitik produk dan antagonis vitamin K, rivaroxaban atau antikoagulan oral lain (lihat bahagian 4.3) dan agen antiplatelet seperti antagonis reseptor GPIIb / IIIa, ticlopidine, prasugrel, ticagrelor, dextran dan sulfinpyrazone (lihat bahagian 4.4).
ENF boleh diberikan pada dos yang diperlukan untuk mengekalkan paten kateter vena pusat atau arteri (lihat bahagian 4.3).
Clopidogrel: Dalam fasa saya belajar pada sukarelawan lelaki muda yang sihat, pemberian dabigatran etexilate dan clopidogrel secara bersamaan tidak menyebabkan pemanjangan masa pendarahan kapilari lebih jauh berbanding dengan clopidogrel sahaja. Selanjutnya, "AUC ?, Ss dan Cmax, ss dan langkah pembekuan untuk kesan dabigatran atau penghambatan agregasi platelet sebagai ukuran kesan clopidogrel" pada dasarnya tetap tidak berubah ketika membandingkan rawatan gabungan dan rawatan mono masing-masing: Dengan dos pemuatan 300 mg atau 600 mg clopidogrel, dabigatran AUC, ss dan Cmax, ss meningkat sekitar 30-40% (lihat bahagian 4.4).
ASA: Pengaruh bersamaan dabigatran etexilate dan ASA terhadap risiko pendarahan dikaji pada pesakit dengan fibrilasi atrium dalam kajian fasa II di mana penggunaan bersama ASA secara rawak. Berdasarkan analisis ASA. Regresi logistik, pemberian bersama ASA dan dabigatran etexilate 150 mg dua kali sehari boleh meningkatkan risiko sebarang jenis pendarahan dari 12% hingga 18% dan 24% dengan 81 mg dan 325 mg ASA, masing-masing (lihat bahagian 4.4).
NSAID: NSAID yang diberikan sebagai analgesik bertindak pendek dalam tempoh perioperatif telah terbukti tidak dikaitkan dengan peningkatan risiko pendarahan apabila digabungkan dengan dabigatran etexilate. Penggunaan NSAID secara kronik meningkatkan risiko pendarahan sekitar 50%. Dengan kedua-dabigatran etexilate dan warfarin. Oleh itu, kerana risiko pendarahan, terutama dengan NSAID dengan separuh hayat penghapusan> 12 jam, disyorkan pemerhatian yang dekat untuk tanda-tanda pendarahan (lihat bahagian 4.4).
LMWH: Penggunaan bersamaan LMWH seperti enoxaparin dan dabigatran etexilate belum dinilai secara khusus. Setelah beralih dari rawatan 3 hari dengan enoxaparin 40 mg diberikan sekali sehari melalui laluan sc, 24 jam selepas pentadbiran LMWH berlangsung terakhir. dos enoxaparin, pendedahan kepada dabigatran sedikit lebih rendah daripada selepas pemberian dabigatran etexilate sahaja (dos tunggal 220 mg). Kegiatan anti-FXa / FIIa yang lebih besar diperhatikan setelah pemberian dabigatran etexilate didahului dengan pra-rawatan dengan enoxaparin berbanding rawatan dengan dabigatran etexilate sahaja. Ini dipercayai disebabkan oleh kesan pemanduan rawatan enoxaparin dan dianggap tidak relevan secara klinikal. Hasil ujian aktiviti anti-koagulan yang berkaitan dengan dabigatran yang lain tidak diubah secara signifikan oleh pra-rawatan dengan enoxaparin.
Interaksi yang berkaitan dengan profil metabolik dabigatran etexilate dan dabigatran
Dabigatran etexilate dan dabigatran tidak dimetabolisme oleh sistem sitokrom P450 dan tidak mempunyai kesan. secara in vitro pada enzim sitokrom P450 manusia. Oleh itu, interaksi dengan produk ubat yang berkaitan dan dabigatran tidak diharapkan.
Interaksi pengangkut
Perencat P-gp
Dabigatran etexilate adalah substrat eflux transporter P-gp. Pengambilan bersama dengan P-gp inhibitor (seperti amiodarone, verapamil, quinidine, ketoconazole, dronedarone, clarithromycin dan ticagrelor) cenderung mengakibatkan peningkatan kepekatan plasma dabigatran.
Kecuali ditetapkan secara khusus, pemantauan klinikal yang dekat (mencari tanda-tanda pendarahan atau anemia) diperlukan apabila dabigatran diberikan bersama dengan perencat P-gp yang kuat. Ujian pembekuan membantu mengenal pasti pesakit dengan peningkatan risiko pendarahan akibat "peningkatan pendedahan kepada dabigatran (lihat bahagian 4.2, 4.4 dan 5.1).
Inhibitor P-gp kuat berikut dikontraindikasikan: ketoconazole, siklosporin, itraconazole dan dronedarone yang diberikan secara sistematik (lihat bahagian 4.3). Rawatan bersamaan dengan tacrolimus tidak digalakkan. P-gp inhibitor dari Moderat lemah (contohnya amiodarone, posaconazole, quinidine, verapamil dan ticagrelor) harus digunakan dengan berhati-hati (lihat bahagian 4.2 dan 4.4).
Ketoconazole: Ketoconazole setelah dos oral tunggal sebanyak 400 mg meningkatkan jumlah AUC0-∞ dan Cmax dabigatran masing-masing sebanyak 138% dan 135%, dan masing-masing 153% dan 149%, selepas beberapa dos oral sebanyak 400. mg ketoconazole sekali setiap hari. Waktu ke puncak, separuh hayat terminal dan waktu tinggal rata-rata tidak diubah oleh ketoconazole (lihat bahagian 4.4). Penggunaan bersamaan dengan ketoconazole sistemik dikontraindikasikan (lihat bahagian 4.3).
