Bahan aktif: Asid valproat (Natrium valproat)
DEPAKIN CHRONO 300 mg tablet pelepasan berpanjangan DEPAKIN CHRONO 500 mg tablet pelepasan berpanjangan
Mengapa Depakin Chrono digunakan? Untuk apa itu?
Dalam rawatan epilepsi umum, khususnya dalam serangan jenis:
- ketiadaan
- mioklonik
- tonik
- klonik
- atonik
- bercampur
dan dalam epilepsi separa:
- sederhana atau kompleks
- sekunder digeneralisasikan
Dalam rawatan sindrom tertentu (Barat, Lennox-Gastaut). Dalam rawatan episod manik yang berkaitan dengan gangguan bipolar apabila litium dikontraindikasikan atau tidak ditoleransi. Kesinambungan terapi selepas episod mania dapat dipertimbangkan pada pesakit yang telah bertindak balas terhadap valproate untuk mania akut.
Kontraindikasi Apabila Depakin Chrono tidak boleh digunakan
- Hepatitis akut
- Hepatitis kronik
- Sejarah peribadi atau keluarga penyakit hati yang teruk, terutamanya disebabkan oleh ubat
- Hipersensitiviti terhadap bahan aktif atau mana-mana eksipien
- Porfiria hepatik
- Gangguan pembekuan
Langkah berjaga-jaga untuk penggunaan Apa yang perlu anda ketahui sebelum mengambil Depakin Chrono
Pada kanak-kanak berumur kurang dari atau sama dengan tiga tahun, antiepileptik yang mengandungi asid valproik hanya dalam kes yang luar biasa sebagai terapi pilihan pertama
- Ujian fungsi hati harus dilakukan sebelum memulai terapi dan diulang secara berkala selama 6 bulan pertama, terutama pada pasien yang berisiko (lihat "Peringatan khas").
Seperti kebanyakan ubat antiepileptik, peningkatan enzim hati dapat diperhatikan, terutama pada permulaan terapi; ia sementara dan terisolasi, tidak disertai dengan tanda-tanda klinikal. Pada pesakit ini, penyelidikan makmal yang lebih mendalam disyorkan (termasuk masa untuk prothrombin , penyesuaian dos juga boleh dipertimbangkan dan ujian diulang jika perlu.
- Pada anak-anak yang berusia kurang dari 3 tahun, Depakin harus diberikan monoterapi walaupun potensi manfaatnya harus dinilai sebelum memulai perawatan, dibandingkan dengan risiko kerusakan hati atau pankreatitis pada pasien ini (lihat "Peringatan khusus" ").
Penggunaan salisilat secara bersamaan harus dielakkan pada kanak-kanak di bawah usia 3 tahun kerana risiko hepatotoksisitas.
- Dianjurkan agar ujian darah (jumlah darah lengkap dengan jumlah platelet, masa pendarahan dan ujian pembekuan) dilakukan sebelum permulaan terapi atau sebelum pembedahan dan sekiranya terdapat lebam atau pendarahan spontan (lihat "Kesan yang tidak diingini").
- Pada pesakit dengan kekurangan buah pinggang atau hipoproteinaemia, posologi harus diturunkan. Oleh kerana pemantauan kepekatan plasma dapat memberikan hasil yang tidak dapat diandalkan, posologi harus disesuaikan berdasarkan pemantauan klinikal.
- Walaupun penyakit kekebalan hanya dijumpai semasa penggunaan valproate, perlu dipertimbangkan manfaat potensial valproate berbanding potensi risiko pada pesakit dengan lupus eritematosus sistemik.
- Sebagai kes pankreatitis yang luar biasa telah dilaporkan, pesakit dengan sakit perut akut harus menjalani pemeriksaan perubatan segera. Sekiranya pankreatitis, terapi valproat harus dihentikan.
- Sekiranya disyaki kitaran urea yang diubah, hiperammonaemia harus dinilai sebelum rawatan, kerana pemburukan mungkin terjadi dengan valproate (lihat "Kesan yang Tidak Diingini"). Oleh itu, jika gejala seperti apatis, mengantuk, muntah, hipotensi dan peningkatan kekerapan kejang muncul, tahap amonia serum dan asid valproik harus ditentukan; jika perlu dos ubat harus dikurangkan. Sekiranya dicurigai gangguan enzimatik kitaran urea, tahap serum amonia harus ditentukan sebelum memulakan terapi dengan produk ubat yang mengandungi asid valproik.
- Pesakit harus diberitahu tentang risiko kenaikan berat badan pada awal terapi; langkah-langkah yang sesuai harus diambil untuk meminimumkan ini (lihat "Kesan yang Tidak Diingini").
- Pesakit dengan kekurangan karnitin palmitoyltransferase (CPT) jenis II harus diberitahu tentang peningkatan risiko rhabdomyolysis semasa mengambil valproat.- Penggunaan produk valproic acid / sodium valproate dan produk perubatan yang mengandungi carbapenems tidak digalakkan (lihat Interaksi).
- Wanita yang berpotensi melahirkan anak (lihat "Amaran khas")
Semua wanita dengan epilepsi dan usia subur harus diberitahu dengan secukupnya mengenai risiko yang berkaitan dengan kehamilan.
- Hematologi
Kiraan sel darah, termasuk jumlah platelet, masa pendarahan dan ujian pembekuan harus dipantau sebelum memulakan terapi, sebelum pembedahan atau pembedahan pergigian, dan sekiranya terdapat lebam atau pendarahan spontan (lihat "Kesan yang tidak diingini" "). Sekiranya pengambilan vitamin serentak Antagonis K, pemantauan ketat terhadap nilai INR disyorkan.- Kerosakan sumsum tulang Pesakit dengan kerosakan sumsum tulang sebelumnya harus dipantau dengan ketat
Interaksi Dadah atau makanan mana yang boleh mengubah kesan Depakin Chrono
Beritahu doktor atau ahli farmasi anda jika anda baru-baru ini mengambil ubat lain, walaupun ubat tanpa preskripsi.
Kesan valproate pada ubat lain
- Neuroleptik, anti-MAO, antidepresan dan benzodiazepin
Valproate dapat meningkatkan kesan ubat psikotropik lain seperti neuroleptik, ubat anti-MAO, antidepresan dan benzodiazepin; oleh itu, pemantauan klinikal dan, jika perlu, penyesuaian dos disyorkan.
- Fenobarbital
Oleh kerana valproate meningkatkan kepekatan phenobarbital plasma (dengan penghambatan katabolisme hepatik) sedasi mungkin berlaku terutama pada anak-anak. Oleh itu, pemantauan klinikal disyorkan untuk 15 hari pertama rawatan gabungan, dengan pengurangan segera dos phenobarbital sekiranya penenang, dan kemungkinan pemantauan tahap phenobarbital plasma.
- Primidone
Valproate meningkatkan tahap primidone plasma dengan potensi kesannya yang tidak diingini (seperti penenang); interaksi ini berhenti dengan rawatan jangka panjang. Pemantauan klinikal disarankan terutama pada permulaan terapi kombinasi dengan penyesuaian dos primidone apabila perlu.
- Phenytoin
Valproate pada mulanya menurunkan kepekatan plasma phenytoin tetapi meningkatkan pecahan bebasnya, dengan kemungkinan gejala overdosis (asid valproic menggantikan phenytoin dari tempat pengikatan proteinnya dan melambatkan katabolisme hepatiknya). Oleh itu, pemantauan klinikal disyorkan; dalam kes dos plasma fenitoin, pecahan bebas mesti diambil kira. Selepas itu, setelah rawatan kronik, kepekatan fenitoin kembali ke nilai awal pra-valproat.
- Carbamazepine
Ketoksikan klinikal telah dilaporkan apabila diberikan bersama valproate dan carbamazepine kerana valproate dapat meningkatkan ketoksikan karbamazepine. Oleh itu, pemantauan klinikal disarankan terutama pada permulaan rawatan dengan kombinasi kedua-dua ubat tersebut, dengan penyesuaian dos jika perlu.
- Lamotrigin
Depakin mengurangkan metabolisme lamotrigine dan meningkatkan jangka hayatnya hampir 2 kali ganda. Interaksi ini boleh menyebabkan peningkatan ketoksikan lamotrigine, terutamanya ruam kulit yang teruk. Oleh itu, pemantauan klinikal disyorkan dan dos harus dikurangkan apabila perlu. Lamotrigine.
- Etosuximide
Valproate boleh menyebabkan peningkatan kepekatan etosuximide dalam plasma.
- Zidovudine
Valproate boleh meningkatkan kepekatan zidovudine dalam plasma dengan peningkatan risiko ketoksikannya.
- Felbamato
Asid valproik dapat mengurangkan pelepasan min felbamate hingga 16%.
Kesan ubat lain pada valproate
Antiepileptik yang menyebabkan enzim (khususnya fenitoin, fenobarbital dan karbamazepin) menurunkan kepekatan asid valproik dalam serum. Sekiranya terapi gabungan dos harus disesuaikan mengikut tahap darah.
Sebaliknya, kombinasi felbamate dan valproate mengurangkan pelepasan asid valproic dari 22% menjadi 50% dan seterusnya meningkatkan kepekatan asid valproic plasma. Pemantauan tahap valproate plasma diperlukan.
Mefloquine meningkatkan metabolisme asid valproic dan mempunyai kesan kejang; oleh itu, sawan mungkin berlaku dalam kes terapi gabungan.
Sekiranya penggunaan valproat dan bahan yang sangat mengikat protein (asid acetylsalicylic), kadar asid valproik dalam serum boleh meningkat.
Ubat-ubatan yang mengandungi asid valproik tidak boleh diberikan bersamaan dengan asid asetilsalisilat untuk mengubati demam dan sakit, terutama pada bayi dan anak-anak.
Pemantauan masa prothrombin secara dekat harus dilakukan sekiranya berlaku penggunaan faktor antikoagulan yang bergantung pada vitamin K. Tahap asid valproik serum dapat meningkat (disebabkan oleh penurunan metabolisme hepatik) dengan penggunaan bersamaan cimetidine atau eritromisin dan fluoxetine.
Namun, ada juga laporan kes di mana kepekatan serum asam valproik diturunkan berikutan pengambilan fluoxetine bersamaan. Ketika diberikan bersamaan dengan produk ubat yang mengandung karbapenem, penurunan kadar asam valproik dalam darah telah dilaporkan, mengakibatkan penurunan kadar darah ini dalam 60 hari hingga 100%. Oleh kerana permulaannya yang cepat dan penurunan yang ketara, pemberian produk ubat yang mengandungi karbapenem pada pesakit yang stabil dengan asid valproik tidak dianggap dapat dilaksanakan dan oleh itu harus dielakkan (lihat Langkah berjaga-jaga untuk digunakan).
Rifampicin dapat menurunkan kadar asid valproik plasma yang menyebabkan gangguan kesan terapeutik. Oleh itu, penyesuaian dos valproat mungkin diperlukan apabila diberikan bersama dengan rifampisin.
Interaksi lain
Pemberian valproat dan topiramate secara bersamaan telah dikaitkan dengan permulaan ensefalopati dan / atau hiperammonaemia.
Pesakit yang dirawat dengan dua ubat ini harus dipantau dengan perhatian khusus untuk tanda-tanda dan gejala ensefalopati hiperamonaemik. Valproate secara amnya tidak mempunyai kesan merangsang enzim; akibatnya ia tidak mengurangkan keberkesanan estrogen-progestin sekiranya berlaku kontrasepsi hormon.
Pada sukarelawan yang sihat, valproate mengganti diazepam dari tempat pengikatnya dengan albumin plasma dan menghambat metabolisme. Dalam terapi kombinasi kepekatan diazepam bebas dapat meningkat, sementara pelepasan plasma dan jumlah pengagihan pecahan bebas diazepam dapat dikurangkan (oleh 25% dan 20% masing-masing). Walau bagaimanapun, waktu paruh tetap tidak berubah.
Pada subjek yang sihat, rawatan bersamaan dengan valproat dan lorazepam mengakibatkan penurunan pembersihan plasma lorazepam lebih daripada 40%.
Ketidakhadiran telah berlaku pada pesakit dengan riwayat epilepsi kejang ketiadaan berikutan rawatan gabungan asid valproik dan clonazepam.
Setelah rawatan bersamaan dengan asid valproic, sertraline dan risperidone, catatonia berkembang pada pesakit dengan gangguan skizoafektif.
- Quetiapine
Pemberian valproate dan quetiapine secara bersamaan boleh meningkatkan risiko neutropenia / leukopenia.