Dronedarone: Apabila dabigatran etexilate dan dronedarone diberikan bersama, nilai total dabigatran AUC0-∞ dan Cmax meningkat sekitar 2.4 kali ganda dan 2.3 kali lipat (+ 136% dan 125%), masing-masing, setelah beberapa dos 400. tawaran mg dronedarone, dan kira-kira 2,1 kali lipat dan 1,9 kali lipat (+ 114% dan 87%), masing-masing, setelah satu dos 400 mg tunggal dos dronedarone diberikan 2 jam selepas dabigatran etexilate, peningkatan dabigatran AUC0-∞ masing-masing 1.3 kali ganda dan 1.6 kali ganda. Rawatan bersamaan dengan dronedarone adalah kontraindikasi.
Amiodarone: Semasa Pradaxa diberikan bersama dengan dos amiodarone 600 mg oral tunggal, jumlah dan kadar penyerapan amiodarone dan DEA metabolit aktifnya pada dasarnya tidak berubah. AUC dan Cmax dabigatran masing-masing meningkat sekitar 60% dan 50%. Mekanisme interaksi tidak dapat dijelaskan sepenuhnya. Mengingat jangka hayat amiodarone yang panjang, potensi interaksi ubat mungkin berterusan selama berminggu-minggu setelah pemberhentian amiodarone (lihat bahagian 4.2 dan 4.4).
Pada pesakit yang dirawat untuk pencegahan VTE setelah pembedahan penggantian pinggul atau lutut, dos Pradaxa harus dikurangkan menjadi 150 mg diambil sekali sehari sebagai kapsul 2 x 75 mg apabila dirawat bersamaan dengan dabigatran etexilate dan amiodarone (lihat bahagian 4.2). Pemantauan klinikal yang berhati-hati disarankan apabila dabigatran etexilate digabungkan dengan amiodarone, terutama ketika pendarahan berlaku dan dengan berhati-hati dalam kes pesakit dengan gangguan ginjal ringan hingga sederhana.
Quinidine: Quinidine diberikan dalam dos 200 mg setiap 2 jam hingga jumlah dos 1,000 mg. Dabigatran etexilate diberikan dua kali sehari selama 3 hari berturut-turut, pada hari ketiga dengan atau tanpa quinidine. AUC dabigatran, ss dan Cmax, ss meningkat rata-rata masing-masing sebanyak 53% dan 56%, dengan pentadbiran quinidine (lihat bahagian 4.2 dan 4.4).
Pada pesakit yang dirawat untuk pencegahan VTE setelah pembedahan penggantian pinggul atau lutut, dos Pradaxa harus dikurangkan menjadi 150 mg diambil sekali sehari sebagai kapsul 2 x 75 mg jika dirawat bersamaan dengan dabigatran etexilate dan quinidine (lihat bahagian 4.2). Pemantauan klinikal yang berhati-hati disarankan apabila dabigatran etexilate digabungkan dengan quinidine, terutama ketika pendarahan berlaku dan dengan berhati-hati dalam kes pesakit dengan gangguan ginjal ringan hingga sederhana.
Verapamil: Ketika dabigatran etexilate (150 mg) diberikan bersama dengan verapamil oral, Cmax dan AUC dabigatran meningkat, tetapi besarnya perubahan ini berbeza dengan masa pentadbiran dan formulasi verapamil (lihat bahagian 4.2 dan 4.4).
Peningkatan maksimum pendedahan dabigatran diperhatikan dengan dos pertama formulasi pelepasan segera verapamil, diberikan satu jam sebelum mengambil dabigatran etexilate (peningkatan Cmax sekitar 180% dan AUC sekitar 150%). Kesannya semakin berkurang dengan pemberian formulasi pelepasan berpanjangan (peningkatan Cmax sekitar 90% dan AUC sekitar 70%) atau dengan pemberian verapamil pelbagai dos (peningkatan Cmax sekitar 60% dan peningkatan AUC kira-kira 60% 50%).
Oleh itu, pemantauan klinikal yang teliti (mencari tanda-tanda pendarahan atau anemia) diperlukan apabila dabigatran diberikan bersama verapamil. Pada pesakit dengan fungsi ginjal yang normal selepas pembedahan penggantian pinggul atau lutut yang dirawat dengan dabigatran etexilate dan verapamil secara bersamaan, dos Pradaxa harus dikurangkan menjadi 150 mg diambil sebagai kapsul 2 x 75 mg sekali sehari. Pada pesakit dengan gangguan ginjal sederhana, dirawat bersamaan dengan dabigatran etexilate dan verapamil, pengurangan dos Pradaxa hingga 75 mg setiap hari harus dipertimbangkan (lihat bahagian 4.2 dan 4.4). Pemantauan klinikal yang dekat disarankan apabila dabigatran etexilate digabungkan dengan verapamil, terutamanya apabila pendarahan berlaku dan dengan berhati-hati dalam kes pesakit dengan gangguan buah pinggang ringan hingga sederhana.
Tidak ada interaksi yang signifikan ketika verapamil diberikan 2 jam selepas mengambil dabigatran etexilate (peningkatan Cmax sekitar 10% dan peningkatan AUC kira-kira 20%). Ini dijelaskan oleh penyerapan lengkap dabigatran setelah 2 jam (lihat bahagian 4.4).
Clarithromycin: Apabila clarithromycin (500 mg dua kali sehari) diberikan bersama dabigatran etexilate pada sukarelawan yang sihat, peningkatan AUC sekitar 19% dan Cmax sekitar 15% diperhatikan tanpa kesan terhadap keselamatan klinikal. Walau bagaimanapun, pada pesakit yang menerima dabigatran, interaksi yang signifikan secara klinikal tidak dapat dikecualikan apabila digabungkan dengan clarithromycin. Oleh itu, pemantauan yang teliti harus dilakukan apabila dabigatran etexilate digabungkan dengan clarithromycin dan terutama sekiranya berlaku pendarahan, terutama pada pesakit dengan gangguan ginjal ringan hingga sederhana.