Amaran Penting untuk mengetahui bahawa:
Gadis / Remaja / Wanita usia subur / Kehamilan:
Depakin tidak boleh digunakan pada anak perempuan, remaja, wanita berpotensi melahirkan anak dan wanita hamil, kecuali jika rawatan alternatif tidak efektif atau tidak ditoleransi, kerana potensi teratogeniknya yang tinggi dan risiko gangguan perkembangan pada bayi yang terdedah kepada rahim ke valproate. Risiko dan faedahnya perlu dipertimbangkan dengan teliti semasa penilaian semula rawatan secara berkala, semasa baligh dan sebagai perkara mendesak apabila seorang wanita yang berpotensi melahirkan anak dirawat dengan rancangan Depakin atau hamil.
Wanita yang berpotensi melahirkan anak harus menggunakan alat kontrasepsi yang berkesan semasa rawatan dan diberitahu tentang risiko yang berkaitan dengan penggunaan Depakin selama kehamilan (lihat "Kehamilan").
Penyedia harus memastikan bahawa pesakit diberi maklumat yang komprehensif mengenai risiko serta bahan-bahan yang relevan, seperti risalah maklumat pesakit, untuk membantunya memahami risikonya.
Khususnya, preskripsi mesti memastikan bahawa pesakit memahami:
- Sifat dan tahap risiko pendedahan pada kehamilan, khususnya risiko teratogenik dan risiko yang berkaitan dengan gangguan perkembangan.
- Keperluan untuk menggunakan bentuk kontrasepsi yang berkesan.
- Keperluan untuk tinjauan rawatan secara berkala.
- Keperluan untuk berjumpa doktor dengan cepat sekiranya anda menganggap anda hamil atau ada kemungkinan kehamilan.
Pada wanita yang merancang untuk hamil, setiap usaha harus dilakukan untuk beralih ke rawatan alternatif yang sesuai sebelum pembuahan, jika mungkin (lihat "Kehamilan").
Terapi valproate hanya boleh dilanjutkan setelah penilaian semula mengenai manfaat dan risiko rawatan valproate untuk pesakit oleh doktor yang berpengalaman dalam pengurusan epilepsi atau gangguan bipolar.
Sebilangan kecil pesakit yang dirawat dengan ubat antiepileptik seperti valproate telah mengembangkan pemikiran untuk mencederakan diri sendiri atau membunuh diri. Sekiranya, pada bila-bila masa, anda mempunyai pemikiran seperti itu, segera hubungi doktor anda.
Alkohol tidak digalakkan semasa rawatan dengan valproate. Oleh kerana valproate diekskresikan terutamanya melalui buah pinggang, sebahagiannya sebagai badan keton, ujian perkumuhan badan keton dapat memberikan hasil positif palsu pada pesakit diabetes.
HEPATOPATHI
- Syarat permulaan
Kerosakan hati yang sangat teruk telah dilaporkan dan kadang-kadang membawa maut.
Pesakit yang paling berisiko, terutamanya dalam kes terapi antikonvulsif berganda, adalah bayi dan kanak-kanak di bawah usia 3 tahun dengan bentuk epilepsi yang teruk, terutamanya mereka yang mengalami kerosakan otak, keterbelakangan mental dan (atau) dengan penyakit metabolik kongenital atau degeneratif.
Sekiranya Doktor menganggap penting untuk memberikan ubat kepada kanak-kanak di bawah usia tiga tahun untuk rawatan jenis epilepsi yang responsif terhadap valproate, walaupun terdapat risiko penyakit hati, penggunaan Depakin mesti dilakukan sendiri untuk mengurangkan risiko ini. usia 3 tahun, kejadiannya berkurang dengan ketara dan semakin menurun seiring bertambahnya usia.
Dalam kebanyakan kes, kerosakan hati berlaku selama 6 bulan pertama terapi.
- Simptomologi
Gejala klinikal sangat penting untuk diagnosis awal. Khususnya, terutama pada pesakit yang berisiko (lihat keadaan permulaan), dua jenis manifestasi yang mungkin mendahului penyakit kuning harus dipertimbangkan:
- kemunculan semula sawan
- simptom tidak spesifik, biasanya permulaan cepat, seperti asthenia, anorexia, kelesuan, mengantuk, kadang-kadang dikaitkan dengan muntah berulang dan sakit perut.
Pesakit (atau ibu bapa mereka jika mereka masih kanak-kanak) harus diberitahu untuk segera memberitahu doktor mereka sekiranya ada tanda-tanda di atas berlaku. Sebagai tambahan kepada pemeriksaan klinikal, pemeriksaan kimia darah segera mengenai fungsi hati harus dilakukan.
- Pengesanan
Fungsi hati harus diperiksa sebelum permulaan terapi dan secara berkala selama 6 bulan pertama terapi. Di antara ujian biasa, yang paling relevan adalah yang mencerminkan sintesis protein, terutamanya masa prothrombin. Pengesahan peratusan aktiviti prothrombin yang rendah, terutamanya jika dikaitkan dengan penemuan biologi yang tidak normal (penurunan faktor fibrinogen dan pembekuan yang ketara; peningkatan tahap bilirubin dan peningkatan transaminase SGOT, SGPT, gamma-GT, lipase, alpha-amylase, glycemia) memerlukan penghentian terapi valproate. Sebagai langkah berjaga-jaga sekiranya mereka diambil pada masa yang sama, salisilat juga harus dihentikan, kerana mereka dimetabolisme dengan cara yang sama.
Empat minggu selepas permulaan rawatan, ujian makmal untuk parameter pembekuan seperti INR dan PTT, SGOT, SGPT, bilirubin dan amilase harus diperiksa.
Pada kanak-kanak tanpa gejala klinikal yang tidak normal, jumlah darah termasuk trombosit, SGOT dan SGPT harus diperiksa pada setiap lawatan.
PANCREATITES
Pankreatitis serius yang boleh membawa maut jarang dilaporkan. Kanak-kanak yang lebih muda sangat berisiko. Risiko menurun seiring bertambahnya usia. Kejang yang teruk, gangguan neurologi, atau polifarmasi antikonvulsan boleh menjadi faktor risiko. Kegagalan hepatik bersamaan dengan pankreatitis meningkatkan risiko akibat maut. Pesakit yang mengalami sakit perut akut harus segera berjumpa doktor. Sekiranya pankreatitis, valproat harus dihentikan.
FERTILITY, PREGNANCY AND BREASTFEEDING
Minta nasihat doktor atau ahli farmasi anda sebelum mengambil sebarang ubat.
Depakin tidak boleh digunakan pada kanak-kanak perempuan, remaja, wanita berpotensi melahirkan anak dan wanita hamil melainkan rawatan lain tidak berkesan atau tidak diterima. Wanita yang berpotensi melahirkan anak harus menggunakan alat kontrasepsi yang berkesan semasa rawatan. Pada wanita yang merancang untuk hamil, setiap usaha harus dilakukan untuk beralih ke rawatan alternatif yang sesuai sebelum pembuahan, jika mungkin.
Kehamilan
Risiko pendedahan pada kehamilan yang berkaitan dengan valproate
Kedua-dua valproate sahaja dan valproate dalam polytherapy dikaitkan dengan hasil kehamilan yang tidak normal. Data yang ada menunjukkan bahawa polifarmasi antiepileptik termasuk valproat dikaitkan dengan peningkatan risiko malformasi kongenital berbanding dengan valproat sahaja.
Kecacatan kongenital
Data dari analisis meta (yang merangkumi daftar dan kajian kohort) menunjukkan bahawa 10.73% kanak-kanak wanita epilepsi yang terdedah kepada monoterapi valproate semasa kehamilan menderita malformasi kongenital (95% CI: 8.16 -13.29).Terdapat risiko malformasi besar yang lebih besar daripada pada populasi umum, yang risikonya kira-kira 2-3%. Risiko bergantung pada dos tetapi ambang dos di bawah yang tidak ada risiko tidak dapat ditentukan.
Data yang ada menunjukkan "peningkatan kejadian malformasi utama dan kecil. Jenis malformasi yang paling biasa termasuk kecacatan tiub neural, disforphism muka, bibir sumbing dan lelangit, kraniosynostosis, kecacatan jantung, ginjal dan urogenital, kecacatan anggota badan (termasuk aplasia). Radius dua hala ) dan pelbagai anomali yang mempengaruhi pelbagai sistem organisma.
Gangguan perkembangan
Data menunjukkan bahawa pendedahan kepada valproate dalam rahim mungkin mempunyai kesan buruk terhadap perkembangan mental dan fizikal anak-anak yang terdedah. Risiko nampaknya bergantung kepada dos tetapi, berdasarkan data yang tersedia, dos ambang di bawah ambang tidak dapat ditentukan. tidak ada risiko. Masa kehamilan tepat yang berisiko untuk kesan ini tidak pasti dan kemungkinan risiko sepanjang kehamilan tidak dapat dikecualikan.
Kajian kanak-kanak prasekolah yang terdedah pada utero kepada valproate menunjukkan bahawa sehingga 30-40% mengalami kelewatan perkembangan awal, seperti lambat bercakap dan berjalan, menurunnya kemampuan intelektual, kemahiran berbahasa yang lemah (bercakap dan memahami) dan masalah ingatan.
Hasil kecerdasan (IQ) yang diukur pada kanak-kanak berumur sekolah (6 tahun) dengan sejarah pendedahan dalam rahim valproate rata-rata 7-10 mata lebih rendah daripada kanak-kanak yang terdedah kepada antiepileptik lain. Walaupun peranan faktor pembaur tidak dapat dikecualikan, terdapat bukti pada kanak-kanak yang terdedah kepada valproate bahawa risiko gangguan intelektual mungkin tidak bergantung kepada IQ ibu.
Terdapat data terhad mengenai hasil jangka panjang.
Data yang ada menunjukkan bahawa kanak-kanak yang terdedah kepada valproate dalam rahim berisiko lebih besar untuk gangguan spektrum autisme (kira-kira tiga kali) dan autisme kanak-kanak (kira-kira lima kali) daripada populasi kajian umum.
Data yang terhad menunjukkan bahawa kanak-kanak yang terdedah kepada valproate dalam rahim mungkin lebih cenderung untuk mengalami gejala defisit perhatian / gangguan hiperaktif (ADHD).
Kanak-kanak perempuan, remaja dan wanita yang mengandung anak (lihat di atas dan "Amaran khas")
Sekiranya seorang wanita ingin merancang kehamilan
- Semasa mengandung, sawan tonik-klonik ibu dan epileptikus status hipoksia boleh membawa risiko kematian bagi ibu dan janin.
- Terapi Valproate harus dinilai semula pada wanita yang merancang untuk hamil atau hamil.
- Pada wanita yang merancang untuk hamil, setiap usaha harus dilakukan untuk beralih ke rawatan alternatif yang sesuai sebelum pembuahan, jika mungkin.
Terapi valproate tidak boleh dihentikan tanpa penilaian semula mengenai manfaat dan risiko rawatan valproate untuk pesakit oleh doktor yang berpengalaman dalam pengurusan epilepsi atau gangguan bipolar. Dan faedahnya, rawatan valproate dilanjutkan semasa kehamilan, disarankan untuk:
- Gunakan dos efektif terendah dan bahagikan dos valproate harian kepada beberapa dos kecil yang harus diambil sepanjang hari. Penggunaan formulasi pelepasan berpanjangan mungkin lebih baik daripada rawatan dengan formulasi lain untuk mengelakkan kepekatan plasma puncak yang tinggi. Dos harian harus diberikan dalam beberapa dos kecil sepanjang hari pada wanita yang mungkin hamil dan pastinya antara hari 20 dan 40 setelah pembuahan Di samping itu, kepekatan plasma harus dipantau secara teratur, dengan mempertimbangkan kemungkinan turun naik yang besar yang dapat terjadi selama kehamilan walaupun dengan dos tetap.
- Suplementasi asid folik sebelum kehamilan dapat mengurangkan risiko kecacatan saluran saraf yang biasa terjadi pada semua kehamilan.Namun, bukti yang ada tidak menunjukkan bahawa ia mencegah kecacatan kelahiran atau kecacatan akibat pendedahan valproat.
- Buat pemantauan pranatal khusus untuk mengesan kemungkinan timbulnya kecacatan tiub saraf atau kerosakan lain. Wanita yang berpotensi melahirkan anak harus dimaklumkan mengenai risiko dan faedah penggunaan DEPAKIN semasa kehamilan.