Ticagrelor: Apabila dosis 75 mg dabigatran etexilate tunggal diberikan bersamaan dengan dosis awal 180 mg ticagrelor, dabigatran AUC dan Cmax masing-masing meningkat 1.73 dan 1.95 kali lipat (+73% dan 95%). Selepas beberapa dos 90 mg ticagrelor menawar kenaikan pendedahan dabigatran masing-masing 1.56 dan 1.46 kali ganda (+ 56% dan 46%) untuk AUC dan Cmax.
Pemberian dos awal 180 mg ticagrelor dan 110 mg dabigatran etexilate (pada keadaan stabil) bersamaan meningkatkan AUC ?, Ss dan Cmax, ss dabigatran masing-masing 1.49 kali ganda dan 1.65 kali ganda (+ 49% dan 65) %), berbanding dengan pemberian dabigatran etexilate sahaja.Apabila dosis 180 mg ticagrelor awal diberikan 2 jam selepas pemberian dabigatran etexilate 110 mg (keadaan stabil), peningkatan AUC dabigatran, Ss dan Cmax, ss masing-masing dikurangkan menjadi 1.27 kali ganda, dan 1.23 kali (+ 27% dan 23%), berbanding dengan penggunaan dabigatran etexilate sahaja. Pentadbiran berperingkat ini adalah yang disyorkan untuk memulakan ticagrelor dengan dos awal.
Pentadbiran bersamaan 90 mg ticagrelor BID (dos penyelenggaraan) dengan 110 mg dabigatran etexilate meningkatkan AUC ?, Ss dan Cmax, ss dabigatran yang disesuaikan masing-masing sebanyak 1.26 kali lipat dan 1.29 kali lipat, berbanding dengan penggunaan dabigatran etexilate sahaja.
Inhibitor P-gp yang kuat berikut belum dikaji secara klinikal, tetapi berdasarkan data di vitro kesan yang serupa dengan ketoconazole diharapkan:
Itraconazole dan siklosporin, yang dikontraindikasikan (lihat bahagian 4.3).
Tacrolimus in vitro telah terbukti mempunyai kesan penghambatan yang serupa pada P-gp dengan yang diperhatikan untuk itraconazole dan siklosporin. Dabigatran etexilate belum dikaji secara klinikal dalam kombinasi dengan tacrolimus. Walau bagaimanapun, data klinikal terhad yang terdapat pada substrat P-gp lain (everolimus) menunjukkan bahawa penghambatan P-gp dengan tacrolimus lebih lemah daripada yang diperhatikan dengan perencat P-gp yang berpotensi. Berdasarkan data ini, rawatan yang bersamaan dengan tacrolimus tidak digalakkan .
Posaconazole juga sebahagiannya menghambat P-gp, tetapi belum dikaji secara klinikal. Pemberian bersama Pradaxa dan posaconazole harus dilakukan dengan berhati-hati.
Induktor P-gp
Pemberian P-gp secara bersamaan (seperti rifampicin, St. John's wort (Hypericum perforatum), carbamazepine atau phenytoin) boleh mengurangkan kepekatan dabigatran dan harus dielakkan (lihat bahagian 4.4 dan 5.2).
Rifampicin: Pra pentadbiran rifampicin inducer pada dos 600 mg sekali sehari selama 7 hari mengurangkan jumlah puncak dabigatran dan jumlah pendedahan masing-masing sebanyak 65.5% dan 67%. Kesan pemula berkurang sehingga menyebabkan pendedahan dabigatran mendekati nilai rujukan dalam hari ketujuh setelah penghentian rawatan rifampisin. Tidak ada peningkatan bioavailabiliti yang diperhatikan setelah 7 hari lagi.
Ubat lain yang mempengaruhi P-gp
Inhibitor protein seperti ritonavir dan kombinasinya dengan inhibitor protease lain mempengaruhi P-gp (baik sebagai perencat dan sebagai penggiat). Oleh kerana mereka belum dipelajari, mereka tidak disyorkan untuk menjalani rawatan bersamaan dengan Pradaxa.
Substrat P-gp
Digoxin: Dalam sebuah kajian yang melibatkan 24 pasien yang sehat, ketika Pradaxa diberikan bersama digoxin, tidak ada perubahan digoxin atau perubahan klinikal yang signifikan dalam pendedahan dabigatran.
Penggunaan serentak perencat pengambilan serotonin selektif (SSRI) atau dengan perencat pengambilan serotonin dan norepinefrin selektif (SNRI)
SSRI dan SNRI meningkatkan risiko pendarahan pada semua kumpulan rawatan kajian RE-LY.
pH gastrik
Pantoprazole: Ketika Pradaxa diberikan dalam kombinasi dengan pantoprazole, pengurangan kira-kira 30% di kawasan di bawah kurva kepekatan plasma dabigatran diperhatikan. Pantoprazole dan perencat pam proton lain (PPI) diperhatikan. Diberikan dengan Pradaxa dalam kajian klinikal dan Rawatan bersamaan dengan PPI nampaknya tidak mengurangkan keberkesanan Pradaxa.
Ranitidine: Pentadbiran ranitidine dengan Pradaxa tidak mempunyai kesan yang relevan secara klinikal terhadap penyerapan dabigatran.
04.6 Kehamilan dan penyusuan
Wanita yang mengandung anak / Kontrasepsi lelaki dan wanita
Wanita yang berpotensi melahirkan anak tidak boleh hamil semasa dirawat dengan dabigatran etexilate.
Kehamilan
Terdapat sejumlah data yang tersedia dari penggunaan dabigatran etexilate pada wanita hamil.
Kajian pada haiwan menunjukkan ketoksikan pembiakan (lihat bahagian 5.3). Potensi risiko untuk manusia tidak diketahui.
Pradaxa tidak boleh digunakan semasa kehamilan kecuali jika diperlukan dengan jelas.
Masa makan
Tidak ada data klinikal mengenai kesan dabigatran pada bayi yang menyusu.
Penyusuan susu ibu harus dihentikan semasa rawatan dengan Pradaxa.
Kesuburan
Tidak ada data yang terdapat pada manusia.
Dalam kajian haiwan, kesan terhadap kesuburan wanita dalam bentuk penurunan implantasi dan peningkatan kehilangan pra-implantasi diperhatikan pada dosis 70 mg / kg (paparan plasma 5 kali daripada pesakit). Tiada kesan lain terhadap kesuburan wanita yang diperhatikan. Tidak ada pengaruh terhadap kesuburan lelaki. Pada dos toksik ibu (paparan plasma 5 hingga 10 kali lebih tinggi daripada pesakit), penurunan berat badan janin dan daya maju embrio-janin dengan peningkatan perubahan janin diperhatikan pada tikus dan arnab. Dalam kajian sebelum dan selepas kelahiran, peningkatan kematian janin diperhatikan pada dos yang toksik bagi ibu (dos yang sepadan dengan pendedahan plasma 4 kali lebih tinggi daripada pesakit).
04.7 Kesan terhadap kemampuan memandu dan menggunakan mesin
Pradaxa tidak mempunyai atau tidak dapat mempengaruhi kemampuan memandu atau menggunakan mesin.
04.8 Kesan yang tidak diingini
Ringkasan profil keselamatan
Sebanyak 10,795 pesakit dirawat dalam 6 kajian pencegahan VTE yang dikendalikan secara aktif dengan sekurang-kurangnya satu kekuatan ubat kajian. Daripada 6,684 pesakit ini dirawat dengan 150 mg atau 220 mg Pradaxa sehari.
Reaksi buruk yang paling kerap dilaporkan adalah pendarahan yang berlaku pada kira-kira 14% pesakit; kekerapan pendarahan utama (termasuk pendarahan luka) kurang dari 2%.
Walaupun jarang berlaku dalam ujian klinikal, kejadian pendarahan besar atau serius dapat terjadi yang, tanpa mengira lokasi, dapat melumpuhkan, mengancam nyawa, atau bahkan mati.
Jadual ringkasan tindak balas buruk
Jadual 4 menunjukkan tindak balas buruk yang disusun mengikut kelas organ sistem (SOC) dan kekerapan menggunakan konvensyen berikut: sangat biasa (≥ 1/10); biasa (≥ 1/100,
Jadual 4: Reaksi buruk
Berdarah
Jadual 5 melaporkan jumlah (%) pesakit yang mengalami reaksi pendarahan buruk selama tempoh rawatan pencegahan VTE dalam dua percubaan klinikal penting, sesuai dengan dos.
Jadual 5: Bilangan (%) pesakit yang mengalami reaksi pendarahan buruk
Definisi reaksi buruk pendarahan utama dalam kajian RE-NOVATE dan RE-MODEL adalah seperti berikut:
• pendarahan maut
• pendarahan nyata secara klinikal yang berkaitan dengan penurunan hemoglobin ≥ 20 g / l (sepadan dengan 1,24 mmol / l) kedua-duanya melebihi jangkaan
• pendarahan nyata secara klinikal melebihi jangkaan dan memerlukan transfusi ≥ 2 unit eritrosit atau seluruh darah melebihi jangkaan
• pendarahan retroperitoneal, intrakranial, intraokular atau intraspinal simtomatik
• pendarahan yang memerlukan penghentian rawatan
• pendarahan yang memerlukan pembedahan baru.
Ujian objektif diperlukan untuk pendarahan retroperitoneal (imbasan ultrasound atau tomografi terkomputerisasi (CT)) dan pendarahan intraspinal (CT atau pencitraan resonans magnetik).
Melaporkan tindak balas buruk yang disyaki
Melaporkan tindak balas buruk yang disyaki berlaku setelah kebenaran produk ubat adalah penting kerana ia memungkinkan pemantauan berterusan terhadap keseimbangan manfaat / risiko produk ubat tersebut. Profesional penjagaan kesihatan diminta untuk melaporkan sebarang reaksi buruk yang disyaki melalui sistem pelaporan nasional. "Alamat https: //www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.
04.9 Overdosis
Dosis dabigatran etexilate lebih tinggi daripada yang disarankan mendedahkan pesakit kepada peningkatan risiko pendarahan.
Sekiranya disyaki overdosis, ujian pembekuan dapat membantu menentukan risiko pendarahan (lihat bahagian 4.4 dan 5.1). Ujian dTT yang dikalibrasi kuantitatif atau pengukuran dTT berulang memungkinkan untuk meramalkan kapan tahap dabigatran tertentu akan dicapai (lihat bahagian 5.1) walaupun langkah-langkah lain telah diambil misalnya. dialisis.
Aktiviti antikoagulan yang berlebihan mungkin memerlukan penghentian rawatan Pradaxa. Tidak ada penawar khusus untuk dabigatran. Sekiranya terdapat komplikasi pendarahan, rawatan harus ditangguhkan dan penyebab pendarahan disiasat. Oleh kerana dabigatran terutama dikeluarkan oleh buah pinggang, diuresis yang mencukupi harus dijaga. Rawatan sokongan yang sesuai seperti hemostasis pembedahan dan pemulihan jumlah darah harus dilakukan, mengikut budi bicara doktor.
Konsentrat kompleks prothrombin yang diaktifkan (contohnya FEIBA) atau faktor rekombinan VIIa atau pekatan faktor pembekuan II, IX dan X boleh dipertimbangkan. Terdapat beberapa bukti eksperimen yang menyokong peranan ubat ini dalam mengatasi kesan antikoagulan dabigatran, tetapi data mengenai kegunaannya dalam keadaan klinikal dan juga kemungkinan risiko tromboemboli rebound sangat terhad. Ujian pembekuan mungkin tidak dapat dipercayai. Setelah pentadbiran ubat yang membezakan kesan antikoagulan. Hati-hati harus diberikan semasa menafsirkan hasil ujian ini. Pentadbiran pekatan platelet juga harus dipertimbangkan sekiranya trombositopenia berlaku atau agen antiplatelet yang bertindak panjang telah digunakan. Semua rawatan simptomatik harus diberikan sesuai dengan pertimbangan doktor.