Risiko untuk bayi baru lahir
- Jarang sekali, terdapat laporan mengenai sindrom hemoragik pada bayi baru lahir yang ibunya mengambil valproate semasa kehamilan. Sindrom hemoragik ini berkaitan dengan trombositopenia, hipofibrinogenemia dan / atau pengurangan faktor pembekuan lain. Afibrinogenemia juga telah dilaporkan dan boleh membawa maut. Walau bagaimanapun, sindrom ini mesti dibezakan daripada penurunan faktor vitamin K yang disebabkan oleh fenobarbital dan enzim. Oleh itu, jumlah platelet, tahap fibrinogen plasma, ujian pembekuan, dan faktor pembekuan harus diperiksa pada neonatus.
- Kes hipoglikemia telah dilaporkan pada bayi yang ibunya mengambil valproate pada trimester ketiga kehamilan.
- Terdapat laporan hipotiroidisme pada bayi baru lahir yang ibunya mengambil valproate semasa kehamilan.
- Sindrom penarikan (contohnya, pergolakan, kerengsaan, kegembiraan yang berlebihan, kegelisahan, hiperkinesis, gangguan tonik, gegaran, kejang dan gangguan makan) mungkin timbul pada bayi baru lahir yang ibunya telah mengambil valproate pada trimester terakhir kehamilan.
Rawatan asid valproik semasa kehamilan tidak boleh dihentikan tanpa berunding dengan doktor anda, serta penghentian rawatan secara tiba-tiba atau pengurangan dos yang tidak terkawal. Ini boleh menyebabkan kejang pada wanita hamil, yang boleh membahayakan ibu dan / atau anak yang belum lahir.
Kehamilan
Valproate diekskresikan dalam susu manusia pada kepekatan antara 1% hingga 10% dari tahap serum ibu. Gangguan hematologi telah diperhatikan pada bayi wanita yang diberi susu ibu (lihat "Kesan yang tidak diingini").
Keputusan mesti dibuat sama ada untuk menghentikan penyusuan susu ibu atau untuk menghentikan / menjauhkan diri dari terapi Depakin dengan mengambil kira manfaat menyusui anak dan manfaat terapi untuk wanita tersebut.
Kesuburan
Amenorea, ovari polikistik dan peningkatan kadar testosteron telah dilaporkan pada wanita yang menggunakan valproat (lihat "Kesan Sampingan"). Pentadbiran valproat juga boleh merosakkan kesuburan pada lelaki (lihat "Kesan yang tidak diingini"). Kes klinikal menunjukkan bahawa disfungsi kesuburan dapat dibalikkan setelah pemberhentian rawatan.
Kesan pada kemampuan memandu dan menggunakan mesin
Sekiranya berlaku bersamaan dengan barbiturat atau ubat lain dengan aktiviti kemurungan sistem saraf pusat, manifestasi asthenia, mengantuk atau kekeliruan mungkin terdapat pada beberapa subjek, yang dengan demikian dapat mengubah tindak balas terhadap kemampuan memandu kenderaan, menggunakan mesin atau melakukan aktiviti berkaitan dengan risiko jatuh atau kemalangan, kemampuannya terganggu tanpa mengira penyakit yang mendasari.
Manifestasi yang sama dapat diperhatikan setelah meminum minuman beralkohol. Subjek yang, semasa proses, dapat memandu kenderaan atau menghadiri operasi yang memerlukan integriti tahap pengawasan mesti diberi amaran mengenai hal ini.
Dos dan kaedah penggunaan Cara menggunakan Depakin Chrono: Dos
Rawatan epilepsi
Sebelum memulakan terapi dengan DEPAKIN CHRONO, ingatlah bahawa:
- pada pesakit yang tidak dirawat dengan ubat antiepileptik lain, dosnya sebaiknya ditingkatkan dengan peringkat berturut-turut 2-3 hari, untuk mencapai tahap optimum dalam masa sekitar seminggu;
- pada pesakit yang sudah dirawat dengan ubat antiepileptik, penggantian dengan valproate harus dilakukan secara beransur-ansur, mencapai posologi optimum dalam sekitar dua minggu. Rawatan bersamaan akan dikurangkan secara berperingkat sehingga dihentikan;
- penambahan agen antiepileptik lain, jika perlu, perlu dilakukan secara beransur-ansur (lihat "Interaksi").
Dos harian harus berdasarkan umur dan berat badan, namun kepekaan individu terhadap valproate juga harus diambil kira.
Posologi optimum mesti ditentukan pada asasnya berdasarkan tindak balas klinikal; penentuan tahap asid valproik plasma dapat dianggap sebagai pelengkap pemantauan klinikal apabila pengendalian serangan tidak mencukupi atau apabila disyaki ada kesan yang tidak diingini. Kepekatan serum yang umumnya dipercayai sebagai terapi adalah antara 40 dan 100 mg / l (300-700 µmol / liter) asid valproik.
Biasanya dos awal harian adalah 10-15 mg / kg, maka dos mesti ditingkatkan secara bertahap sehingga dos optimum dicapai, yang umumnya berkisar antara 20 hingga 30 mg / kg. Walau bagaimanapun, apabila kawalan serangan yang mencukupi tidak dicapai dengan posologi ini, dos dapat ditingkatkan lebih jauh; pesakit harus dipantau dengan teliti ketika dirawat dengan dos harian melebihi 50 mg / kg (lihat "Langkah berjaga-jaga untuk penggunaan").
Terutama:
- pada kanak-kanak, dos biasa adalah kira-kira 30 mg / kg / hari;
- pada orang dewasa, dos biasa antara 20 hingga 30 mg / kg / hari;
- pada orang tua, walaupun parameter farmakokinetik valproate diubah, perubahan ini mempunyai kepentingan klinikal yang terhad dan posologi harus ditentukan mengikut tindak balas klinikal (kawalan kejang).
Pada pesakit dengan kekurangan buah pinggang atau hipoproteinaemia, peningkatan asid valproik bebas dalam serum harus dipertimbangkan dan, jika perlu, dos harus dikurangkan.
Pentadbiran
Penggunaan formulasi pelepasan berpanjangan - DEPAKIN CHRONO - memungkinkan untuk mengurangkan pemberian ubat kepada 1 - 2 kali sehari.Selanjutnya, kemungkinan pembahagian tablet memungkinkan fleksibiliti dos yang lebih besar.
DEPAKIN CHRONO juga dapat digunakan pada anak-anak, ketika mereka dapat mengambil bentuk tablet, yang juga dapat dibagi.
Walau bagaimanapun, antara bentuk farmaseutikal oral, yang paling sesuai untuk pentadbiran pada kanak-kanak di bawah 11 tahun adalah larutan oral dan butiran.
Episod mania yang berkaitan dengan gangguan bipolar
Pada orang dewasa:
Dos harian mesti ditentukan dan dikawal secara individu oleh doktor.
Dos permulaan harian yang disyorkan ialah 750 mg. Di samping itu, dalam ujian klinikal, dos permulaan 20 mg valproate / kg berat badan juga menunjukkan profil keselamatan yang dapat diterima. Formulasi pelepasan berpanjangan dapat diberikan sekali atau dua kali sehari. Dos harus ditingkatkan secepat mungkin untuk mencapai yang terendah dos terapi dengan kesan klinikal yang diinginkan dicapai. Dos harian harus disesuaikan dengan tindak balas klinikal untuk menetapkan dos efektif terendah bagi setiap pesakit. Dos harian purata biasanya berbeza antara 1000 dan 2000 mg valproate. Pesakit yang menerima dos harian melebihi 45 mg / kg berat badan harus dipantau dengan teliti.
Kesinambungan rawatan dalam episod manik yang berkaitan dengan gangguan bipolar harus dibuat secara individu pada dos efektif paling rendah.
Pada kanak-kanak dan remaja:
Kanak-kanak dan remaja di bawah 18 tahun:
Depakin tidak boleh digunakan pada kanak-kanak dan remaja di bawah 18 tahun untuk rawatan mania.
Kanak-kanak perempuan, remaja, wanita usia subur dan wanita hamil
Depakin harus dimulakan dan diawasi oleh pakar yang berpengalaman dalam pengurusan epilepsi atau gangguan bipolar. Rawatan hanya boleh dimulakan jika rawatan lain tidak berkesan atau tidak ditoleransi (lihat "Amaran khas - Kehamilan") dan faedah dan risiko harus dipertimbangkan dengan teliti. semasa penilaian semula rawatan biasa. Sebaiknya, Depakin harus diresepkan sebagai monoterapi dan pada dos efektif terendah, jika mungkin sebagai formulasi pelepasan lanjutan untuk mengelakkan kepekatan plasma puncak yang tinggi. Dos harian harus dibahagikan kepada sekurang-kurangnya dua dos tunggal.
Kaedah pentadbiran untuk kedua-dua petunjuk
Butiran pelepasan yang diubah suai DEPAKIN terdapat dalam butiran sfera tanpa rasa dan sebaiknya diberikan dengan diedarkan pada makanan ringan (yogurt, buah masak, keju segar, dll.) Atau minuman (jus oren, dll.) Sejuk atau pada suhu bilik.
Granul Pelepasan Modifikasi DEPAKIN tidak boleh diberikan dengan makanan atau minuman suam atau panas (sup, kopi, teh, dll.).
Granul Pelepasan Modifikasi DEPAKIN tidak boleh dimasukkan ke dalam botol kerana boleh menyekat dot.
Apabila diminum dengan cairan, disarankan untuk membilas gelas dengan sedikit air kerana sebilangan butiran mungkin melekat pada gelas.
Sekiranya anda mahu, butiran boleh diletakkan terus di mulut dan ditelan dengan air atau minuman sejuk atau pada suhu bilik.
Penyediaannya mesti ditelan segera dan tidak boleh dikunyah. Ia tidak boleh disimpan untuk digunakan kemudian.
Mengingat proses pelepasan dan sifat eksipien formulasi, matriks butiran inert tidak diserap oleh saluran pencernaan dan dihilangkan dengan najis setelah bahan aktif dilepaskan.
Overdosis Apa yang perlu dilakukan jika anda mengambil terlalu banyak Depakin Chrono
Sekiranya pengambilan / pengambilan dos Depakin yang berlebihan, beritahu doktor anda dengan segera atau pergi ke hospital terdekat.
Tanda dan gejala
Pada tahap serum terapeutik (50-100 µg / ml), asid valproik mempunyai ketoksikan yang agak rendah. Sangat jarang, keracunan asid valproik akut pada tahap serum melebihi 100 µg / ml telah berlaku pada orang dewasa dan kanak-kanak.
Tanda-tanda overdosis akut secara besar-besaran biasanya termasuk koma dengan hipotonia otot, hiporeflexia, miosis, gangguan fungsi pernafasan, asidosis metabolik, hipotensi, gangguan kardiovaskular, keruntuhan / kejutan peredaran darah, dan hipernatremia. Kehadiran natrium dalam formulasi valproat boleh menyebabkan hipernatremia apabila diambil dalam overdosis.
Pada orang dewasa dan kanak-kanak, tahap serum yang tinggi menyebabkan gangguan neurologi yang tidak normal, seperti peningkatan kecenderungan untuk kejang dan perubahan tingkah laku.
Kematian telah berlaku berikutan overdosis besar-besaran, namun prognosis untuk mabuk pada umumnya baik.
Walau bagaimanapun, gejala boleh berubah-ubah dan kejang telah dilaporkan dengan adanya tahap plasma yang sangat tinggi. Kes hipertensi intrakranial yang berkaitan dengan edema serebrum telah dilaporkan.
Rawatan
Tidak ada penawar khusus yang diketahui.
Oleh itu, pengurusan klinikal overdosis harus terhad kepada langkah-langkah umum yang bertujuan untuk menghilangkan toksin dan menyokong fungsi penting.
Langkah-langkah yang harus diambil di tingkat rumah sakit mestilah tanpa gejala: lavage gastrik, yang dapat berguna hingga 10-12 jam setelah pengingesan; pemantauan jantung dan pernafasan. Naloxone telah berjaya digunakan dalam beberapa kes terpencil. Overdosis, hemodialisis dan hemoperfusi telah berjaya digunakan.
Sekiranya pengambilan / pengambilan DEPAKIN yang berlebihan secara tidak sengaja, beritahu doktor anda dengan segera atau pergi ke hospital terdekat.
JIKA ANDA MEMPUNYAI GANDA TENTANG MENGGUNAKAN DEPAKIN, HUBUNGI DOKTOR ATAU FARMASI.
Kesan Sampingan Apakah kesan sampingan Depakin Chrono
Seperti semua ubat, DEPAKIN boleh menyebabkan kesan sampingan, walaupun tidak semua orang mengalaminya.
Sangat biasa: ≥ 1/10
Biasa: ≥ 1/100,
Tidak biasa: ≥ 1/1000,
Jarang: ≥ 1/10000,
Sangat jarang:
- Gangguan kongenital, keluarga dan genetik
Kecacatan kongenital dan gangguan perkembangan (lihat "Amaran Khas - Kehamilan").
- Gangguan hepatobiliari
Biasa: Disfungsi hati (kadang-kadang membawa maut) yang teruk boleh berlaku, bergantung kepada dos. Pada kanak-kanak, terutamanya dalam terapi kombinasi dengan antiepileptik lain, risiko kerosakan hati meningkat dengan ketara (lihat "Amaran khas").
- Gangguan saluran gastrousus
Sangat biasa: loya.
Biasa: Muntah, penyakit gusi (terutamanya hiperplasia gingiva), stomatitis, sakit perut atas, cirit-birit sering berlaku pada beberapa pesakit pada awal rawatan, tetapi secara amnya hilang setelah beberapa hari tanpa menghentikan rawatan.
Tidak biasa: hipersalivasi, pankreatitis, kadang-kadang membawa maut (lihat "Amaran Khas" dan Langkah berjaga-jaga semasa digunakan).
- Patologi endokrin
Tidak biasa: Sindrom Rembesan ADH yang tidak sesuai (SIADH), hiperandrogenisme (hirsutisme, virilisme, jerawat, alopecia lelaki dan / atau peningkatan hormon androgen).
Jarang: hipotiroidisme (lihat "Amaran khas").
- Gangguan metabolisme dan pemakanan
Biasa: Hyponatremia, peningkatan bergantung kepada dos atau penurunan berat badan, peningkatan selera makan dan kehilangan selera makan. Dalam kajian klinikal dengan 75 kanak-kanak, aktiviti biotinidase yang berkurang diperhatikan semasa rawatan dengan ubat-ubatan yang mengandungi asid valproik. Terdapat juga laporan kekurangan biotin.
Jarang: hiperammonaemia.
Hiperammonaemia terisolasi sederhana boleh berlaku tanpa ujian fungsi hati yang tidak normal dan tidak boleh menjadi penyebab penghentian rawatan. Walau bagaimanapun, semasa monoterapi atau polytherapy (phenobarbital, carbamazepine, phenytoin, topiramate) mungkin terdapat sindrom akut hipertonemik ensefalopati, dengan fungsi hepatik normal dan ketiadaan sitolisis. Sindrom ensefalopati hiperammonaemik yang disebabkan oleh Valproate berlaku dalam bentuk akut dan dicirikan oleh kehilangan kesedaran, stupor, kelemahan otot (hipotensi otot), gangguan motor (dyskinesia koreoid), perubahan umum yang teruk dalam EEG, dan tanda-tanda neurologi fokus dan umum dengan peningkatan frekuensi sawan. Ini mungkin muncul beberapa hari atau minggu setelah permulaan terapi dan kemunduran dengan penghentian valproate.Esphalopathy tidak berkaitan dengan dos, dan perubahan dalam EEG dicirikan oleh munculnya gelombang perlahan dan peningkatan pengeluaran epilepsi.
- Neoplasma jinak, ganas dan tidak ditentukan (termasuk sista dan polip)
Jarang: sindrom myelodysplastic.
- Gangguan sistem saraf
Sangat biasa: gegaran.
Biasa: bergantung kepada dos, paraesthesia bergantung pada dos, gangguan extrapyramidal (ketidakupayaan untuk duduk diam, kekakuan, gegaran, pergerakan perlahan, pergerakan tidak sengaja, pengecutan otot). kekejangan, gegaran postural, rasa mengantuk, kejang, ingatan yang tidak mencukupi, sakit kepala, nystagmus, pening beberapa minit selepas pemberian intravena, yang hilang secara spontan dalam beberapa minit.
Tidak biasa: kekejangan, ataksia, terutamanya pada permulaan rawatan, koma, ensefalopati, kelesuan, parkinsonisme yang boleh dibalikkan.
Jarang: demensia terbalik yang berkaitan dengan atrofi otak yang boleh dipulihkan, gangguan kognitif, keadaan kekeliruan. Stupor dan kelesuan, kadang-kadang menyebabkan koma sementara (ensefalopati), adalah kes terpencil atau dikaitkan dengan peningkatan kejadian kejang semasa terapi dan mundur dengan penghentian rawatan atau pengurangan dos. Kes-kes ini terutama dilaporkan semasa terapi kombinasi (terutamanya dengan fenobarbital atau topiramate) atau setelah peningkatan dos valproat yang tajam.
Hasutan telah dilaporkan.
- Gangguan psikiatri
Biasa: keadaan kekeliruan, halusinasi, pencerobohan *, pergolakan *, gangguan perhatian *.
Tidak biasa: kerengsaan, hiperaktif dan kekeliruan, terutama pada permulaan rawatan (kadang-kadang pencerobohan, gangguan tingkah laku).
Jarang: tingkah laku tidak normal *, hiperaktif psikomotorik *, gangguan pembelajaran *
* Kesan-kesan sampingan ini sering dilihat pada kanak-kanak
- Gangguan sistem darah dan limfa
Biasa: anemia, trombositopenia
Tidak biasa: neutropenia, leukopenia atau pancytopenia, hipoplasia sel darah merah. Edema periferal, pendarahan
Jarang: kegagalan sumsum tulang termasuk aplasia sumsum tulang tulen yang mempengaruhi sel darah merah.
Agranulositosis, anemia makrocytic, makrocytosis.
Ujian diagnostik
Biasa: kenaikan berat badan. Oleh kerana pertambahan berat badan adalah faktor risiko sindrom ovarium polikistik, ia mesti dipantau dengan teliti (lihat "Langkah berjaga-jaga untuk digunakan").
Jarang: penurunan faktor pembekuan (sekurang-kurangnya satu), kekurangan faktor VIII (faktor von Willebrand), ujian pembekuan tidak normal (seperti pemanjangan masa prothrombin, pemanjangan masa tromboplastin separa diaktifkan, pemanjangan masa trombin, INR berpanjangan) (lihat juga " Kehamilan ").
Terdapat laporan terpencil mengenai penurunan fibrinogen.
Kekurangan biotin / biotinidase.
- Gangguan tisu kulit dan subkutan
Biasa: hipersensitiviti, alopecia yang berkaitan dengan sementara dan (atau) dos.
Tidak biasa: angioedema, ruam, perubahan rambut (seperti struktur rambut yang tidak normal, perubahan warna rambut, pertumbuhan rambut yang tidak normal)
Jarang: nekrolisis epidermis toksik, sindrom Stevens-Johnson, eritema multiforme. Sindrom Rush Drug dengan Eosinofilia dan Gejala Sistemik (DRESS), reaksi alahan.
- Penyakit sistem pembiakan dan payudara
Tahap testosteron meningkat. Terdapat laporan kekerapan ovari polikistik pada pesakit yang mengalami kenaikan berat badan yang signifikan.
Biasa: senggugut,
Tidak biasa: amenorea.
Jarang: kemandulan lelaki.
- Patologi vaskular
Biasa: pendarahan (lihat "Langkah berjaga-jaga untuk digunakan" dan "Amaran khas")
Tidak biasa: vaskulitis.
- Gangguan umum dan keadaan tapak pentadbiran
Tidak biasa: hipotermia
- Gangguan telinga dan labirin
Biasa: pekak, tinitus.
- Gangguan pernafasan, toraks dan mediastinum
Tidak biasa: efusi pleura
- Gangguan ginjal dan kencing
Tidak biasa: kegagalan buah pinggang
Jarang: enuresis, nefritis tubulointerstitial, sindrom Fanconi reversibel, mekanisme tindakannya belum jelas.
- Gangguan sistem imun
Jarang: Lupus eritematosus sistemik, rhabdomyolysis (lihat Langkah berjaga-jaga untuk digunakan).
- Gangguan tisu muskuloskeletal dan penghubung
Terdapat laporan penurunan kepadatan mineral tulang, osteopenia, osteoporosis dan patah tulang pada pesakit yang menjalani terapi jangka panjang dengan Depakin. Mekanisme di mana Depakin mempengaruhi metabolisme tulang tetap tidak jelas.
Mengenai kesan yang tidak diingini yang berkaitan dengan S.N.C. dan kemungkinan risiko teratogenik, ini mungkin mempunyai "insiden yang lebih rendah daripada yang berlaku selepas pemberian Depakin. Sebenarnya DEPAKIN CHRONO mempunyai profil plasma yang lebih biasa, dengan turun naik kepekatan asid valproik yang lebih rendah kerana penurunan tahap puncak (Cmax ) dan dengan tahap "kabel" yang tidak berubah.
Mematuhi arahan yang terdapat dalam risalah bungkusan mengurangkan risiko kesan yang tidak diingini.
Melaporkan kesan sampingan
Sekiranya anda mendapat kesan sampingan, berbincanglah dengan doktor atau ahli farmasi anda. Ini termasuk kemungkinan kesan sampingan yang tidak disenaraikan dalam risalah ini. Kesan yang tidak diingini juga dapat dilaporkan secara langsung melalui sistem pelaporan nasional di "https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse". Dengan melaporkan kesan yang tidak diingini, anda dapat membantu memberikan lebih banyak maklumat mengenai keselamatan ini ubat
Tamat Tempoh dan Pengekalan
Luput: lihat tarikh luput yang tercetak pada bungkusan. Tarikh luput merujuk kepada produk dalam bungkusan utuh, disimpan dengan betul.
Amaran: jangan gunakan ubat tersebut selepas tarikh luput yang tertera pada bungkusan.
Ubat tidak boleh dibuang melalui air sisa atau sampah isi rumah.
Tanya ahli farmasi anda bagaimana membuang ubat yang tidak lagi anda gunakan. Ini akan membantu melindungi alam sekitar.
Jauhkan ubat ini dari jarak dan jangkauan kanak-kanak.
Bentuk dan kandungan farmaseutikal
300 mg tablet pelepasan berpanjangan - 30 tablet boleh dibahagi
500 mg tablet pelepasan berpanjangan - 30 tablet boleh dibahagi
Risalah Pakej Sumber: AIFA (Badan Perubatan Itali). Kandungan yang diterbitkan pada Januari 2016. Maklumat yang ada mungkin tidak terkini.
Untuk mempunyai akses ke versi paling terkini, disarankan untuk mengakses laman web AIFA (Badan Perubatan Itali). Penafian dan maklumat berguna.
01.0 NAMA PRODUK PERUBATAN
DEPAKIN CHRONO TABLET SIARAN YANG BERPanjangan
02.0 KOMPOSISI KUALITATIF DAN KUANTITATIF
DEPAKIN CHRONO 300 mg tablet pelepasan berpanjangan
Satu tablet mengandungi:
Prinsip aktif
sodium valproate 199.8 mg;
asid valproik 87.0 mg;
sepadan dengan 300 mg sodium valproate.
Untuk senarai lengkap eksipien, lihat bahagian 6.1.
DEPAKIN CHRONO 500 mg tablet pelepasan berpanjangan
Satu tablet mengandungi:
Prinsip aktif
natrium valproat 333 mg;
asid valproik 145 mg;
sepadan dengan 500 mg sodium valproate.
Untuk senarai lengkap eksipien, lihat bahagian 6.1.
03.0 BORANG FARMASI
Tablet pelepasan berpanjangan.
04.0 MAKLUMAT KLINIKAL
04.1 Petunjuk terapeutik
Dalam rawatan epilepsi umum, khususnya dalam serangan jenis:
• ketiadaan,
• mioklonik,
• tonik-klonik,
• atonik,
• bercampur,
dan dalam epilepsi separa:
• sederhana atau kompleks,
• kedua secara umum,
Dalam rawatan sindrom tertentu (Barat, Lennox-Gastaut).
Dalam rawatan episod manik yang berkaitan dengan gangguan bipolar apabila litium dikontraindikasikan atau tidak ditoleransi. Kesinambungan terapi selepas episod mania dapat dipertimbangkan pada pesakit yang telah bertindak balas terhadap valproate untuk mania akut.