Bergantung pada ketersediaan tempatan, sekiranya berlaku pendarahan besar, pertimbangan untuk berjumpa pakar pembekuan harus dipertimbangkan.
Oleh kerana pengikatan protein rendah, dabigatran dapat dihidisis; pengalaman klinikal yang menunjukkan kegunaan pendekatan ini dalam ujian klinikal adalah terhad (lihat bahagian 5.2).
05.0 HARTA FARMAKOLOGI
05.1 Sifat farmakodinamik
Kumpulan farmakoterapeutik: antithrombotik, perencat trombin langsung.
Kod ATC: B01AE07.
Mekanisme tindakan
Dabigatran etexilate adalah prodrug molekul kecil yang tidak melakukan aktiviti farmakologi. Selepas pemberian oral, dabigatran etexilate cepat diserap dan ditukar menjadi dabigatran oleh hidrolisis pemangkin esterase dalam plasma dan hati. Dabigatran adalah perencat trombin langsung, kompetitif dan boleh diterbalikkan yang kuat dan merupakan bahan aktif utama yang terdapat dalam plasma.
Oleh kerana trombin (serine protease) memungkinkan penukaran fibrinogen menjadi fibrin dalam lata koagulasi, penghambatannya menghalang pembentukan trombus. Dabigatran menghalang trombin bebas, trombin terikat fibrin dan agregasi platelet yang disebabkan trombin.
Kesan farmakodinamik
Kajian dilakukan terhadap haiwan dalam-vivo Dan ex vivo menunjukkan keberkesanan antitrombotik dan aktiviti antikoagulan dabigatran selepas pemberian intravena dan dabigatran etexilate selepas pemberian oral dalam pelbagai model trombosis haiwan.
Terdapat hubungan yang jelas antara kepekatan plasma dabigatran dan besarnya kesan antikoagulan, berdasarkan data dari kajian fasa II. Dabigatran memanjangkan masa trombin (TT), ECT dan aPTT.
Uji kalibrasi Thrombin Time (dTT) untuk dabigatran pada plasma yang dicairkan memberikan anggaran kepekatan plasma dabigatran yang dapat dibandingkan dengan jangkaan kepekatan plasma dabigatran.
ECT dapat memberikan ukuran langsung aktiviti perencat trombin langsung.
Ujian aPTT digunakan secara meluas dan memberikan petunjuk perkiraan intensiti kesan antikoagulan yang dicapai dengan dabigatran. Walau bagaimanapun, ujian aPTT dicirikan oleh kepekaan terhad dan tidak ditunjukkan untuk pengukuran tepat kesan antikoagulan, terutama pada kepekatan plasma yang tinggi oleh dabigatran. Nilai aPTT yang tinggi harus ditafsirkan dengan berhati-hati.
Secara umum, dapat dikatakan bahawa pengukuran aktiviti antikoagulan ini mencerminkan tahap dabigatran dan dapat memberikan panduan untuk menilai risiko pendarahan, iaitu melebihi had persentil ke-90 tahap dabigatran pada waktu palung atau aPTT yang diukur. Pada waktu palung dianggap berkaitan dengan peningkatan risiko pendarahan.
Pada keadaan stabil (setelah 3 hari) min geometri kepekatan plasma dabigatran pada waktu puncak, diukur kira-kira 2 jam selepas pemberian 220 mg dabigatran etexilate, adalah 70.8 ng / ml, dengan julat 35, 2-162 ng / ml ( Persentil ke-25 -75).
Purata geometri kepekatan dabigatran pada waktu melalui, diukur pada akhir tempoh dos (iaitu 24 jam selepas dabigatran 220 mg), rata-rata 22.0 ng / mL, dengan julat 13, 0-35.7 ng / mL ( Persentil ke-25 -75).
Pada pesakit yang dirawat untuk pencegahan VTE setelah pembedahan penggantian pinggul atau lutut dengan 220 mg dabigatran etexilate sekali sehari,
• Kepekatan plasma dabigatran ke-90, yang diukur pada waktu melalui (20-28 jam selepas dos sebelumnya), adalah 67 ng / mL (lihat bahagian 4.4 dan 4.9),
• Persentil aPTT ke-90 pada waktu melalui (20-28 jam setelah dos sebelumnya) adalah 51 saat, atau 1.3 kali had atas normal.
ECT tidak diukur pada pesakit yang dirawat untuk pencegahan VTE setelah pembedahan penggantian pinggul atau lutut dengan 220 mg dabigatran etexilate sekali sehari.
Keberkesanan dan keselamatan klinikal
Asal-usul etnik
Tidak terdapat perbezaan antara etnik yang relevan antara pesakit Kaukasia, Afrika Amerika, Hispanik, Jepun, atau Cina.
Ujian klinikal dalam profilaksis tromboembolisme vena (VTE) berikutan pembedahan penggantian sendi utama
Dalam 2 kajian besar, rawak, kumpulan selari, double-blind, mengesahkan dos, pesakit yang dijadualkan menjalani pembedahan ortopedik utama (satu untuk pembedahan penggantian lutut dan satu untuk pembedahan penggantian pinggul) dirawat dengan Pradaxa 75 mg atau 110 mg dalam masa 1- 4 jam selepas pembedahan dan kemudian dengan 150 atau 220 mg sehari, hemostasis dinilai normal atau dengan 40 mg enoxaparin sehari sebelum pembedahan dan oleh itu setiap hari.
Dalam kajian RE-MODEL (penggantian lutut) tempoh rawatan adalah 6-10 hari dan dalam kajian RE-NOVATE (penggantian pinggul) adalah 28-35 hari. Sebanyak 2,076 (penggantian pinggul) masing-masing dirawat. Lutut) dan 3,494 (penggantian pinggul) pesakit.
Gabungan semua episod VTE (termasuk PE, proksimal dan distal DVT, kedua-dua simptomatik dan asimtomatik dikesan dengan venografi rutin) dan kematian semua sebab adalah titik akhir utama kedua-dua kajian.
Kombinasi semua episod utama VTE (termasuk PE, baik DVT proksimal simptomatik dan asimtomatik yang dikesan dengan venografi rutin) dan kematian yang berkaitan dengan VTE adalah titik akhir sekunder yang dianggap mempunyai kaitan klinikal yang lebih besar.
Hasil kedua-dua kajian menunjukkan bahawa kesan antitrombotik Pradaxa 220 mg dan 150 mg secara statistik tidak kalah dengan enoxaparin pada jumlah kematian VTE dan semua penyebab. Anggaran kejadian episod VTE utama adalah kematian yang berkaitan dengan VTE untuk 150 Dosis mg sedikit lebih buruk daripada untuk enoxaparin (Jadual 6). Hasil yang lebih baik dilihat dengan dos 220 mg di mana anggaran kejadian episod VTE utama sedikit lebih baik daripada dengan enoxaparin (jadual 6).
Kajian klinikal dilakukan pada populasi pesakit dengan usia rata-rata> 65 tahun.
Tidak terdapat perbezaan keberkesanan dan keselamatan antara lelaki dan wanita dalam ujian klinikal Tahap 3.
Dari populasi pesakit yang mengambil bahagian dalam kajian RE-MODEL dan RE-NOVATE (5,539 pesakit yang dirawat), 51% menderita hipertensi bersamaan, 9% dari diabetes bersamaan, 9% dari penyakit arteri koronari, dan 20% mempunyai sejarah kekurangan vena . Tidak ada keadaan ini yang terbukti mengganggu kesan dabigatran terhadap pencegahan VTE atau kekerapan pendarahan.
Data untuk titik akhir kematian VTE dan VTE yang utama adalah homogen sehubungan dengan titik akhir keberkesanan utama dan ditunjukkan dalam Jadual 6.
Data titik akhir untuk jumlah VTE dan semua kematian menyebabkan ditunjukkan dalam Jadual 7.
Data untuk titik akhir pendarahan yang dianggap besar disenaraikan dalam Jadual 8 di bawah.
Jadual 6: Analisis kematian berkaitan VTE dan VTE utama dalam tempoh rawatan dalam kajian pembedahan ortopedik RE-MODEL dan RE-NOVATE
Jadual 7: Analisis jumlah kematian VTE dan semua penyebab semasa tempoh rawatan kajian pembedahan ortopedik RE-NOVATE dan RE-MODEL
Jadual 8: Episod Pendarahan Utama (ESM) Mengikuti Rawatan dalam Kajian RE-MODEL Individu dan RE-NOVATE
Populasi kanak-kanak
Agensi Ubat-ubatan Eropah telah mengetepikan kewajiban untuk menyerahkan hasil kajian dengan Pradaxa di semua subset populasi pediatrik untuk pencegahan episod tromboemboli dalam petunjuk yang dibenarkan (lihat bahagian 4.2 untuk maklumat mengenai penggunaan pediatrik).
Kajian klinikal untuk pencegahan tromboemboli pada pesakit dengan prostesis injap jantung
Kajian fasa II menilai dabigatran etexilate dan warfarin pada sejumlah 252 pesakit yang menjalani pembedahan injap mekanikal baru-baru ini (iaitu mendaftar semasa dimasukkan ke hospital) dan sebahagian pembedahan injap jantung mekanikal selama lebih dari tiga bulan. Lebih banyak kejadian tromboemboli (terutamanya strok dan trombosis injap simtomatik / asimtomatik) dan lebih banyak kejadian pendarahan diperhatikan dengan dabigatran etexilate berbanding dengan warfarin. Pada pesakit pasca operasi segera, pendarahan besar dimanifestasikan terutamanya sebagai efusi perikardial hemoragik, terutama pada pesakit yang memulakan dabigatran etexilate tidak lama (iaitu pada hari ke-3) setelah pembedahan prostesis injap jantung (lihat perenggan 4.3).
05.2 Sifat farmakokinetik
Selepas pemberian oral, dabigatran etexilate ditukar dengan cepat dan sepenuhnya menjadi dabigatran, yang merupakan bentuk aktif dalam plasma. Pembelahan prodrug dabigatran etexilate oleh hidrolisis pemangkin esterase kepada bahan aktif dabigatran adalah tindak balas metabolik yang dominan. Ketersediaan bio mutlak dabigatran berikutan pemberian Pradaxa secara oral adalah sekitar 6.5%.
Selepas pemberian Pradaxa secara oral kepada sukarelawan yang sihat, profil farmakokinetik dabigatran dalam plasma dicirikan oleh peningkatan kepekatan plasma yang cepat dengan Cmax mencapai 0,5 - 2,0 jam setelah dos.
Penyerapan
Satu kajian yang menilai penyerapan dabigatran etexilate pasca operasi, 1-3 jam selepas pembedahan, menunjukkan penyerapan yang agak perlahan dibandingkan dengan yang dilihat pada sukarelawan yang sihat, menunjukkan profil masa kepekatan plasma tanpa kepekatan plasma yang tinggi. Kepekatan plasma puncak dicapai 6 jam selepas pemberian dalam tempoh selepas operasi kerana faktor-faktor seperti anestesia, paresis usus dan kesan pembedahan, tanpa mengira formulasi oral dari produk ubat. Dalam kajian selanjutnya, penyerapan lambat dan lambat biasanya berlaku hanya pada hari pembedahan.Pada hari-hari selepas penyerapan dabigatran cepat dengan kepekatan plasma puncak mencapai 2 jam setelah pemberian ubat.