04.2 Posologi dan kaedah pentadbiran
Rawatan epilepsi
Sebelum memulakan terapi dengan DEPAKIN CHRONO, ingatlah bahawa:
• Pada pesakit yang tidak dirawat dengan ubat antiepileptik lain, dosnya sebaiknya ditingkatkan dengan peringkat berturut-turut 2-3 hari, untuk mencapai yang optimum dalam masa sekitar seminggu.
• Pada pesakit yang sudah dirawat dengan ubat antiepileptik, penggantian dengan valproat harus dilakukan secara beransur-ansur, mencapai posologi optimum dalam sekitar dua minggu. Rawatan bersamaan akan dikurangkan secara berperingkat sehingga dihentikan.
• Penambahan agen antiepileptik lain, jika perlu, perlu dilakukan secara beransur-ansur (lihat bahagian 4.5).
Dos harian harus berdasarkan umur dan berat badan, namun kepekaan individu terhadap valproate juga harus diambil kira.
Posologi optimum mesti ditentukan pada asasnya berdasarkan tindak balas klinikal; penentuan tahap asid valproik plasma dapat dianggap sebagai pelengkap pemantauan klinikal, ketika pengendalian serangan yang mencukupi tidak tercapai atau ketika disyaki ada kesan yang tidak diingini. Kepekatan serum yang umumnya dipercayai sebagai terapi adalah antara 40 dan 100 mg / l (300-700 mcmol / liter) asid valproik.
Biasanya dos awal harian adalah 10-15 mg / kg, maka dos mesti ditingkatkan secara bertahap sehingga dos optimum dicapai, yang umumnya berkisar antara 20 hingga 30 mg / kg. Walau bagaimanapun, apabila kawalan serangan yang mencukupi tidak dicapai dengan posologi ini, dos dapat ditingkatkan lebih jauh; pesakit harus dipantau dengan teliti ketika dirawat dengan dos harian melebihi 50 mg / kg (lihat bahagian 4.4) khususnya:
• Pada kanak-kanak, dos biasa adalah sekitar 30 mg / kg / hari
• Pada orang dewasa, dos biasa berkisar antara 20 hingga 30 mg / kg / hari
• Pada orang tua, walaupun parameter farmakokinetik valproate diubah, perubahan ini mempunyai kepentingan klinikal yang terhad dan posologi harus ditentukan mengikut tindak balas klinikal (kawalan kejang).
Pada pesakit dengan kekurangan buah pinggang atau hipoproteinaemia, peningkatan asid valproik bebas dalam serum harus dipertimbangkan dan, jika perlu, dos harus dikurangkan.
Pentadbiran
Penggunaan formulasi pelepasan berpanjangan - DEPAKIN CHRONO - membolehkan pemberian ubat dikurangkan kepada 1-2 kali sehari.Selanjutnya, kemungkinan pembahagian tablet memungkinkan fleksibiliti dos yang lebih besar.
DEPAKIN CHRONO juga dapat digunakan pada anak-anak, ketika mereka dapat mengambil bentuk tablet, yang juga dapat dibagi.
Walau bagaimanapun, antara bentuk farmaseutikal oral, yang paling sesuai untuk pentadbiran pada kanak-kanak di bawah 11 tahun adalah larutan oral dan butiran.
Episod mania yang berkaitan dengan gangguan bipolar
Pada orang dewasa:
Dos harian mesti ditentukan dan dikawal secara individu oleh doktor.
Dos permulaan harian yang disyorkan ialah 750 mg. Di samping itu, dos permulaan 20 mg valproate / kg berat badan dalam kajian klinikal juga menunjukkan profil keselamatan yang dapat diterima. Formulasi pelepasan yang berpanjangan dapat diberikan sekali atau dua kali sehari. Dos harus ditingkatkan tepat pada waktunya. Secepat mungkin agar untuk mencapai dos terapeutik terendah dengan kesan klinikal yang diinginkan dicapai. Dos harian harus disesuaikan dengan tindak balas klinikal untuk menetapkan dos efektif terendah bagi setiap pesakit.
Dos harian purata biasanya berbeza antara 1000 dan 2000 mg valproate. Pesakit yang menerima dos harian melebihi 45 mg / kg berat badan harus dipantau dengan teliti.
Kesinambungan rawatan dalam episod manik yang berkaitan dengan gangguan bipolar harus dibuat secara individu pada dos efektif paling rendah.
Pada kanak-kanak dan remaja:
Keselamatan dan keberkesanan Depakin Chrono dalam rawatan episod manik yang berkaitan dengan gangguan bipolar belum dinilai pada pesakit di bawah 18 tahun.
04.3 Kontraindikasi
• Hipersensitiviti terhadap bahan aktif atau mana-mana eksipien.
• Hepatitis akut.
• Hepatitis kronik.
• Sejarah peribadi atau keluarga penyakit hati yang teruk, terutamanya disebabkan oleh ubat.
• Porfiria hepatik.
• Gangguan pembekuan
04.4 Amaran khas dan langkah berjaga-jaga yang sesuai untuk digunakan
Amaran khas
Pada kanak-kanak berumur kurang dari atau sama dengan tiga tahun, antiepileptik yang mengandungi asid valproik hanya dalam kes yang luar biasa sebagai terapi pilihan pertama
Kes ideasi dan tingkah laku bunuh diri telah dilaporkan pada pesakit yang menerima ubat antiepileptik dalam pelbagai indikasi mereka. Analisis meta ujian klinikal rawak plasebo juga mendapati peningkatan risiko ideasi dan tingkah laku bunuh diri.
Mekanisme risiko ini tidak diketahui dan data yang ada tidak mengecualikan kemungkinan peningkatan risiko dengan valproate.
Oleh itu, pesakit harus dipantau untuk tanda-tanda ideasi dan tingkah laku bunuh diri dan rawatan yang sesuai harus dipertimbangkan jika demikian. Pesakit (dan pengasuh) harus diberitahu untuk segera memberitahu doktor mereka jika muncul tanda-tanda ideasi atau tingkah laku bunuh diri.
Alkohol tidak digalakkan semasa rawatan dengan valproate.
Oleh kerana valproate diekskresikan terutamanya melalui buah pinggang, sebahagiannya sebagai badan keton, ujian perkumuhan badan keton dapat memberikan hasil positif palsu pada pesakit diabetes.
HEPATOPATHI
• Keadaan permulaan
Kerosakan hati yang sangat teruk telah dilaporkan dan kadang-kadang membawa maut. Pesakit yang paling berisiko, terutama dalam kes terapi antikonvulsif berganda, adalah bayi dan kanak-kanak di bawah usia 3 tahun dengan bentuk epilepsi yang teruk, khususnya mereka yang mengalami kerosakan otak, keterbelakangan mental dan (atau) dengan penyakit metabolik atau degeneratif kongenital.
Sekiranya Doktor menganggap penting untuk memberikan ubat kepada kanak-kanak di bawah usia tiga tahun untuk rawatan sejenis epilepsi yang responsif terhadap valproate, walaupun terdapat risiko penyakit hati, penggunaan Depakin mesti dilakukan sendiri untuk mengurangkan risiko ini.
Selepas usia 3 tahun, kejadiannya berkurang dengan ketara dan semakin menurun seiring bertambahnya usia.
Dalam kebanyakan kes, kerosakan hati berlaku selama 6 bulan pertama terapi.
• Gejala
Gejala klinikal sangat penting untuk diagnosis awal. Khususnya, terutama pada pesakit yang berisiko (lihat keadaan permulaan), dua jenis manifestasi yang mungkin mendahului penyakit kuning harus dipertimbangkan:
• kemunculan semula kejang
• gejala yang tidak spesifik, biasanya timbul cepat, seperti asthenia, anorexia, kelesuan, mengantuk, kadang-kadang dikaitkan dengan muntah berulang dan sakit perut.
Pesakit (atau ibu bapa mereka jika mereka masih kanak-kanak) harus diberitahu untuk segera memberitahu doktor mereka sekiranya ada tanda-tanda di atas berlaku. Sebagai tambahan kepada pemeriksaan klinikal, pemeriksaan kimia darah segera mengenai fungsi hati harus dilakukan.
• Pengesanan
Fungsi hati harus diperiksa sebelum memulakan terapi dan secara berkala selama 6 bulan pertama terapi. Di antara analisis biasa, yang paling relevan adalah analisis yang mencerminkan sintesis protein, terutamanya masa prothrombin. Pengesahan peratusan aktiviti prothrombin yang sangat rendah, terutamanya jika dikaitkan dengan penemuan biologi yang tidak normal yang lain (penurunan ketara dalam faktor fibrinogen dan pembekuan; peningkatan tahap bilirubin dan peningkatan transaminase, SGOT, SGPT, gamma-GT, lipase, alpha-amylase, glisemia) memerlukan gangguan terapi dengan valproat. Sebagai langkah berjaga-jaga dan sekiranya mereka diambil pada masa yang sama, salisilat juga mesti terganggu, kerana metabolisme mereka melalui jalan yang sama.
Empat minggu selepas permulaan rawatan, ujian makmal untuk parameter pembekuan seperti INR dan PTT, SGOT, SGPT, bilirubin dan amilase harus diperiksa.
Pada kanak-kanak tanpa gejala klinikal yang tidak normal, jumlah darah termasuk trombosit, SGOT dan SGPT harus diperiksa pada setiap lawatan.
PANCREATITES
Pankreatitis serius yang boleh membawa maut jarang dilaporkan. Kanak-kanak yang lebih muda sangat berisiko. Risiko menurun seiring bertambahnya usia. Kejang yang teruk, gangguan neurologi, atau polifarmasi antikonvulsan boleh menjadi faktor risiko. Kehadiran kekurangan hati bersamaan dengan pankreatitis meningkatkan risiko akibat yang membawa maut. Pesakit yang mengalami sakit perut akut harus segera berjumpa doktor. Sekiranya pankreatitis, valproate harus dihentikan.
- Wanita yang berpotensi melahirkan anak (lihat bahagian 4.6)
Ubat ini tidak boleh digunakan pada wanita yang berpotensi melahirkan anak, kecuali jika diperlukan secara jelas (iaitu dalam keadaan di mana rawatan lain tidak berkesan atau tidak boleh diterima) dan hanya setelah pertimbangan yang sangat teliti untuk menentukan sama ada faedah menggunakannya melebihi risiko keabnormalan kongenital janin. Penilaian ini harus dibuat sebelum Depakin diresepkan untuk pertama kalinya, atau ketika wanita berpotensi melahirkan anak dirawat dengan Depakin merancang untuk hamil. Wanita yang berpotensi melahirkan anak mesti menggunakan alat kontrasepsi yang berkesan semasa rawatan.
Langkah berjaga-jaga untuk penggunaan
• Ujian fungsi hati harus dilakukan sebelum memulai terapi (lihat bagian 4.3), yang harus diulang secara berkala selama 6 bulan pertama, terutama pada pasien yang berisiko (lihat bagian 4.4).
Seperti kebanyakan ubat antiepileptik, peningkatan enzim hati dapat diperhatikan, terutama pada permulaan terapi; ia sementara dan terisolasi, tidak disertai dengan tanda-tanda klinikal. Pada pesakit ini, penyelidikan makmal yang lebih mendalam disyorkan (termasuk masa untuk prothrombin , penyesuaian dos juga boleh dipertimbangkan dan ujian diulang jika perlu.
• Pada anak-anak berusia kurang dari 3 tahun, Depakin harus diberikan monoterapi walaupun manfaat potensinya harus dinilai sebelum memulai perawatan, dibandingkan dengan risiko kerusakan hati atau pankreatitis pada pasien ini (lihat bagian 4.4).
Penggunaan salisilat secara bersamaan harus dielakkan pada kanak-kanak di bawah usia 3 tahun kerana risiko hepatotoksisitas.
• Disarankan agar ujian darah (jumlah darah lengkap dengan jumlah platelet, masa pendarahan dan ujian pembekuan) dilakukan sebelum permulaan terapi atau sebelum pembedahan, dan dalam hal hematoma atau pendarahan spontan (lihat bahagian 4.8).
• Pada pesakit dengan kekurangan buah pinggang atau hipoproteinemia, perlu mengurangkan dos. Oleh kerana pemantauan kepekatan plasma dapat memberikan hasil yang tidak dapat dipercayai, posologi harus disesuaikan berdasarkan pemantauan klinikal (lihat bahagian 5.2).
• Walaupun penyakit kekebalan hanya dijumpai semasa penggunaan valproate, kemungkinan manfaat valproate berbanding potensi risiko pada pesakit dengan lupus eritematosus sistemik harus dipertimbangkan.
• Seperti kes pankreatitis yang luar biasa telah dilaporkan, pesakit dengan sakit perut akut harus menjalani pemeriksaan perubatan segera. Sekiranya pankreatitis, terapi valproat harus dihentikan.
• Jika dugaan siklus urea yang diubah, hiperamonaemia harus dinilai sebelum perawatan kerana kemerosotan mungkin terjadi dengan valproat (lihat bahagian 4.8).
Oleh itu, jika gejala seperti apatis, mengantuk, muntah, hipotensi dan peningkatan kekerapan kejang muncul, tahap amonia serum dan asid valproik harus ditentukan; jika perlu dos ubat harus dikurangkan. Sekiranya dicurigai gangguan enzimatik kitaran urea, tahap serum amonia harus ditentukan sebelum memulakan terapi dengan produk ubat yang mengandungi asid valproik.
• Pesakit harus diberi amaran mengenai risiko kenaikan berat badan sebelum memulai terapi dan langkah-langkah yang sesuai diambil untuk meminimumkan risiko ini (lihat bahagian 4.8).
• Pesakit dengan kekurangan carnitine palmitoyltransferase (CPT) jenis II harus diberitahu tentang peningkatan risiko rhabdomyolysis semasa mengambil valproat.
• Penggunaan produk valproic acid / sodium valproate dan produk perubatan yang mengandungi carbapenems tidak digalakkan (lihat 4.5).
• Wanita yang berpotensi melahirkan anak (lihat bahagian 4.6)
Semua wanita dengan epilepsi dan usia subur harus diberitahu dengan secukupnya mengenai risiko yang berkaitan dengan kehamilan.
Hematologi
Jumlah sel darah, termasuk jumlah platelet, waktu pendarahan dan ujian pembekuan harus dipantau sebelum memulai terapi, sebelum operasi atau pembedahan gigi, dan untuk haematoma spontan atau pendarahan (lihat bahagian 4.8).
Sekiranya pengambilan antagonis vitamin K bersamaan, disarankan untuk memantau nilai INR secara dekat.
Kerosakan pada sumsum tulang
Pesakit dengan kerosakan sumsum tulang sebelumnya harus dipantau dengan ketat.
04.5 Interaksi dengan produk ubat lain dan bentuk interaksi lain
Kesan valproate pada ubat lain
• Neuroleptik, anti-MAO, antidepresan dan benzodiazepin
Valproate dapat meningkatkan kesan ubat psikotropik lain seperti neuroleptik, anti-MAO, antidepresan dan benzodiazepin; oleh itu, pemantauan klinikal dan, jika perlu, penyesuaian dos disyorkan.
• Fenobarbital
Oleh kerana valproate meningkatkan kepekatan phenobarbital plasma (dengan penghambatan katabolisme hepatik) sedasi mungkin berlaku terutama pada anak-anak. Oleh itu, pemantauan klinikal disyorkan untuk 15 hari pertama rawatan gabungan, dengan pengurangan segera dos phenobarbital sekiranya penenang, dan kemungkinan pemantauan tahap phenobarbital plasma.
• Primidone
Valproate meningkatkan tahap primidone plasma dengan potensi kesannya yang tidak diingini (ubat penenang); interaksi ini berhenti dengan rawatan jangka panjang. Pemantauan klinikal disarankan terutama pada permulaan terapi kombinasi dengan penyesuaian dos primidone apabila perlu.
• Phenytoin
Pada mulanya, valproate menurunkan kepekatan plasma phenytoin secara keseluruhan, namun menambah pecahan bebasnya, dengan kemungkinan gejala berlebihan (asid valproic menggeser fenitoin dari tempat pengikat proteinnya dan memperlambat katabolisme hepatiknya).
Oleh itu, pemantauan klinikal disyorkan; dalam kes pengujian plasma phenytoin, pecahan bebas mesti diambil kira secara khusus.
Selepas itu, setelah menjalani rawatan kronik, kepekatan fenitoin kembali ke nilai awal pra-valproat.
• Carbamazepine
Ketoksikan klinikal telah dilaporkan apabila diberikan bersama valproate dan carbamazepine kerana valproate dapat meningkatkan ketoksikan karbamazepine. Oleh itu, pemantauan klinikal disarankan terutama pada permulaan rawatan dengan kombinasi kedua-dua ubat tersebut, dengan penyesuaian dos jika perlu.
• Lamotrigine
Depakin mengurangkan metabolisme lamotrigine dan meningkatkan jangka hayatnya hampir 2 kali ganda. Interaksi ini boleh menyebabkan peningkatan ketoksikan lamotrigine, terutamanya ruam kulit yang teruk. Oleh itu, pemantauan klinikal disyorkan dan, jika perlu, perlu dikurangkan. lamotrigin.
• Ethosuximide
Valproate boleh menyebabkan peningkatan kepekatan etosuximide dalam plasma.
• Zidovudine
Valproate boleh meningkatkan kepekatan zidovudine dalam plasma dengan peningkatan risiko ketoksikannya.
• Felbamato
Asid valproik dapat mengurangkan pelepasan min felbamate hingga 16%.
Kesan ubat lain pada valproate
Antiepileptik yang menyebabkan enzim (khususnya fenitoin, fenobarbital dan karbamazepin) menurunkan kepekatan asid valproik dalam serum. Sekiranya terapi gabungan, dos harus disesuaikan mengikut tahap darah.
Sebaliknya, kombinasi felbamate dan valproate mengurangkan pelepasan asid valproic dari 22% menjadi 50% dan seterusnya meningkatkan kepekatan asid valproic plasma. Pemantauan tahap valproate plasma diperlukan.
Mefloquine meningkatkan metabolisme asid valproic dan mempunyai kesan kejang; oleh itu, sawan mungkin berlaku dalam kes terapi gabungan.
Sekiranya penggunaan valproat dan bahan yang sangat mengikat protein (asid acetylsalicylic), kadar asid valproik dalam serum boleh meningkat.
Ubat-ubatan yang mengandungi asid valproik tidak boleh diberikan bersamaan dengan asid asetilsalisilat untuk mengubati demam dan sakit, terutama pada bayi dan anak-anak.
Pemantauan masa prothrombin secara dekat harus dilakukan sekiranya berlaku penggunaan faktor antikoagulan yang bergantung pada vitamin K.
Tahap asid valproik serum dapat meningkat (disebabkan oleh penurunan metabolisme hepatik) dengan penggunaan bersamaan cimetidine atau eritromisin dan fluoxetine. Namun, ada juga laporan kes di mana kepekatan serum asam valproik diturunkan berikutan pengambilan fluoxetine bersamaan.
Ketika diberikan bersamaan dengan produk ubat yang mengandung karbapenem, penurunan kadar asam valproik dalam darah telah dilaporkan, mengakibatkan penurunan kadar darah ini dalam 60 hari hingga 100%. Oleh kerana permulaan yang cepat dan penurunan yang ketara, serentak pemberian produk ubat yang mengandung karbapenem pada pesakit yang distabilkan dengan asid valproik tidak dianggap layak dan oleh itu harus dielakkan (lihat bahagian 4.4).
Rifampicin dapat menurunkan kadar asid valproik plasma yang menyebabkan gangguan kesan terapeutik. Oleh itu, penyesuaian dos valproat mungkin diperlukan apabila diberikan bersama dengan rifampisin.
Interaksi lain
Pemberian valproate dan topiramate yang berkaitan telah dikaitkan dengan permulaan ensefalopati dan / atau hiperammonaemia. Pesakit yang dirawat dengan dua ubat ini harus dipantau dengan perhatian khusus untuk tanda-tanda dan gejala ensefalopati hiperamonaemik.
Valproate secara amnya tidak mempunyai kesan merangsang enzim; akibatnya ia tidak mengurangkan keberkesanan estrogen-progestin sekiranya berlaku kontrasepsi hormon.
Pada sukarelawan yang sihat, valproate mengganti diazepam dari tempat pengikatnya dengan albumin plasma dan menghambat metabolisme. Dalam terapi kombinasi kepekatan diazepam bebas dapat meningkat, sementara pelepasan plasma dan jumlah pengagihan pecahan bebas diazepam dapat dikurangkan (oleh 25% dan 20% masing-masing). Walau bagaimanapun, waktu paruh tetap tidak berubah.
Pada subjek yang sihat, rawatan bersamaan dengan valproat dan lorazepam mengakibatkan penurunan pembersihan plasma lorazepam lebih daripada 40%.
Ketidakhadiran telah berlaku pada pesakit dengan riwayat epilepsi kejang ketiadaan berikutan rawatan gabungan asid valproik dan clonazepam.
Setelah rawatan bersamaan dengan asid valproic, sertraline dan risperidone, catatonia berkembang pada pesakit dengan gangguan skizoafektif.
• Quetiapine
Pemberian valproate dan quetiapine secara bersamaan boleh meningkatkan risiko neutropenia / leukopenia.
04.6 Kehamilan dan penyusuan
Ubat ini tidak boleh digunakan semasa kehamilan dan pada wanita yang berpotensi melahirkan anak kecuali jika sangat diperlukan (contohnya dalam keadaan di mana rawatan lain tidak berkesan atau tidak boleh diterima). Wanita berpotensi melahirkan anak mesti menggunakan kaedah kontraseptif yang berkesan semasa rawatan.
Wanita yang mengandung anak
Epilepsi
Wanita dengan epilepsi dari apa jua jenis dan usia subur harus diberitahu tentang risiko dan faedah menggunakan valproate semasa kehamilan. Kerana potensi risiko terhadap janin, manfaat penggunaan valproate harus ditimbang dengan risiko tersebut. Apabila rawatan valproate dianggap perlu, langkah berjaga-jaga harus diambil untuk meminimumkan risiko teratogenik yang berpotensi (lihat di bawah "Sebagai pertimbangan data di atas ").
Episod manik dalam gangguan bipolar:
Sekiranya terdapat gangguan bipolar, penghentian terapi valproate harus dipertimbangkan jika kehamilan dirancang.
Kehamilan
Pengalaman dalam rawatan ibu epilepsi memungkinkan untuk menggambarkan risiko penggunaan valproate semasa kehamilan seperti berikut:
Risiko yang berkaitan dengan epilepsi dan antiepileptik
Pada kanak-kanak ibu epilepsi yang dirawat dengan antiepileptik semasa kehamilan, kadar malformasi keseluruhan adalah 2-3 kali lebih tinggi daripada kadar normal (kira-kira 3%). Peningkatan bilangan kanak-kanak dengan kecacatan telah dilaporkan dengan terapi ubat pelbagai. Kecacatan yang paling kerap dijumpai adalah celah pipi dan cacat kardiovaskular.
Kelewatan perkembangan pada anak yang dilahirkan oleh ibu epilepsi jarang dilaporkan. Tidak mustahil untuk membezakan sejauh mana ia bergantung pada faktor genetik, sosial, persekitaran, sama ada ibu itu epilepsi atau rawatan antiepileptik.
Walaupun terdapat risiko yang berpotensi, keputusan tidak boleh dibuat mengenai penghentian terapi antiepileptik secara tiba-tiba yang boleh menyebabkan peningkatan kejang yang ketara dengan akibat yang serius bagi ibu dan janin.
Risiko berkaitan dengan sawan
Semasa kehamilan, kejang tonik-klonik dan status epileptikus dengan hipoksia pada ibu dikaitkan dengan risiko kematian tertentu bagi ibu dan janin.
Risiko berkaitan dengan natrium valproat
Valproate adalah antiepilepsi pilihan pada pesakit dengan jenis epilepsi tertentu seperti epilepsi umum dengan atau tanpa mioklonus atau fotosensitiviti. Untuk epilepsi separa, valproate hanya boleh digunakan dalam kes yang tahan terhadap rawatan lain.
Pada haiwan: kesan teratogenik telah ditunjukkan pada tikus, tikus dan arnab.
Pada lelaki: pengambilan valproate semasa kehamilan, terutama pada 3 bulan pertama, boleh menyebabkan peningkatan risiko kecacatan pada anak yang belum lahir.
Berbanding dengan rawatan dengan ubat-ubatan antiepileptik yang lain, pada anak-anak yang dilahirkan oleh ibu-ibu dengan epilepsi dan dirawat dengan valproate, data yang ada menunjukkan peningkatan kejadian malformasi kecil atau utama yang merangkumi kecacatan tiub saraf, kecacatan kraniofasial, malformasi anggota badan, malformasi kardiovaskular dan beberapa kelainan melibatkan sistem badan yang berbeza (termasuk hypospadias dan dysmorphia wajah) .Penggunaan valproate dikaitkan dengan kecacatan tiub saraf dengan kejadian 1% hingga 2%.