Makanan tidak mengubah ketersediaan bio dabigatran etexilate, tetapi menunda masa untuk mencapai kepekatan plasma puncak sebanyak 2 jam.
Apabila pelet diambil tanpa kapsul HPMC (hydroxypropylmethylcellulose), ketersediaan bio oral dapat meningkat sebanyak 75% berbanding dengan formulasi rujukan dengan kapsul. Oleh itu, integriti kapsul HPMC mesti selalu dijaga semasa penggunaan klinikal untuk mengelakkan peningkatan yang tidak diingini dalam ketersediaan bio dabigatran etexilate. Oleh itu pesakit harus dinasihatkan untuk tidak membuka kapsul dan tidak mengambil isinya sahaja (misalnya ditaburkan pada makanan atau dituangkan ke dalam minuman) (lihat bahagian 4.2).
Pembahagian
Pengikatan bebas konsentrasi rendah (34-35%) dabigatran terhadap protein plasma manusia diperhatikan. Isipadu taburan dabigatran 60-70 l melebihi jumlah keseluruhan cecair badan yang menunjukkan pengedaran tisu dabigatran sederhana.
Cmax dan luas di bawah kurva kepekatan plasma-waktu adalah berkadar dosis.Pusat plasma dabigatran menunjukkan penurunan dwi-eksponen dengan jangka hayat akhir 11 jam pada subjek yang sihat dan tua. Selepas beberapa dos, "jangka hayat kira-kira 12 - 14 jam" diperhatikan. Waktu paruh tidak bergantung kepada dos. Separuh hayat berpanjangan sekiranya fungsi ginjal terganggu seperti yang ditunjukkan dalam jadual 9.
Biotransformasi
Metabolisme dan perkumuhan dabigatran dikaji berikutan pemberian dabigatran radioaktif dosis tunggal kepada subjek lelaki yang sihat. Selepas dos intravena, radioaktiviti yang berasal dari dabigatran dihilangkan terutamanya dalam air kencing (85%). Perkumuhan najis dianggarkan 6% daripada dos yang diberikan. Pemulihan radioaktif total berkisar antara 88 hingga 94% daripada dos yang diberikan dalam masa 168 jam selepas pemberian.
Dabigatran mengalami konjugasi dengan pembentukan acylglucuronides aktif secara farmakologi. Terdapat empat isomer kedudukan 1-O, 2-O, 3-O, 4-O dari acylglucuronides yang masing-masing dianggarkan kurang dari 10% daripada jumlah dabigatran dalam plasma. Jejak metabolit lain hanya dapat dikesan dengan kaedah analisis yang sangat sensitif. Dabigatran dihilangkan terutamanya tidak berubah dalam air kencing pada kadar kira-kira 100 ml / min sesuai dengan kadar penapisan glomerular.
Populasi khas
Kegagalan buah pinggang
Dalam kajian fasa I, pendedahan (AUC) kepada dabigatran berikutan pemberian Pradaxa oral adalah lebih tinggi 2,7 kali ganda pada sukarelawan dengan gangguan ginjal sederhana (CrCL antara 30 dan 50 mL / min) daripada mereka yang tidak mengalami masalah ginjal.
Dalam sebilangan kecil sukarelawan dengan kekurangan buah pinggang yang teruk (CrCL 10 - 30 ml / min), pendedahan dabigatran (AUC) adalah kira-kira 6 kali lebih tinggi dan separuh hayat kira-kira 2 kali lebih lama daripada yang diperhatikan pada populasi tanpa kekurangan buah pinggang. (Lihat bahagian 4.2, 4.3 dan 4.4).
Jadual 9: Separuh hayat dabigatran total pada subjek dan subjek yang sihat dengan gangguan fungsi buah pinggang.
Pelepasan dabigatran oleh hemodialisis diperiksa pada 7 pesakit dengan kegagalan buah pinggang kronik peringkat akhir (ESRD) tanpa fibrilasi atrium. Dialisis dilakukan pada kadar aliran dialisis 700 mL / min, selama empat jam, dan pada kadar aliran darah kedua-dua 200 mL / min dan 350-390 mL / min. Ini mengakibatkan penyingkiran 50% hingga 60% kepekatan dabigatran, masing-masing. Jumlah bahan yang dikeluarkan melalui dialisis berkadar dengan kadar aliran darah hingga 300 ml / min. Aktiviti antikoagulan dabigatran menurun dengan penurunan kepekatan plasma dan hubungan farmakokinetik / farmakodinamik tidak diubah oleh prosedur.
Pesakit warga tua
Kajian farmakokinetik fasa I khusus yang dilakukan pada subjek tua menunjukkan peningkatan AUC 40 hingga 60% dan lebih daripada 25% pada C berbanding dengan subjek muda.
Kesan usia terhadap pendedahan dabigatran disahkan dalam kajian RE-LY dengan kepekatan palung yang lebih tinggi sekitar 31% pada subjek ≥ 75 tahun dan dengan kepekatan palung yang lebih rendah sekitar 22% pada subjek umur
Kerosakan hepatik
Tidak ada perubahan pendedahan dabigatran pada 12 subjek dengan gangguan hepatik sederhana (Child Pugh B) berbanding 12 subjek kawalan (lihat bahagian 4.2 dan 4.4).
Berat badan
Kepekatan dabigatran pada waktu kurang lebih kurang 20% lebih rendah pada pesakit dengan berat badan> 100 kg berbanding pesakit dengan berat badan antara 50 dan 100 kg. Sebilangan besar pesakit (80.8%) mempunyai berat badan ≥ 50 kg dan
Jenis
Pendedahan bahan aktif dalam kajian pencegahan VTE primer adalah sekitar 40% hingga 50% lebih tinggi pada pesakit wanita dan tidak disyorkan penyesuaian dos.
latar belakang etnik
Tidak terdapat perbezaan antara etnik yang relevan antara Kaukasia, Afrika Amerika, Hispanik, Jepun atau Cina mengenai farmakokinetik dan farmakodinamik dabigatran.