Data dari analisis meta (yang merangkumi kajian kohort dan daftar) menunjukkan "kejadian malformasi kongenital 10,73% (95% CI: 8.16 - 13.29) pada kanak-kanak yang dilahirkan oleh wanita epilepsi yang terdedah kepada monoterapi valproate semasa kehamilan. Data yang tersedia menunjukkan dos pergantungan kesan ini.
Beberapa data menunjukkan "hubungan" antara pendedahan valproate dalam rahim dan risiko kelewatan perkembangan, terutama IQ verbal, pada anak yang dilahirkan oleh ibu dengan epilepsi dan dirawat dengan valproat.
Kelewatan perkembangan sering dikaitkan dengan kecacatan dan / atau ciri-ciri dysmorphic. Walau bagaimanapun, sukar untuk menjalin hubungan kausal dengan faktor-faktor yang mungkin membingungkan seperti IQ ibu atau bapa yang rendah, faktor genetik, sosial, persekitaran lain dan kawalan kejang ibu yang lemah semasa kehamilan.
Gangguan spektrum autisme telah dilaporkan pada kanak-kanak yang terdedah kepada valproate di rahim.
Kedua-dua monoterapi valproat dan polifarmasi valproat dikaitkan dengan hasil kehamilan yang tidak normal. Data yang ada menunjukkan bahawa polifarmasi antiepileptik termasuk valproat dikaitkan dengan risiko hasil kehamilan yang lebih tinggi daripada monoterapi valproat.
Valproate semasa mengandung harus diresepkan sebagai monoterapi pada dos efektif paling rendah, dalam dos terbahagi dan jika boleh dalam bentuk pelepasan berpanjangan.
Dos harian harus diberikan dalam beberapa dos kecil sepanjang hari pada wanita yang mungkin hamil dan pastinya antara hari ke-20 hingga 40 selepas pembuahan. Selanjutnya, kepekatan plasma harus dipantau secara berkala, dengan mempertimbangkan kemungkinan turun naik yang besar yang dapat terjadi selama kehamilan walaupun dengan dos tetap.
Hasil kehamilan yang tidak normal cenderung dikaitkan dengan dos harian yang lebih tinggi dan dos yang lebih tinggi untuk setiap pentadbiran. Nilai puncak plasma yang tinggi dan jumlah yang tinggi untuk setiap pentadbiran telah terbukti berkaitan dengan kecacatan tiub saraf. Kejadian kecacatan tiub saraf meningkat dengan peningkatan dos, terutama di atas 1000 mg / hari.
Makanan tambahan dengan asid folik sebelum kehamilan dapat mengurangkan kejadian kecacatan tiub saraf pada bayi wanita berisiko tinggi. Pesakit harus mempertimbangkan untuk mengambil 5 mg asid folik setiap hari semasa merancang kehamilan.
Pada wanita yang hamil, penyelidikan diagnostik semasa kehamilan seperti imbasan ultrasound atau teknik lain yang sesuai harus dilakukan.
Sebagai pertimbangan data di atas
Ubat ini tidak boleh digunakan selama kehamilan dan pada wanita yang berpotensi melahirkan anak, kecuali jika diperlukan secara jelas (iaitu dalam keadaan di mana rawatan lain tidak berkesan atau tidak boleh diterima), dan hanya setelah pertimbangan yang sangat teliti untuk menentukan sama ada faedah yang diperoleh daripada penggunaannya melebihi risiko anomali kongenital pada janin. Penilaian ini harus dibuat sebelum Depakin diresepkan untuk pertama kalinya, atau ketika wanita berpotensi melahirkan anak dirawat dengan Depakin merancang untuk hamil. Wanita yang berpotensi melahirkan anak mesti menggunakan alat kontrasepsi yang berkesan semasa rawatan.
• Wanita yang berpotensi melahirkan anak harus diberitahu tentang risiko dan faedah penggunaan DEPAKIN semasa kehamilan.
• Sekiranya seorang wanita merancang untuk hamil atau hamil, terapi DEPAKIN harus dinilai semula untuk sebarang petunjuk.
• Dalam petunjuk gangguan bipolar, pertimbangan harus diberikan untuk menghentikan terapi dengan DEPAKIN. Dalam epilepsi, terapi valproat tidak boleh dihentikan tanpa penilaian semula manfaat / risiko. Sekiranya, setelah penilaian faedah / risiko yang teliti, rawatan DEPAKIN harus diteruskan semasa kehamilan, disarankan agar monoterapi dos harian digunakan. Minimum berkesan. Sebaiknya diberikan dalam dos yang berbeza sepanjang hari. Penggunaan formulasi pelepasan lanjutan mungkin lebih disukai daripada bentuk rawatan lain.
Penggunaan suplemen folat harus bermula sebelum kehamilan dan pada dos yang sesuai (5 mg / hari) yang dapat meminimumkan risiko kecacatan tiub saraf.
• Semasa kehamilan, rawatan antiepileptik dengan valproat tidak boleh dihentikan tanpa menilai semula nisbah manfaat / risiko.
• Pemantauan pakar pranatal harus dilakukan untuk mengesan kemungkinan adanya anomali dalam penutupan tiub saraf atau kecacatan lain.
Risiko pada bayi baru lahir
Terdapat laporan yang sangat jarang berlaku mengenai sindrom hemoragik pada bayi baru lahir yang ibunya mengambil valproate semasa kehamilan. Sindrom hemoragik ini berkaitan dengan trombositopenia, hipofibrinogenemia dan / atau penurunan faktor pembekuan lain. Kes afibrinogenemia yang boleh membawa maut juga telah dilaporkan.
Walau bagaimanapun, sindrom ini mesti dibezakan daripada yang berkaitan dengan penurunan faktor bergantung kepada vitamin K yang disebabkan oleh phenobarbital dan enzim inducers.
Oleh itu, pada bayi baru-baru ini perkara berikut harus diperiksa: jumlah platelet, tahap fibrinogen plasma, ujian pembekuan dan faktor pembekuan.
Gejala penarikan telah dilaporkan pada ibu neonatus yang dirawat dengan asid valproik.
Rawatan asid valproik semasa kehamilan tidak boleh dihentikan tanpa berunding dengan doktor anda, serta penghentian rawatan secara tiba-tiba atau pengurangan dos yang tidak terkawal. Ini boleh menyebabkan kejang pada wanita hamil, yang boleh membahayakan ibu dan / atau anak yang belum lahir.
Kes hipoglikemia telah dilaporkan pada bayi yang ibunya mengambil valproate pada trimester ketiga kehamilan.
Terdapat laporan mengenai hipotiroidisme pada bayi yang ibunya mengambil valproate semasa kehamilan.
Pada bayi yang ibunya mengambil valproate pada trimester terakhir kehamilan, sindrom penarikan ubat (seperti pergolakan, kerengsaan, hipereksitiviti, kegelisahan, hiperkinesis, gangguan nada otot, gegaran, kejang dan gangguan makan) mungkin berlaku.
Masa makan
Valproate dikeluarkan dalam susu ibu. Penggunaan valproat pada ibu boleh menyebabkan kesan yang tidak diingini pada bayi; oleh itu, keputusan mesti dibuat sama ada untuk menghentikan penyusuan atau rawatan dengan ubat tersebut, dengan mengambil kira kepentingan ubat tersebut kepada ibu.
04.7 Kesan terhadap kemampuan memandu dan menggunakan mesin
Sekiranya berlaku bersamaan dengan barbiturat atau ubat lain dengan aktiviti kemurungan sistem saraf pusat, manifestasi asthenia, mengantuk atau kekeliruan mungkin terdapat pada beberapa subjek, yang dengan demikian dapat mengubah tindak balas terhadap kemampuan memandu kenderaan, menggunakan mesin atau melakukan aktiviti berkaitan dengan risiko jatuh atau kemalangan, kemampuannya terganggu tanpa mengira penyakit yang mendasari.
Manifestasi yang sama dapat diperhatikan setelah meminum minuman beralkohol. Subjek yang, semasa proses, dapat memandu kenderaan atau menghadiri operasi yang memerlukan integriti tahap pengawasan mesti diberi amaran mengenai hal ini.
04.8 Kesan yang tidak diingini
• Gangguan kongenital, keluarga dan genetik (lihat bahagian 4.6)
Risiko teratogenik (lihat bahagian 4.6).
- Gangguan hepatobiliari
Biasa: Disfungsi hati (kadang-kadang membawa maut) yang teruk boleh berlaku, bergantung kepada dos. Pada kanak-kanak, terutamanya dalam terapi kombinasi dengan antiepileptik lain, risiko kerosakan hati meningkat dengan ketara (lihat bahagian 4.4).
• Gangguan saluran gastrousus
Sangat biasa: loya.
Biasa: Muntah, penyakit gusi (terutamanya hiperplasia gingiva), stomatitis, sakit perut atas, cirit-birit sering berlaku pada beberapa pesakit pada awal rawatan, tetapi secara amnya hilang setelah beberapa hari tanpa menghentikan rawatan.
Tidak biasa: hipersalivasi, pankreatitis, kadang-kadang membawa maut (lihat bahagian 4.4).
• Patologi endokrin
Tidak biasa: Sindrom Rembesan ADH yang tidak sesuai (SIADH), hiperandrogenisme (hirsutisme, virilisme, jerawat, alopecia lelaki dan / atau peningkatan hormon androgen).
Jarang: hipotiroidisme (lihat bahagian 4.6).
• Gangguan metabolisme dan pemakanan:
Biasa: Hyponatremia, kenaikan bergantung kepada dos atau penurunan berat badan, peningkatan selera makan dan kehilangan selera makan.
Dalam kajian klinikal dengan 75 kanak-kanak, aktiviti biotinidase berkurang diperhatikan semasa rawatan dengan produk ubat yang mengandungi asid valproik. Terdapat juga laporan kekurangan biotin.
Jarang: hiperammonaemia.
Hiperammonaemia terisolasi sederhana boleh berlaku tanpa ujian fungsi hati yang tidak normal dan tidak boleh menjadi penyebab penghentian rawatan. Walau bagaimanapun, semasa monoterapi atau polytherapy (phenobarbital, carbamazepine, phenytoin, topiramate) mungkin terdapat sindrom akut hipertonemik ensefalopati, dengan fungsi hepatik normal dan ketiadaan sitolisis. Sindrom ensefalopati hiperammonaemik yang disebabkan oleh Valproate berlaku dalam bentuk akut dan dicirikan oleh kehilangan kesedaran, stupor, kelemahan otot (hipotensi otot), gangguan motor (dyskinesia koreoid), perubahan umum yang teruk dalam EEG, dan tanda-tanda neurologi fokus dan umum dengan peningkatan frekuensi sawan. Ini mungkin muncul beberapa hari atau minggu setelah permulaan terapi dan kemunduran dengan penghentian valproate.Esphalopathy tidak berkaitan dengan dos, dan perubahan dalam EEG dicirikan oleh munculnya gelombang perlahan dan peningkatan pengeluaran epilepsi.
• Neoplasma jinak, ganas dan tidak ditentukan (termasuk sista dan polip)
Jarang: sindrom myelodysplastic.
• Gangguan sistem saraf:
Sangat biasa: gegaran.
Biasa: Paraesthesia bergantung kepada dos, gangguan extrapyramidal (ketidakupayaan untuk duduk diam, kekakuan, gegaran, pergerakan perlahan, pergerakan sukarela, pengecutan otot), stupor, gegaran postural, mengantuk, kejang, ingatan yang tidak mencukupi, sakit kepala, nystagmus, pening beberapa minit selepas itu pentadbiran intravena, yang hilang secara spontan dalam beberapa minit.
Tidak biasa: kekejangan, ataksia, terutamanya pada permulaan rawatan, koma, ensefalopati, kelesuan, parkinsonisme yang boleh dibalikkan.
Jarang: demensia terbalik yang berkaitan dengan atrofi otak yang boleh dipulihkan, gangguan kognitif, keadaan kekeliruan.
Stupor dan kelesuan, yang kadang-kadang menyebabkan koma sementara (ensefalopati); mereka adalah kes terpencil atau dikaitkan dengan peningkatan kejadian kejang semasa terapi dan mundur dengan penghentian rawatan atau pengurangan dos. Kes-kes ini terutama dilaporkan semasa terapi kombinasi (terutamanya dengan fenobarbital atau topiramate) atau setelah peningkatan dos valproat yang tajam.
Hasutan telah dilaporkan
Gangguan psikiatri
Biasa: keadaan kekeliruan, halusinasi, pencerobohan *, pergolakan *, gangguan perhatian *.
Tidak biasa: kerengsaan, hiperaktif dan kekeliruan, terutama pada permulaan rawatan (kadang-kadang pencerobohan, gangguan tingkah laku).
Jarang: tingkah laku tidak normal *, hiperaktif psikomotorik *, gangguan pembelajaran *.
* Kesan-kesan sampingan ini sering dilihat pada kanak-kanak
• Gangguan sistem darah dan limfa:
Biasa: anemia, trombositopenia,
Tidak biasa: neutropenia, leukopenia atau pancytopenia, hipoplasia sel darah merah. Edema periferal, pendarahan
Jarang: kegagalan sumsum tulang termasuk aplasia sumsum tulang tulen yang mempengaruhi sel darah merah. Agranulositosis, anemia makrocytic, makrocytosis.
• Ujian diagnostik
Biasa: kenaikan berat badan. Oleh kerana kenaikan berat badan adalah faktor risiko sindrom ovarium polikistik, ia harus dipantau dengan teliti (lihat bahagian 4.4).
Jarang: penurunan faktor pembekuan (sekurang-kurangnya satu), kekurangan faktor VIII (faktor von Willebrand), ujian pembekuan tidak normal (seperti pemanjangan masa prothrombin, pemanjangan masa tromboplastin separa diaktifkan, pemanjangan masa trombin, INR berpanjangan) (lihat juga bahagian 4.4. Dan 4.6).
Terdapat laporan terpencil mengenai penurunan fibrinogen.
Kekurangan biotin / biotinidase.
• Gangguan kulit dan tisu subkutan
Biasa: hipersensitiviti, alopecia yang berkaitan dengan sementara dan (atau) dos.
Tidak biasa: angioedema, ruam, perubahan rambut (seperti struktur rambut yang tidak normal, perubahan warna rambut, pertumbuhan rambut yang tidak normal).
Jarang: nekrolisis epidermis toksik, sindrom Stevens-Johnson, eritema multiforme. Sindrom Rush Drug dengan Eosinofilia dan Gejala Sistemik (DRESS), reaksi alahan.
• Gangguan sistem pembiakan dan payudara:
Tahap testosteron meningkat. Terdapat laporan kekerapan ovari polikistik pada pesakit yang mengalami kenaikan berat badan yang signifikan.
Biasa: senggugut,
Tidak biasa: amenorea,
Jarang: kemandulan lelaki.
• Patologi vaskular
Biasa: pendarahan (lihat bahagian 4.4 dan 4.6)
Tidak biasa: vaskulitis.
• Gangguan umum dan keadaan tapak pentadbiran
Tidak biasa: hipotermia
• Gangguan telinga dan labirin
Biasa: pekak, tinitus.
• Gangguan pernafasan, toraks dan mediastinum
Tidak biasa: efusi pleura
• Gangguan ginjal dan kencing
Tidak biasa: kegagalan buah pinggang
Jarang: enuresis, nefritis tubulointerstitial, sindrom Fanconi reversibel, mekanisme tindakannya belum jelas.
• Gangguan sistem imun
Jarang: Lupus eritematosus sistemik, rhabdomyolysis (lihat bahagian 4.4).
- Gangguan muskuloskeletal dan tisu penghubung
Terdapat laporan penurunan kepadatan mineral tulang, osteopenia, osteoporosis dan patah tulang pada pesakit yang menjalani terapi jangka panjang dengan Depakin. Mekanisme di mana Depakin mempengaruhi metabolisme tulang tetap tidak jelas.
Mengenai kesan yang tidak diingini yang berkaitan dengan S.N.C. dan kemungkinan risiko teratogenik, ini mungkin mempunyai "insiden yang lebih rendah daripada yang berlaku selepas pemberian Depakin. Sebenarnya DEPAKIN CHRONO mempunyai profil plasma yang lebih biasa, dengan turun naik kepekatan asid valproik yang lebih rendah kerana penurunan tahap puncak (Cmax ) dan dengan tahap "kabel" yang tidak berubah.
Melaporkan tindak balas buruk yang disyaki
Melaporkan tindak balas buruk yang disyaki berlaku setelah kebenaran produk ubat adalah penting kerana ia memungkinkan pemantauan berterusan terhadap keseimbangan manfaat / risiko produk ubat tersebut. Profesional penjagaan kesihatan diminta untuk melaporkan sebarang reaksi buruk yang disyaki melalui sistem pelaporan nasional. "Alamat https: //www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.
04.9 Overdosis
Tanda dan gejala
Pada tahap serum terapeutik (50-100 mcg / ml), asid valproik mempunyai ketoksikan yang agak rendah.Sangat jarang berlaku, keracunan asid valproik akut pada tahap serum melebihi 100 mcg / ml berlaku pada orang dewasa dan kanak-kanak.
Tanda-tanda overdosis akut secara besar-besaran biasanya termasuk koma dengan hipotonia otot, hiporeflexia, miosis, gangguan fungsi pernafasan, asidosis metabolik, hipotensi, gangguan kardiovaskular, keruntuhan / kejutan peredaran darah, dan hipernatremia. Kehadiran natrium dalam formulasi valproat boleh menyebabkan hipernatremia apabila diambil dalam overdosis.
Pada orang dewasa dan kanak-kanak, tahap serum yang tinggi menyebabkan gangguan neurologi yang tidak normal, seperti peningkatan kecenderungan untuk kejang dan perubahan tingkah laku.
Kematian telah berlaku berikutan overdosis besar-besaran, namun prognosis untuk mabuk pada umumnya baik.
Walau bagaimanapun, gejala boleh berubah-ubah dan kejang telah dilaporkan dengan adanya tahap plasma yang sangat tinggi. Kes hipertensi intrakranial yang berkaitan dengan edema serebrum telah dilaporkan.
Rawatan
Tidak ada penawar khusus yang diketahui.
Oleh itu, pengurusan klinikal overdosis harus terhad kepada langkah-langkah umum yang bertujuan untuk menghilangkan toksin dan menyokong fungsi penting.
Langkah-langkah yang harus diambil di tingkat rumah sakit mestilah tanpa gejala: lavage gastrik, yang dapat berguna hingga 10-12 jam setelah pengingesan; pemantauan jantung dan pernafasan. Naloxone telah berjaya digunakan dalam beberapa kes terpencil. Overdosis, hemodialisis dan hemoperfusi telah berjaya digunakan.
05.0 HARTA FARMAKOLOGI
05.1 Sifat farmakodinamik
Kumpulan farmakoterapeutik: derivatif asid lemak antiepileptik.
Kod ATC: N03AG01.
Antiepileptik spektrum luas. Valproate memberi kesan terutamanya pada sistem saraf pusat. Kajian farmakologi pada haiwan menunjukkan bahawa ia mempunyai sifat antikonvulsan dalam pelbagai model epilepsi eksperimental (kejang umum dan separa). Juga pada "lelaki telah menunjukkan" aktiviti antiepileptik dalam pelbagai jenis epilepsi. Mekanisme tindakan utamanya nampaknya berkaitan dengan penguatan jalur gabaergik.
Telah terbukti bahawa sodium valproate mampu merangsang replikasi virus HIV dalam beberapa kajian yang dilakukan secara in vitro; namun kesan ini sederhana, tidak konsisten, tidak berkaitan dengan dos dan tidak dilaporkan pada pesakit.
05.2 Sifat farmakokinetik
Ketersediaan bio natrium valproat hampir 100% selepas pemberian oral atau i.v.
Isipadu pengedaran terutamanya terhad kepada darah dan cecair ekstraselular pertukaran cepat. Kepekatan asid valproik dalam cecair serebrospinal hampir dengan kepekatan plasma bebas. Asid valproic melewati plasenta. Semasa diberikan semasa penyusuan, valproate diekskresikan dalam susu ibu pada kepekatan yang sangat rendah (antara 1 dan 10% dari jumlah kepekatan serum).
Kepekatan plasma dalam keadaan stabil dicapai dengan cepat (3-4 hari) selepas pemberian oral; dengan borang i.v. kepekatan plasma keadaan stabil dapat dicapai dalam beberapa minit dan dikekalkan dengan i.v.
Pengikatan protein sangat tinggi, bergantung kepada dos dan tepu. Molekul valproate dapat dihidisis, tetapi hanya bentuk bebas (sekitar 10%) yang dikeluarkan.
Tidak seperti kebanyakan antiepileptik lain, sodium valproate tidak mempercepat pemecahannya sendiri, atau agen lain seperti estrogen-progestin. Ini disebabkan oleh ketiadaan kesan penginduksi enzim yang melibatkan sitokrom P 450.
Separuh hayat adalah sekitar 8 - 20 jam. Pada kanak-kanak pada amnya lebih pendek.
Natrium valproat terutamanya dikeluarkan dalam air kencing setelah metabolisme oleh konjugasi glukurono dan beta-oksidasi.
Ciri-ciri DEPAKIN CHRONO
Berbanding dengan bentuk tahan gastro (DEPAKIN), bentuk CHRONO terdapat pada dos yang setara:
• hilangnya masa latensi penyerapan selepas pentadbiran;
• penyerapan berpanjangan;
• ketersediaan bio yang serupa;
• kepekatan plasma bebas total dan maksimum yang lebih rendah (Cmax) dengan penurunan Cmax sekitar 25%, tetapi dengan dataran tinggi yang agak stabil dari 4 hingga 14 jam selepas pentadbiran: tahap puncak ini memungkinkan untuk memperoleh kepekatan asid valproik yang lebih kerap dan taburan nikel yang lebih homogen: selepas pemberian dos yang sama dua kali sehari, julat turun naik plasma dikurangkan separuh.
• korelasi lebih linear antara dos dan kepekatan plasma (jumlah dan bebas).
05.3 Data keselamatan praklinikal
Ketoksikan akut: LD50 oral pada tikus ialah 1700 mg / kg, 1530 mg / kg pada tikus dan 824 mg / kg pada babi guinea, sementara pada arnab pada kelinci LD50 adalah 1200 mg / kg.
Ketoksikan kronik: pada tikus pada dos 50 mg / kg secara lisan tidak ada fenomena toksik yang dikesan selepas rawatan selama 325 hari berturut-turut.
06.0 MAKLUMAT FARMASI
06.1 Eksipien
DEPAKIN CHRONO 300 mg tablet pelepasan berpanjangan
ethylcellulose, hypromellose, colloidal hydrated silica, sodium saccharin, polyacrylate dispersion 30%, macrogol 6000, talc, titanium dioxide.
DEPAKIN CHRONO 500 mg tablet pelepasan berpanjangan
ethylcellulose, hypromellose, anhydrous colloidal silica, hydrated colloidal silica, sodium saccharin, polyacrylate dispersion 30%, macrogol 6000, talc, titanium dioksida.
06.2 Ketidaksesuaian
Tidak relevan.
06.3 Tempoh sah
3 tahun.
06.4 Langkah berjaga-jaga khas untuk penyimpanan
Ubat ini tidak memerlukan syarat penyimpanan khas
06.5 Sifat pembungkusan segera dan kandungan bungkusan
Kotak kadbod yang mengandungi: pek lepuh 30 tablet pelepasan berpanjangan 300 mg.
Kotak kadbod yang mengandungi: pek lepuh 30 tablet pelepasan berpanjangan 500 mg yang boleh dibahagi.
06.6 Arahan penggunaan dan pengendalian
Tiada arahan khas.
Ubat dan sisa yang tidak digunakan yang berasal dari ubat ini mesti dibuang sesuai dengan peraturan setempat.
07.0 PEMEGANG KEBENARAN PEMASARAN
Sanofi S.p.A. - Viale L. Bodio, 37 / B - Milan
08.0 NOMBOR KEBENARAN PEMASARAN
AIC n. 022483109 300 mg pelepasan berpanjangan 30 tablet boleh dibahagi
AIC n. 022483111 500 mg pelepasan berpanjangan 30 tablet boleh dibahagi
09.0 TARIKH KEBENARAN ATAU PEMBAHARUAN KEBENARAN
Tarikh kebenaran pertama: 3 Julai 1997 / Pembaharuan: 1 Jun 2010
10.0 TARIKH SEMAKAN TEKS
November 2014