Interaksi farmakokinetik
Prabu-dabigatran etexilate adalah substrat dari eflux transporter P-gp, tetapi bukan dabigatran. Atas sebab ini, penggunaan bersamaan dengan inhibitor transporter P-gp (amiodarone, verapamil, clarithromycin, quinidine, dronedarone, ticagrelor) dan ketocon dan dengan pemacu (rifampicin) (lihat bahagian 4.2, 4.4 dan 4.5).
Kajian interaksi secara in vitro tidak menunjukkan penghambatan atau induksi isoenzim sitokrom P450 utama. Ini disahkan oleh kajian in vivo yang dilakukan pada sukarelawan yang sihat, di mana tidak ada interaksi yang ditunjukkan antara rawatan ini dan bahan aktif berikut: atorvastatin (CYP3A4), digoxin (interaksi dengan transporter P-gp) dan diclofenac (CYP2C9).
05.3 Data keselamatan praklinikal
Data dari kajian bukan klinikal tidak menunjukkan bahaya khusus bagi manusia berdasarkan kajian konvensional mengenai farmakologi keselamatan, ketoksikan dos berulang dan genotoksisitas.
Kesan yang diperhatikan dalam kajian ketoksikan dos berulang disebabkan oleh kesan farmakodinamik dabigatran yang diperkuat.
Kesan pada kesuburan wanita dalam bentuk penurunan implantasi dan peningkatan kehilangan pra-implantasi diperhatikan pada dos 70 mg / kg (5 kali tahap pendedahan plasma pada pesakit). Pada dos toksik ibu (5 hingga 10 kali tahap pendedahan plasma pada pesakit), penurunan berat badan janin dan daya maju dengan peningkatan perubahan janin diperhatikan pada tikus dan arnab. Dalam kajian sebelum dan selepas kelahiran, peningkatan kematian janin diperhatikan pada dos toksik ibu (dos yang sepadan dengan tahap pendedahan plasma 4 kali lebih tinggi daripada yang diperhatikan pada pesakit).
Dalam kajian ketoksikan seumur hidup pada tikus dan tikus, tidak ada bukti potensi tumorigenik dabigatran hingga dos maksimum 200 mg / kg.
Dabigatran, molekul aktif dabigatran etexilate mesylate, berterusan di persekitaran.
06.0 MAKLUMAT FARMASI
06.1 Eksipien
Kandungan kapsul
• Asid tartarik
• Gusi Arab
• Hypromellose
• Dimethicone 350
• Perbincangan
• Hydroxypropylcellulose
Kapsul
• Carrageenan
• Kalium klorida
• Titanium dioksida
• Carmine Indigo (E132)
• Kuning matahari terbenam (E110)
• Hypromellose
Dakwat hitam untuk dicetak
• Shellac
• Oksida besi hitam (E172)
• Kalium hidroksida
06.2 Ketidaksesuaian
Tidak relevan.
06.3 Tempoh sah
Lepuh dan botol: 3 tahun.
Setelah botol dibuka, produk ubat harus digunakan dalam 4 bulan.
06.4 Langkah berjaga-jaga khas untuk penyimpanan
Lepuh
Simpan dalam bungkusan asal untuk melindungi ubat daripada kelembapan.
Sebotol
Simpan dalam bungkusan asal untuk melindungi dari kelembapan. Pastikan botol ditutup rapat.
06.5 Sifat pembungkusan segera dan kandungan bungkusan
Pek yang mengandungi 10 x 1, 30 x 1 atau 60 x 1 kapsul keras dalam lepuh dos unit berlubang. Di samping itu, pek yang mengandungi 6 jalur lepuh aluminium putih, boleh dibahagikan dengan dos unit (60 x 1). Lepuh terdiri daripada lapisan atas aluminium yang dilapisi dengan kopolimer polivinil klorida-polivinil asetat (PVCAC acrylates) yang bersentuhan dengan produk dan lapisan aluminium yang lebih rendah yang dilapisi polivinil klorida (PVC) bersentuhan dengan produk.
Botol polipropilena dengan penutup skru yang mengandungi 60 kapsul keras.
Tidak semua saiz pek boleh dipasarkan.
06.6 Arahan penggunaan dan pengendalian
Semasa menggunakan Pradaxa yang dibungkus dalam pek lepuh, arahan berikut harus diperhatikan:
• Kapsul keras mesti dikeluarkan dari lepuh dengan mengangkat aluminium foil di bahagian belakang.
• Kapsul keras tidak boleh didorong melalui lepuh.
• Kerajang aluminium lepuh hanya boleh diangkat apabila kapsul keras diperlukan.
Semasa menggunakan kapsul berisi botol, arahan berikut harus diperhatikan:
• Botol dibuka dengan menekan dan memutar penutup.
Ubat yang tidak digunakan dan sisa yang berasal dari ubat ini mesti dibuang sesuai dengan peraturan tempatan.
07.0 PEMEGANG KEBENARAN PEMASARAN
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Str. 173
D-55216 Ingelheim am Rhein
Jerman
08.0 NOMBOR KEBENARAN PEMASARAN
EU / 1/08/442/001
038451011
EU / 1/08/442/002
038451023
EU / 1/08/442/003
038451035
EU / 1/08/442/004
038451047
EU / 1/08/442/017
09.0 TARIKH KEBENARAN ATAU PEMBAHARUAN KEBENARAN
Tarikh kebenaran pertama: 18 Mac 2008
Tarikh pembaharuan terkini: 17 Januari 2013
10.0 TARIKH SEMAKAN TEKS
18 Disember 2014
.jpg)
